COMPOSICIÓN: Cada TABLETA contiene capecitabina 500 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Carcinoma de mama: XELODA en asociación con docetaxel está indicado para el tratamiento del carcinoma de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. Es preciso que el tratamiento anterior haya incluido una antraciclina.

En monoterapia, XELODA está indicado para el tratamiento del carcinoma de mama localmente avanzado o metastático cuando haya fracasado la quimioterapia con taxanos o antraciclinas o cuando no esté indicado proseguir el tratamiento con antraciclinas.

Carcinoma de colon, carcinoma colorrectal:

XELODA está indicado como tratamiento adyuvante del carcinoma de colon.

XELODA está indicado para el tratamiento del carcinoma colorrectal metastásico.

Cáncer gástrico

XELODA está indicado como tratamiento de primera línea en el cáncer gástrico avanzado.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES:

Mujeres y hombres con posibilidad de procrear

Fecundidad: Considerando las pruebas obtenidas en estudios en animales, XELODA puede afectar a la fecundidad de mujeres y hombres con posibilidad de procrear (v. Toxicidad para la función reproductora, Trastornos de la fecundidad).

Anticoncepción

Mujeres: A las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas se les debe aconsejar que adopten medidas anticonceptivas eficaces mientras estén tomando XELODA. Se debe usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con XELODA y hasta 6 meses después de recibir la última dosis. Si la paciente se queda embarazada mientras recibe XELODA, se le debe explicar el riesgo que corre el feto.

Hombres: Teniendo en cuenta los datos relativos a la toxicidad genética, los pacientes varones con parejas de sexo femenino con posibilidad de procrear deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con XELODA y hasta 3 meses después de recibir la última dosis de XELODA.

Embarazo (Categoría D): Aunque no se han realizado estudios con XELODA en mujeres embarazadas, cabe suponer que su administración durante el embarazo podría provocar lesiones fetales, dadas sus características farmacológicas y toxicológicas. En los estudios de toxicidad para la función reproductora en animales, la capecitabina fue embrioletal y teratógena. Estos resultados son efectos previsibles de los derivados fluoropirimidínicos. Así pues, la capecitabina debe considerarse como un fármaco potencialmente teratógeno para el ser humano y, por consiguiente, XELODA no debe administrarse durante el embarazo (v. Toxicidad para la función reproductora). No obstante, si una paciente utilizara este medicamento durante el embarazo o se quedará embarazada mientras recibe tratamiento, se le informará sobre el riesgo para el feto.

Lactancia: Se ignora si XELODA se excreta en la leche materna humana. No se ha realizado ningún estudio para evaluar la repercusión de XELODA en la producción de leche o su presencia en la leche materna humana. En un estudio con ratones hembra lactantes que recibieron dosis únicas de XELODA por vía oral, se detectaron en la leche cantidades considerables de los metabolitos de la capecitabina. Puesto que se desconoce si el niño amamantado puede sufrir daños, se debe suspender la lactancia materna durante el tratamiento con XELODA y hasta 2 semanas después de recibir la última dosis.

Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de XELODA en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso en geriatría: En los pacientes de 60-79 años con cáncer colorrectal en tratamiento con XELODA en monoterapia por presentar un cáncer metastásico, la incidencia de eventos adversos gastrointestinales fue similar a la de la población general. En los pacientes ≥80 años fue mayor el porcentaje de los que presentaron RA gastrointestinales de grado 3 o 4, como diarrea, náuseas y vómitos. (v. Pautas posológicas especiales). Cuando XELODA se utilizó en asociación con otros compuestos, los pacientes geriátricos (≥65 años) presentaron más reacciones adversas de grado 3 y 4 y más reacciones adversas que obligaron a suspender el tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Un análisis de los datos de seguridad de pacientes ≥60 años tratados con la asociación de XELODA y docetaxel reveló un aumento de la incidencia de RA de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento, RA graves relacionadas con el tratamiento y abandonos tempranos del tratamiento a causa de RA, en comparación con los pacientes menores de 60 años.

Insuficiencia renal: Los médicos deben extremar las precauciones cuando administren XELODA a pacientes con disfunción renal. Al igual que sucede con el 5-FU, también con XELODA la incidencia de RA de grado 3 o 4 ha sido mayor en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min). (v. Pautas posológicas especiales).

Insuficiencia hepática: En presencia de insuficiencia hepática, debe vigilarse estrechamente a los pacientes tratados con XELODA. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática no debida a metástasis hepáticas y de la insuficiencia hepática grave sobre la disposición (distribución, metabolismo y eliminación) de XELODA (v. Farmacocinética en poblaciones especiales y Pautas posológicas especiales).

DATOS FARMACÉUTICOS: Conservación: Conforme al registro local.

Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: La capecitabina es un carbamato fluoropirimidínico, diseñado como citotóxico oral activado en los tumores y con selectividad por éstos.

La capecitabina no es citotóxica in vitro. In vivo, en cambio, se convierte secuencialmente en la porción citotóxica 5-fluorouracilo (5FU), que a su vez es metabolizada.

La formación del 5-FU tiene lugar sobre todo en el propio tumor, por acción de la enzima timidina-fosforilasa (dThdPasa), factor angiógeno tumoral; de este modo, la exposición de los tejidos sanos a la acción sistémica del 5-FU queda reducida al mín.

La biotransformación enzimática secuencial de la capecitabina en 5-FU hace que la concentración de éste sea más elevada en los tejidos tumorales. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal (n = 8), la razón de la concentración de 5-FU en el tumor colorrectal respecto a los tejidos adyacentes fue de 3,2 (intervalo: 0,9-8,0). La razón de la concentración de 5FU en el tumor respecto al plasma fue de 21,4 (intervalo: 3,9-9,9), mientras que en los tejidos sanos respecto al plasma fue de 8,9 (intervalo: 3,0-25,8). La actividad de la timidina-fosforilasa fue 4 veces mayor en el tumor colorrectal primario que en el tejido sano adyacente.

Varios tumores humanos —como el cáncer de mama, el cáncer gástrico, el colorrectal, el cervicouterino y el cáncer de ovario— presentan valores mayores de timidina-fosforilasa (capaz de transformar la 5’-desoxi-5-fluorouridina [5’DFUR] en 5-FU) que los tejidos sanos correspondientes.

Tanto las células sanas como las células tumorales metabolizan el 5-FU a monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) y trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). Estos metabolitos provocan daños celulares por dos mecanismos distintos. En primer lugar, el FdUMP y el cofactor N5-10-metilenotetrahidrofolato se unen a la enzima timidilato-sintasa (TS) para formar un complejo ternario con enlace covalente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir del uracilo. El timidilato es el precursor necesario del trifosfato de timidina, que es esencial para la síntesis de ADN, de modo que la deficiencia de este compuesto puede inhibir la división celular. En segundo lugar, las enzimas transcriptivas nucleares pueden incorporar por error FUTP en lugar de trifosfato de uridina (UTP) durante la síntesis del ARN, y este error metabólico puede interferir con los procesos de maduración del ARN y síntesis de proteínas.

CONTRAINDICACIONES: XELODA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la capecitabina o a cualquiera de los excipientes.

XELODA está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones graves e imprevistas a las fluoropirimidinas o con hipersensibilidad conocida al fluorouracilo.

XELODA está contraindicado en los pacientes con ausencia completa conocida de actividad de la dihidropirimidina-deshidrogenasa (DPD) (v. Advertencias y precauciones).

XELODA no debe administrarse simultáneamente con sorivudina o sus análogos químicamente afines, como la brivudina (v. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

XELODA está contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min)

Si está contraindicado usar alguno de los compuestos de un régimen politerápico, dicho compuesto no debe utilizarse.

INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Eliminación de medicamentos no utilizados/caducados: La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un mínimo.

Los medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida establecidos si los hay en su localidad.

Dado que XELODA es un fármaco citotóxico, se deben utilizar medidas de manipulación especiales, usando el equipo apropiado y los procedimientos de eliminación pertinentes. El producto medicinal que no se haya utilizado y el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con las normas locales.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: XELODA influye moderadamente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe advertir a los pacientes que sean prudentes cuando conduzcan o utilicen máquinas si presentan RA como mareos, fatiga o náuseas durante el tratamiento con XELODA (v. Reacciones adversas).

REACCIONES ADVERSAS: Ensayos clínicos: Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de XELODA se registraron en estudios clínicos realizados con XELODA en monoterapia (tratamiento adyuvante en el cáncer de colon, el cáncer colorrectal metastásico y el cáncer de mama metastásico) y en estudios clínicos con XELODA en asociación con diversos regímenes quimioterápicos para múltiples indicaciones. Las reacciones adversas se han clasificado en las siguientes tablas de acuerdo con la incidencia más alta obtenida en el análisis de los datos agrupados de 7 ensayos clínicos. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas se definen, según la frecuencia, del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥5/100 a <1/10) y poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100).

XELODA en monoterapia: Se notificaron los datos de seguridad de XELODA en monoterapia de pacientes que habían recibido tratamiento adyuvante del cáncer de colon y de los tratados por padecer cáncer de mama metastásico o cáncer colorrectal metastásico. La información relativa a la seguridad comprende datos de un ensayo de fase III en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon (995 pacientes tratados con XELODA y 974 tratados con 5-FU/LV i.v.), de 4 ensayos de fase II en mujeres con cáncer de mama (n = 319) y de 3 ensayos (1 de fase II y 2 de fase III) en hombres y mujeres con cáncer colorrectal (n = 630). El perfil de seguridad de XELODA en monoterapia fue comparable en los pacientes que habían recibido tratamiento adyuvante del cáncer de colon y en los que recibieron tratamiento del cáncer de mama metastásico o del cáncer colorrectal metastásico. La intensidad de las reacciones adversas se clasificó según las categorías de toxicidad del sistema NCIC CTC.

Se notificaron casos de fisuras cutáneas como mínimo remotamente relacionadas con XELODA en <2 % de los pacientes en 7 ensayos clínicos concluidos (n = 949).

Las siguientes reacciones adversas son conocidos efectos secundarios del tratamiento con fluoropirimidinas y se notificaron como al menos remotamente relacionadas con XELODA en <5 % de los pacientes participantes en 7 ensayos clínicos ya concluidos (n = 949)

— Trastornos gastrointestinales: Boca seca, flatulencia, RA relacionadas con la inflamación o la ulceración de las mucosas (como esofagitis, gastritis, duodenitis, colitis, hemorragia digestiva gastrointestinal

— Trastornos cardíacos: edema de las extremidades inferiores, dolor precordial (incluida la angina de pecho), miocardiopatía, isquemia miocárdica (o infarto agudo de miocardio), insuficiencia cardíaca, muerte súbita, taquicardia, arritmias auriculares (incluida la fibrilación auricular) y extrasistolia ventricular.

— Trastornos gastrointestinales: sequedad bucal, flatulencia, reacciones adversas relacionadas con la inflamación o la ulceración de las mucosas, como esofagitis, gastritis, duodenitis, colitis, hemorragia digestiva.

— Trastornos cardíacos: edema de las extremidades inferiores, dolor precordial (incluida la angina de pecho), miocardiopatía, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, taquicardia, arritmias auriculares (incluida la fibrilación auricular) y extrasístoles ventriculares.

— Trastornos del sistema nervioso: insomnio, confusión, encefalopatía y signos cerebelosos como ataxia, disartria, trastorno del equilibrio, coordinación anormal.

— Infecciones e infestaciones: relacionadas con la mielodepresión, la inmunodepresión o la alteración de las barreras mucosas, como infecciones locales e infecciones sistémicas mortales (de origen bacteriano, vírico o fúngico) y septicemia.

— Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, depresión de la médula ósea, pancitopenia.

— Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, exfoliación localizada, hiperpigmentación cutánea, trastornos ungueales, reacciones de fotosensibilidad, reacción de recuerdo de la radiación.

— Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: dolor en las extremidades, dolor torácico (no cardíaco).

— Trastornos oculares: irritación ocular.

— Trastornos respiratorios: disnea, tos.

— Trastornos musculoesqueléticos: dolor de espalda, mialgia, artralgia.

— Trastornos psiquiátricos: depresión.

Se han descrito casos de insuficiencia hepática y hepatitis colestásica tanto en la fase de de ensayos clínicos como después de la comercialización, pero sin que se estableciera una relación causal con el tratamiento con XELODA.

XELODA en politerapia: La tabla 5 recoge las reacciones adversas asociadas a XELODA en combinación con diversos regímenes quimioterápicos en múltiples indicaciones y que se produjeron además de las observadas con el uso en monoterapia o con una frecuencia mayor. El perfil de seguridad fue similar en todas las indicaciones y con todos los regímenes de politerapia. Estas reacciones se produjeron en ≥5 % de los pacientes tratados con XELODA en combinación con otros quimioterápicos. Las reacciones adversas se han incluido en la categoría adecuada de la siguiente tabla de acuerdo con la incidencia más alta registrada en cualquiera de los ensayos clínicos principales. Algunas de las reacciones adversas son habituales con la quimioterapia (por ejemplo: neuropatía sensitiva periférica con docetaxel u oxaliplatino) o con el bevacizumab (por ejemplo: hipertensión arterial); ahora bien, no cabe excluir la agudización por el tratamiento con XELODA.

Se han descrito frecuentemente reacciones de hipersensibilidad (2 %) e isquemia cardíaca e infarto de miocardio (3 %) con XELODA en combinación con otros quimioterápicos, pero en <5 % de los pacientes.

Las reacciones adversas calificadas como raras o poco frecuentes que se notificaron en pacientes tratados con XELODA en combinación con otros quimioterápicos concuerdan con las notificadas con XELODA en monoterapia o con la monoterapia con el producto usado en combinación (v. la correspondiente ficha técnica del producto usado en combinación).

Alteraciones analíticas: En la tabla siguiente se recogen las alteraciones analíticas observadas en 995 pacientes (tratamiento adyuvante de carcinoma de colon) y 949 (cáncer de mama metastásico y cáncer colorrectal metastásico), independientemente de su relación con el tratamiento con XELODA.

Experiencia tras la comercialización: Las reacciones adversas que se indican a continuación se han notificado durante la experiencia poscomercialización con XELODA a partir de notificaciones espontáneas de casos y de casos publicados. Las reacciones adversas se presentan conforme a las categorías de órgano, aparato o sistema afectado del MedDRA, y la estimación de la correspondiente categoría de frecuencia de cada RA se basa en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000) y de frecuencia desconocida (no se puede calcular la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Exposición a las tabletas de XELODA trituradas o fraccionadas: En caso de exposición a las tabletas de XELODA triturados o fraccionados, se han notificado las siguientes RA: irritación ocular, hinchazón ocular, erupción cutánea, cefalea, parestesias, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Anticoagulantes cumarínicos: Se han descrito alteraciones de las variables de la coagulación o hemorragias en pacientes tratados simultáneamente con XELODA y anticoagulantes cumarínicos como la warfarina y el fenprocumón. Estos eventos tuvieron lugar entre varios días y varios meses después de iniciar el tratamiento con XELODA, salvo en unos pocos casos en los que se presentaron en el mes siguiente a la retirada de XELODA. En un estudio clínico de interacciones farmacológicas en el que se administró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con XELODA aumentó el ABC de la S-warfarina en un 57 % y el valor del INR en un 91 %. Estos resultados apuntan a una interacción, probablemente debida a la inhibición de la isoenzima CYP2C9 del sistema del citocromo P450 por parte de la capecitabina. Por consiguiente, en los pacientes tratados simultáneamente con anticoagulantes cumarínicos y XELODA deben determinarse con regularidad los parámetros de la coagulación (TP o INR), y la dosis del anticoagulante se ajustará en consecuencia (v. Advertencias y precauciones).

Sustratos del CYP2C9: No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con la capecitabina y otros fármacos metabolizados por la isoforma CYP2C9 del citocromo P450, por lo que se actuará con precaución cuando se coadministre XELODA con estos fármacos.

Fenitoína: Se han descrito elevaciones de las concentraciones plasmáticas de fenitoína durante el tratamiento simultáneo con XELODA y fenitoína. No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con la fenitoína, pero se cree que el mecanismo de interacción consiste en la inhibición del sistema de la isoforma CYP2C9 por parte de la capecitabina (v. Anticoagulantes cumarínicos). En los pacientes tratados concomitantemente con fenitoína y XELODA, se recomienda determinar con regularidad las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

Interacciones con los alimentos: En todos los ensayos clínicos se instruyó a los pacientes para que tomaran XELODA en los 30 minutos siguientes a una comida. Considerando que los datos actuales sobre la seguridad y la eficacia se basan en la administración con alimentos, se recomienda tomar XELODA con una comida.

Antiácidos: Se ha investigado en pacientes con cáncer el efecto sobre la farmacocinética de XELODA de un antiácido que contenga hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio. Se observó un ligero aumento de las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de uno de sus metabolitos (5’-DFCR), pero no se apreció ningún efecto en los tres metabolitos principales (5’-DFUR, 5-FU y FBAL).

Leucovorina (ácido folínico): Se ha investigado en pacientes con cáncer el efecto de la leucovorina sobre la farmacocinética de XELODA. La leucovorina no afecta a la farmacocinética de la capecitabina ni la de sus metabolitos. Sin embargo, la leucovorina influye en la farmacodinámica de XELODA, y puede hacer que aumente su toxicidad.

Sorivudina y análogos: Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre la sorivudina y el 5-FU como consecuencia de la inhibición de la dihidropirimidina-deshidrogenasa por parte de la sorivudina. Esta interacción, que incrementa la toxicidad de las fluoropirimidinas, es potencialmente mortal. Por consiguiente, no debe administrarse XELODA junto con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como la brivudina (v. Contraindicaciones). Entre el final del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente afines, como la brivudina, y el comienzo del tratamiento con XELODA han de transcurrir al menos 4 semanas.

Oxaliplatino: Tras la administración conjunta de capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se han encontrado diferencias clínicamente importantes en la exposición a la capecitabina o sus metabolitos, el platino libre o el platino total.

Bevacizumab: No se ha producido ningún efecto clínicamente importante del bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o sus metabolitos

PRECAUCIONES: El patrón de cardiotoxicidad observado con XELODA es semejante al de otras pirimidinas fluoradas: infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias cardíacas, parada cardíaca, insuficiencia cardíaca y alteraciones electrocardiográficas. Estas RA pueden ser más frecuentes en los pacientes con antecedentes de coronariopatía.

XELODA puede inducir reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (v. Experiencia poscomercialización). Se suspenderá permanentemente la administración de XELODA en pacientes que sufran una reacción cutánea grave posiblemente atribuible al tratamiento con este medicamento.

XELODA puede inducir el síndrome palmoplantar (también conocido como síndrome mano-pie, eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral inducido por quimioterapia), un evento adverso cutáneo. El síndrome mano-pie persistente o grave (de grado ≥2) puede dar lugar, con el tiempo, a la pérdida de las huellas digitales, lo que podría repercutir en la identificación del paciente. En los pacientes tratados con XELODA en monoterapia en el tratamiento del cáncer metastásico, la mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de este síndrome fue de 79 días (11-360 días), alcanzando una intensidad de grado 1-3.

El síndrome palmoplantar de grado 1 se caracteriza por entumecimiento, disestesias o parestesias, hormigueo o eritema de las manos, los pies o ambos, así como molestias que no interfieren en las actividades cotidianas. El de grado 2 se caracteriza por eritema y tumefacción dolorosos de las manos, los pies o ambos, acompañados a veces de molestias al realizar las actividades diarias. El de grado 3 se caracteriza por descamación húmeda, formación de úlceras, de vesículas o dolor intenso en las manos, los pies o ambos, acompañados a veces de fuertes molestias que impiden al paciente trabajar o realizar sus actividades diarias. Si se presenta un síndrome de grado 2 o 3, debe retirarse XELODA hasta que se resuelva o hasta que disminuya la intensidad hasta el grado 1. En los pacientes que hayan sufrido un síndrome de grado 3, las dosis siguientes de XELODA deben reducirse (v. Posología y forma de administración). Si se utiliza XELODA junto con cisplatino, no se recomienda administrar vitamina B6 (piridoxina) como tratamiento sintomático o como tratamiento profiláctico secundario del síndrome palmoplantar, pues, según algunos artículos publicados, podría reducir la eficacia del cisplatino. Existen algunos datos indicativos de que el dexpantenol es eficaz en la prevención del síndrome palmoplantar en pacientes tratados con XELODA.

XELODA puede provocar hiperbilirrubinemia. Se interrumpirá la administración de XELODA si la concentración de bilirrubina aumenta hasta más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN) o si las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) aumentan hasta más de 2,5 veces por encima del LSN. El tratamiento puede reanudarse cuando la bilirrubina descienda hasta valores ≤3,0 veces por encima del LSN o las aminotransferasas disminuyan a cifras ≤2,5 veces por encima del LSN.

Se debe actuar con cautela cuando se administre XELODA junto con fármacos que son metabolizados por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450, como la warfarina o la fenitoína. En los pacientes que reciban concomitantemente XELODA y tratamiento anticoagulante cumarínico por vía oral se tiene que controlar estrechamente la respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante en consecuencia. Se debe controlar con regularidad a los pacientes que toman fenitoína concomitantemente con XELODA, con el fin de detectar un aumento de la concentración plasmática de fenitoína (v. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Advertencias: Diarrea: XELODA puede provocar diarrea, en ocasiones intensa. Hay que vigilar estrechamente a los pacientes con diarrea intensa y, si llegaran a deshidratarse, se llevará a cabo la reposición hidroelectrolítica pertinente. Se debe instaurar cuanto antes un tratamiento antidiarreico estándar (por ejemplo: loperamida) según esté indicado desde el punto de vista médico. Si es preciso, puede reducirse la dosis (v. Posología y forma de administración).

Deshidratación: La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el principio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse más rápidamente.

La deshidratación puede causar insuficiencia renal aguda, especialmente en los pacientes cuya función renal ya está comprometida o cuando la capecitabina se administra concomitantemente con conocidos fármacos nefrotóxicos. En estas situaciones se han registrado casos de desenlace mortal de la insuficiencia renal (v. Experiencia poscomercialización, Reacciones adversas).

Si se observa deshidratación de grado 2 (o mayor), se interrumpirá inmediatamente el tratamiento con XELODA y se tomarán medidas para corregir la deshidratación. No se reanudará el tratamiento hasta que no esté rehidratado el paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Se ajustará la dosis en función de la RA desencadenante, según sea necesario (v. Posología y forma de administración).

Deficiencia de la dihidropirimidina-deshidrogenasa (DPD): En raras ocasiones, efectos secundarios graves e imprevistos (por ejemplo: estomatitis, diarrea, inflamación de las mucosas, neutropenia y neurotoxicidad) asociados al 5-FU se han atribuido a una deficiencia de DPD, una enzima que interviene en la degradación del fluorouracilo.

Los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o ciertas mutaciones heterocigotas compuestas en el locus del gen DPYD que causan la ausencia completa o casi completa de actividad de la DPD tienen el mayor riesgo de sufrir reacciones graves, potencialmente mortales o mortales causadas por el fluorouracilo. No se debe tratar a tales pacientes con XELODA. Ninguna dosis ha demostrado ser segura en los pacientes con ausencia completa de actividad de la DPD (v. Contraindicaciones).

Se ha demostrado que los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (por ejemplo: variante DPYD*2A) que pueden causar una deficiencia parcial de la DPD tienen un riesgo elevado de toxicidad grave cuando son tratados con capecitabina [118]. En los pacientes con deficiencia parcial de la DPD en los que se considere que los beneficios del tratamiento con XELODA superan a los riesgos (teniendo en cuenta la idoneidad de un régimen alternativo de quimioterapia que no contenga una fluoropirimidina), se administrará el tratamiento con la máxima cautela, comenzando con una reducción sustancial de la dosis, vigilando posteriormente al paciente con frecuencia y ajustando la dosis según las reacciones adversas.

El análisis de la deficiencia de la DPD debe considerarse en función de la disponibilidad local y de las directrices vigentes.

En los pacientes con deficiencia de la DPD no diagnosticada que son tratados con capecitabina, así como en los pacientes con resultados negativos en las pruebas de detección de variaciones de DPYD específicas, pueden producirse reacciones adversas potencialmente mortales que se manifiestan como una sobredosis aguda. El tratamiento se suspenderá inmediatamente si se producen eventos adversos agudos de grado 2-4. La retirada permanente se planteará en función de la evaluación clínica del inicio, la duración y la gravedad de las reacciones adversas observadas (v. Sobredosis).

Hipo-Hipercalcemia: se ha observado durante el tratamiento con Capecitabina. Se debe tener precaución en pacientes con este antecedente.

Enfermedad del SNC o SNP: Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo: metástasis cerebrales o neuropatía.

Diabetes mellitus o alteraciones de los electrolitos: Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrolitos ya que estos pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina.

Complicaciones oftalmológicas: Se debe monitorizar a los pacientes que reciben tratamiento con Capecitabina, ya que pueden presentar complicaciones como queratitis y trastornos de la córnea, sobre todo si existen antecedentes de trastornos oculares. Se recomienda iniciar tratamiento de los trastornos oculares cuando se considere apropiado.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO GENERAL: Los pacientes tratados con XELODA deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar cualquier posible efecto secundario. La mayoría de las RA son reversibles y no requieren la suspensión definitiva del tratamiento, aunque quizá sea necesario interrumpir la administración de forma pasajera o reducir la dosis (v. Posología y forma de administración) Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Dosis habitual: Las tabletas de XELODA deben ingerirse enteras, con agua, en los 30 minutos siguientes a una comida.

Las tabletas de XELODA no deben triturarse ni fraccionarse (v. Experiencia poscomercialización). Si los pacientes no pueden tragar las tabletas de XELODA enteros y es necesario triturarlos o fraccionarlos, esto debe hacerlo un profesional capacitado para manipular fármacos citotóxicos de manera segura (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación).

Monoterapia

Carcinoma de colon, colorrectal y de mama: La dosis inicial recomendada de XELODA en monoterapia es de 1.250 mg/m2 dos veces al día (mañana y noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2) durante 2 semanas, seguido de 7 días sin administración.

Politerapia

Carcinoma de mama: En asociación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de XELODA en el tratamiento del carcinoma de mama metastásico es de 1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, y a continuación un periodo de 7 días sin administración, y la de docetaxel, de 75 mg/ m2 en infusión intravenosa (i.v.) de 1 hora, cada 3 semanas.

De acuerdo con la información sobre el docetaxel, en los pacientes tratados con XELODA junto con docetaxel debe iniciarse una premedicación antes de administrarse el docetaxel.

Carcinoma de colon, colorrectal y gástrico: En politerapia (excepto con irinotecán), la dosis inicial recomendada de XELODA es de 800-1.000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, y a continuación un periodo de 7 días sin administración, o 625 mg/m2 dos veces al día si la administración es continua.

En lo que respecta a la combinación con irinotecán (XELIRI), la dosis inicial recomendada de XELODA es de 800 mg/m2 administrados 2 veces al día durante 2 semanas, seguido de un periodo de 7 días sin administración, en combinación con irinotecán en una dosis de 200 mg/m2 el día 1 de cada ciclo de 3 semanas.

La inclusión de bevacizumab en un régimen politerápico no afecta a la dosis inicial de XELODA. En los pacientes con cáncer de colon en estadio III se recomienda el tratamiento adyuvante durante un total de 6 meses.

De acuerdo con la información sobre el cisplatino y el oxaliplatino, en los pacientes tratados con XELODA + cisplatino u oxaliplatino debe iniciarse una premedicación antiemética y una hidratación adecuada antes de iniciar la administración el cisplatino.

Cálculo de la dosis: La dosis de XELODA se calcula en función de la superficie corporal. En las tablas siguientes se muestran ejemplos de cálculos de la dosis estándar y de dosis reducidas (v. Ajustes posológicos durante el tratamiento) con una dosis inicial de XELODA de 1.250 mg/m2 o 1.000 mg/ m2

Ajustes posológicos durante el tratamiento:

Información general: La toxicidad de XELODA puede controlarse mediante tratamiento sintomático, modificando la dosis de XELODA (interrupción de la administración o reducción de la dosis) o aplicando ambas medidas. Una vez reducida la dosis, no debe incrementarse después en ningún momento.

Si el médico considera improbable que un efecto tóxico pueda volverse grave o poner en peligro la vida del paciente, se puede mantener el tratamiento con la misma dosis, sin reducirla o sin interrumpir la administración.

En presencia de eventos adversos de grado 1 no se recomienda modificar la dosis. El tratamiento con XELODA debe interrumpirse si se produce alguna reacción adversa (RA) de grado 2 o 3. Cuando la RA haya desaparecido o cuando su intensidad haya disminuido hasta alcanzar el grado 1, se puede reanudar el tratamiento con la dosis completa de XELODA o, si es preciso, ajustada según se indica en la tabla 3. De presentarse una RA de grado 4, se retirará XELODA hasta la resolución de la RA o hasta que su intensidad sea de grado 1, y se reanudará el tratamiento con la mitad de la dosis original. A los pacientes en tratamiento con XELODA se les debe advertir que interrumpan inmediatamente el tratamiento si presentan algún evento adverso moderado o grave. Las dosis de XELODA que se hayan omitido a causa de eventos adversos no se sustituirán.

Hematología: No se debe tratar con XELODA a los pacientes con una cifra inicial de neutrófilos <1,5 × 109/l o con una cifra de plaquetas <100 × 109/l. Si durante el tratamiento se observan eventos adversos hemáticos de grado 3 o 4 en algún análisis no programado, se interrumpirá el tratamiento con XELODA.

La tabla siguiente recoge las modificaciones posológicas recomendadas en caso de reacciones adversas asociadas a XELODA.

Politerapia general: Las modificaciones de laS dosis debidas a reacciones adversas cuando se utiliza XELODA en asociación con otros medicamentos deben hacerse según se indica en la tabla 3 por lo que respecta a XELODA, y según las indicaciones de las respectivas fichas técnicas en lo que atañe al otro o los otros compuestos.

Si al comienzo de un ciclo de tratamiento está indicado posponer la administración de XELODA, del otro o de los otros compuestos, se pospondrá la administración de todos los medicamentos hasta que se den las circunstancias que permitan administrarlos todos de nuevo.

Si el médico considera que las reacciones adversas durante un ciclo de tratamiento no están relacionadas con XELODA, se debe mantener la administración de XELODA y ajustar la dosis del otro o de los otros medicamentos de acuerdo con la información de las respectivas fichas técnicas.

Si es necesario retirar definitivamente el otro o los otros compuestos, se podrá reanudar el tratamiento con XELODA cuando se den las condiciones para ello.

Esta recomendación es válida para todas las indicaciones y todas las poblaciones especiales.

Pautas posológicas especiales

Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de XELODA en niños y adolescentes (<18 años).

Uso en geriatría: No es necesario ajustar la dosis inicial de XELODA en monoterapia. Ahora bien, las RA de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento han sido más frecuentes en los pacientes >80 años que en pacientes más jóvenes.

Cuando se ha utilizado XELODA en asociación con otros antineoplásicos, los pacientes geriátricos (≥65 años) han experimentado más RA de grado 3 o 4 y más RA que han obligado a suspender la administración, en comparación con pacientes más jóvenes. Se recomienda vigilar atentamente a los pacientes geriátricos.

En asociación con docetaxel: Se ha observado una mayor incidencia de RA de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento y de RA graves relacionadas con el tratamiento en los pacientes ≥60 años. En los pacientes ≥60 años tratados con la asociación de XELODA y docetaxel, se aconseja empezar el tratamiento con una dosis de XELODA del 75 % respecto a la dosis inicial habitual (950 mg/m2 2 veces al día). El cálculo de la dosis se presenta en la tabla 1.

Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min [Cockroft y Gault]) inicial se recomienda disminuir la dosis de XELODA al 75 % de la dosis inicial de 1250 mg/m2. En los pacientes con disfunción renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min) no se aconseja reducir la dosis inicial.

Se recomienda vigilar estrechamente al paciente e interrumpir cuanto antes el tratamiento si se presenta alguna RA de grado 2, 3 o 4, con ajuste posterior de la dosis, tal como se indica en la tabla 3 (v. Farmacocinética en poblaciones especiales). Si el aclaramiento de creatinina calculado desciende durante el tratamiento hasta un valor <30 ml/min, se suspenderá la administración de XELODA. Las recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada son válidas tanto para la monoterapia como para el uso en combinación con otros fármacos. El cálculo de las dosis se presenta en las tablas 1 y 2.

Insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática leve o moderada a causa de metástasis hepáticas, no es necesario ajustar la dosis inicial, aunque es preciso vigilar estrechamente a los pacientes (v. Farmacocinética en poblaciones especiales y Advertencias y precauciones). No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia hepática grave.

SOBREDOSIS: Las manifestaciones de una intoxicación aguda consisten en náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal, hemorragia digestiva y mielodepresión.

El tratamiento médico de una sobredosis debe incluir las medidas terapéuticas y de apoyo habituales para corregir las manifestaciones clínicas y prevenir sus posibles complicaciones

PRESENTACIÓN: XELODA 500 mg: caja x 120 tabletas. (Reg San No. INVIMA 2018M-012106-R2)

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica

Mayor información:

PRODUCTOS ROCHE, S. A.

Bogotá, Colombia

CDS 15.0 - Sep 2018