COMPOSICIÓN CUALITATIVA:

XTANDI® 40 mg en cápsulas blandas:

Cada CÁPSULA blanda contiene 40 mg de enzalutamida. Excipiente(s) con efecto conocido

Cada CÁPSULA blanda contiene 57,8 mg de sorbitol. Para consultar la lista completa de excipientes, consulte la sección 6.1.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Enzalutamida está indicado para el tratamiento de pacientes (hombres adultos) con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC).

Enzalutamida está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (NM-CRPC) en quienes haya fracasado el tratamiento de primera línea con terapia de deprivación androgénica (TDP), en estadio funcional ECOG 0-1 y quienes tengan alto riesgo de desarrollo de metástasis, definida como tiempo de duplicación del antígeno prostático específico PSADT ≤ 10 meses.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes:

Contenido de la cápsula

Macrogol-8 glicéridos de caprilocaproílo

Butilhidroxianisol (E320)

Butilhidroxitolueno (E321)

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Solución de sorbitol-sorbitán

Glicerol

Dióxido de titanio (E171)

Agua purificada

Tinta para impresión

Óxido de hierro negro (E172)

Ftalato de polivinilacetato

Incompatibilidades: No aplica.

Tiempo de vida útil del medicamento: 24 meses.

FORMA FARMACÉUTICA: Cápsula blanda. Cápsulas blandas oblongas de color blanco grabadas con “ENZ” en tinta negra en uno de sus lados.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

• Propiedades farmacodinámicas:

Grupo Farmacoterapéutico: Antagonistas hormonales y fármacos afines, antiandrógenos.

Código ATC: L02BB04.

Mecanismo de acción: Se sabe que el cáncer de próstata es sensible a los andrógenos y que responde a la inhibición de la transmisión de señales de los receptores de andrógenos. A pesar de la presencia de niveles séricos bajos o incluso indetectables de andrógenos, la transmisión de señales de los receptores de andrógenos continúa favoreciendo la progresión de la enfermedad. La estimulación del crecimiento de las células tumorales a través del receptor de andrógenos requiere localización nuclear y unión al ADN. La enzalutamida es un potente inhibidor de la transmisión de señales de los receptores de andrógenos que inhibe varios pasos de esta vía de transmisión. La enzalutamida inhibe de manera competitiva la unión de los andrógenos a sus receptores y, en consecuencia, inhibe la translocación nuclear de los receptores de andrógenos activados y su asociación al ADN, incluso en el contexto de sobreexpresión de dichos receptores y en células de cáncer de próstata resistentes a los antiandrógenos. El tratamiento con enzalutamida disminuye la proliferación de las células del cáncer de próstata y puede inducir la muerte de las células cancerosas y la regresión tumoral. En estudios preclínicos, la enzalutamida carece de actividad agonista en el receptor de andrógenos.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: La enzalutamida es poco soluble en agua. La solubilidad de la enzalutamida se incrementa en presencia de macrogolglicéridos agregados de caprilocaproílo como emulsionantes/surfactantes. En estudios preclínicos, la absorción de la enzalutamida aumentó al disolverla en macrogolglicéridos de caprilocaproílo.

La farmacocinética de la enzalutamida se ha evaluado en pacientes con cáncer de próstata y en sujetos varones sanos. La media de la semivida terminal (t1/2) de la enzalutamida en pacientes después de una dosis oral única es de 5,8 días (rango: 2,8 a 10,2 días); se alcanza el estadio estacionario en aproximadamente un mes. Con la administración diaria por vía oral, la enzalutamida se acumula aproximadamente 8,3 veces en relación con una dosis única. Las fluctuaciones diarias de las concentraciones plasmáticas son bajas (cociente entre la concentración máxima y la mínima: 1,25). El aclaramiento de la enzalutamida tiene lugar principalmente por el metabolismo hepático, con la producción de un metabolito activo con idéntica actividad que la enzalutamida y que circula aproximadamente en la misma concentración plasmática que la enzalutamida.

Absorción: Se observan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de la enzalutamida en los pacientes entre 1 y 2 horas después de la administración. A partir de un estudio de balance de masas en seres humanos, se calcula que la absorción oral mínima de la enzalutamida es del 84,2%. La enzalutamida no es un sustrato de los transportadores de salida gp-P o BCRP. En estado estacionario, los valores medios de Cmáx para la enzalutamida y su metabolito activo son de 16,6 µg/mL (coeficiente de variación [CV]: 23%) y de 12,7 µg/mL (CV: 30%), respectivamente.

Los alimentos no tienen efectos clínicamente significativos en el grado de absorción. En estudios clínicos, XTANDI® se administró sin tener en cuenta el consumo de alimentos.

Distribución: La media aparente del volumen de distribución (V/F) de la enzalutamida en pacientes después de una única dosis oral es de 110 l (CV: 29%). El volumen de distribución de la enzalutamida es mayor que el volumen de agua corporal total, lo que indica que existe una amplia distribución extravascular. Los estudios realizados en roedores indican que la enzalutamida y su metabolito activo pueden atravesar la barrera hematoencefálica.

Entre el 97% y el 98% de la enzalutamida se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El metabolito activo se une a las proteínas plasmáticas en un 95%. No se observó ningún desplazamiento in vivo en la unión a proteínas entre la enzalutamida y otros fármacos con alta afinidad (warfarina, ibuprofeno y ácido salicílico).

Biotransformación: La enzalutamida sufre un metabolismo extenso. En el plasma humano hay dos metabolitos principales: N-desmetil enzalutamida (activo) y un derivado del ácido carboxílico (inactivo). La enzalutamida es metabolizada por el CYP2C8 y, en menor grado, por el CYP3A4/5 (consulte la sección 4.5); ambos intervienen en la formación del metabolito activo. In vitro, la N-desmetil enzalutamida es transformada en el metabolito de ácido carboxílico por la carboxilesterasa 1, que también desempeña un papel de menor importancia en el metabolismo de la enzalutamida al metabolito del ácido carboxílico. La N-desmetil enzalutamida no fue metabolizada por los CYP in vivo.

En condiciones de uso clínico, la enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4, un inductor moderado del CYP2C9 y el CYP2C19 y no produce efectos de interés clínico sobre el CYP2C8 (consulte la sección 4.5).

Eliminación: La media del aclaramiento aparente (CL/F) de la enzalutamida en pacientes varía entre 0,520 y 0,564 l/h.

Tras la administración por vía oral de 14C-enzalutamida, 77 días después se recupera el 84,6% de la radioactividad: el 71,0% se recupera en la orina (principalmente como el metabolito inactivo, con cantidades mínimas de enzalutamida y del metabolito activo) y el 13,6%, en las heces (0,39% de la dosis en forma de enzalutamida intacta).

Los datos in vivo indican que la enzalutamida no es un sustrato del OATP1B1, el OATP1B3 o el OCT1, y que la N-desmetil enzalutamida no es un sustrato de la gp-P ni del BCRP.

Los datos in vivo indican que la enzalutamida y sus metabolitos principales no inhiben los siguientes transportadores en concentraciones de interés clínico: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 u OAT1.

Linealidad: No se observan desviaciones importantes de la proporcionalidad de la dosis en el intervalo de dosis de 40 a 160 mg. Los valores de Cmín de la enzalutamida y su metabolito activo en estado estacionario en pacientes concretos permanecieron constantes durante más de un año de tratamiento crónico, lo que demuestra una farmacocinética lineal con el tiempo una vez que se ha alcanzado el estado estacionario.

Disfunción renal: No se ha realizado ningún estudio formal de la enzalutamida en pacientes con disfunción renal. Los pacientes con niveles de creatinina sérica >177 µmol/l (2 mg/dl) fueron excluidos de los estudios clínicos. Según un análisis farmacocinético poblacional, no se requiere hacer ningún ajuste de la dosis en los pacientes con valores calculados de aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥30 mL/min (estimados con la fórmula de Cockcroft y Gault). La enzalutamida no se ha evaluado en pacientes con disfunción renal severa (CrCL <30 mL/min) o enfermedad renal terminal; se recomienda actuar con cautela al tratar a estos pacientes. Es poco probable que la enzalutamida se elimine significativamente mediante hemodiálisis intermitente o diálisis peritoneal ambulatoria continua.

Disfunción hepática: La disfunción hepática no tuvo efectos marcados sobre la exposición total a la enzalutamida o a su metabolito activo. Sin embargo, la semivida de la enzalutamida en los pacientes con disfunción hepática severa fue el doble de la observada en los controles sanos (10,4 días frente a 4,7 días), lo cual podría estar relacionado con un aumento de la distribución en tejidos.

Se estudió la farmacocinética de la enzalutamida en sujetos con disfunción hepática basal leve (N = 6), moderada (N = 8) o severa (N = 8) (clases A, B y C según Child-Pugh, respectivamente) y en 22 sujetos de control emparejados con función hepática normal. Después de una dosis oral única de 160 mg de enzalutamida, el ABC y la Cmáx de la enzalutamida en sujetos con disfunción hepática leve aumentaron en un 5% y un 24%, respectivamente; el ABC y la Cmáx de la enzalutamida en sujetos con disfunción hepática moderada aumentó en un 29% y disminuyó en un en 11%, respectivamente, y el ABC y la Cmáx de la enzalutamida en sujetos con disfunción hepática severa aumentó en un 5% y disminuyó en un 41%, respectivamente, en comparación con los sujetos de control sanos. Para la suma de enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC y la Cmáx en sujetos con disfunción leve aumentaron en un 14% y un 19%, respectivamente; el ABC y la Cmáx en sujetos con disfunción moderada aumentó en un 14% y disminuyó en un 17%, respectivamente, y el ABC y la Cmáx en sujetos con disfunción hepática severa aumentó en un 34% y disminuyó en un 27%, respectivamente, en comparación con sujetos de control sanos.

Raza: La mayoría de los pacientes de los estudios clínicos (>74%) eran de raza blanca. Según los datos farmacocinéticos procedentes de estudios en pacientes japoneses y chinos con cáncer de próstata, no hubo diferencias de interés clínico en la exposición entre las poblaciones. No hay suficientes datos como para evaluar las posibles diferencias en la farmacocinética de la enzalutamida en otras razas.

Pacientes de edad avanzada: No se observó ningún efecto de interés clínico de la edad sobre la farmacocinética de la enzalutamida en el análisis de farmacocinética en la población de pacientes de edad avanzada.

CONTRAINDICACIONES: XTANDI® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes, y en mujeres que están o puedan quedar embarazadas (consulte las secciones 4.6 y 6.6). Este medicamento está contraindicado en personas menores de 18 años.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES:

XTANDI® no debe ser manipulado por ninguna persona aparte del paciente y sus cuidadores, y en especial deben evitarlo las mujeres que están o podrían quedar embarazadas. Las cápsulas blandas no deben disolverse ni abrirse. El medicamento sin usar o los materiales de desecho deberán eliminarse conforme a los requisitos locales.

XTANDI® es una marca registrada de Astellas Pharma Inc.

Fecha de la última actualización: Octubre de 2019.

212842-XTA-COL

Importado y distribuido por:

Astellas Farma Colombia S.A.S.

Bogotá, D.C., Colombia.

Línea de atención al usuario, teléfono: 01-8000-180462, o e-mail: safety-co@astellas.com.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Mujeres que pueden procrear: No hay datos sobre el uso de XTANDI® en mujeres embarazadas. Este medicamento no está indicado en mujeres que pueden procrear. Este medicamento puede ser perjudicial para un bebé en gestación o causar la posible pérdida del embarazo si lo toma una mujer embarazada (consulte las secciones 4.2, 5.3 y 6.6).

Anticoncepción en hombres y mujeres: Se desconoce si la enzalutamida o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, deberá usar un preservativo mientras reciba tratamiento con enzalutamida y hasta 3 meses después de finalizarlo. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer que puede procrear, deberá usar un preservativo junto con otro método anticonceptivo mientras reciba tratamiento con enzalutamida y hasta 3 meses después de finalizarlo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la función reproductiva (consulte la sección 5.3).

Embarazo: No está indicado el uso de la enzalutamida en mujeres. La enzalutamida está contraindicada en mujeres que están o puedan quedar embarazadas (consulte las secciones 4.3, 5.3 y 6.6).

Lactancia: No está indicado el uso de la enzalutamida en mujeres. Se desconoce si la enzalutamida está presente en la leche humana. La enzalutamida y/o sus metabolitos se secretan en la leche de la rata (consulte la sección 5.3).

Fertilidad: Los estudios en animales mostraron que la enzalutamida afecta el aparato reproductor de ratas y perros machos (consulte la sección 5.3).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: XTANDI® influye moderadamente sobre la capacidad para manejar vehículos y máquinas, puesto que se han no.pngicado eventos psiquiátricos y neurológicos como convulsión (consulte la sección 4.8). Debe informarse a los pacientes sobre el posible riesgo de presentar eventos psiquiátricos o neurológicos mientras manejan vehículos o maquinarias. No se han realizado estudios para evaluar los efectos de la enzalutamida sobre la capacidad para manejar vehículos y máquinas.

EFECTOS FARMACODINÁMICOS: En un estudio clínico de fase 3 (AFFIRM) de pacientes en los que fracasó la quimioterapia previa con docetaxel, el 54% de los pacientes tratados con enzalutamida frente al 1,5% de los pacientes que recibieron un placebo, presentaron una disminución de al menos el 50% respecto a los niveles basales del PSA.

En otro estudio clínico de fase 3 (PREVAIL) en pacientes no tratados previamente con quimioterapia, los que recibieron enzalutamida presentaron una tasa de respuesta total del PSA (definida como una reducción ≥50% con respecto al valor basal) significativamente superior a la de los pacientes que recibieron placebo: 78,0% frente al 3,5% (diferencia = 74,5%; p <0,0001).

En un estudio clínico de fase 2 (TERRAIN) en pacientes no tratados previamente con quimioterapia, los que recibieron enzalutamida presentaron una tasa de respuesta total del PSA (definida como una reducción ≥50% con respecto al valor basal) significativamente superior a la de los pacientes que recibieron bicalutamida: 82,1% frente al 20,9% (diferencia = 61,2%; p <0,0001).

En un estudio realizado con un solo grupo (9785-CL-0410) de pacientes tratados previamente con abiraterona (más prednisona) al menos durante 24 semanas, el 22,4% presentó una disminución del PSA ≥50% respecto a los niveles basales. Según los antecedentes de quimioterapia previa, las proporciones de pacientes que presentaron una disminución ≥50% en los niveles del PSA fueron del 22,1% y el 23,2% para los grupos de pacientes sin y con quimioterapia previa, respectivamente.

En el estudio clínico MDV3100-09 (STRIVE) en pacientes con CPRC no metastásico y metastásico, los pacientes que recibieron enzalutamida presentaron una tasa de respuesta total confirmada del PSA (definida como una reducción ≥50% con respecto al valor basal) significativamente superior a la de los pacientes que recibieron bicalutamida: 81,3% frente al 31,3% (diferencia = 50,0%; p <0,0001).

En el estudio clínico MDV3100-14 (PROSPER) en pacientes con CPRC no metastásico, los pacientes que recibieron enzalutamida presentaron una tasa de respuesta confirmada del PSA (definida como una reducción ≥50% con respecto al valor basal) significativamente superior a la de los pacientes que recibieron placebo: 76,3% frente al 2,4% (diferencia = 73,9%; p <0,0001).

Eficacia y seguridad clínicas: La eficacia de la enzalutamida quedó establecida en tres estudios clínicos de fase 3 multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo (MDV3100-14 [PROSPER], CPRC2 [AFFIRM], MDV3100-03 [PREVAIL]), realizados en pacientes con cáncer de próstata progresivo en los que había fracasado la terapia de deprivación de andrógenos [análogo de la LHRH o tras la orquiectomía bilateral]. El estudio PREVAIL incluyó a pacientes con CPRC metastásico sin tratamiento previo con quimioterapia; por contraste, el estudio AFFIRM incluyó a pacientes con CPRC metastásico que habían recibido docetaxel previamente, y el estudio PROSPER incluyó a pacientes con CPRC no metastásico. Todos los pacientes continuaron recibiendo un análogo de la LHRH o habían tenido una orquiectomía bilateral previa. En el grupo de tratamiento activo se administró XTANDI® por vía oral en una dosis de 160 mg al día. En los tres estudios clínicos, los pacientes del grupo de control recibieron placebo y se les permitió a los pacientes (pero no se les exigió) que tomaran prednisona (la dosis diaria máxima permitida fue de 10 mg de prednisona o su equivalente).

Los cambios en la concentración sérica del PSA no siempre predicen de forma independiente el beneficio clínico. Por lo tanto, en los tres estudios se recomendó que los pacientes continuaran con sus tratamientos en estudio hasta que se cumplieran los criterios de suspensión que se específican más adelante para cada estudio.

Estudio MDV3100-14 (PROSPER; pacientes con CPRC no metastásico): El estudio PROSPER incluyó a 1401 pacientes con CPRC no metastásico que siguieron recibiendo terapia de privación androgénica (TPV: definida como tratamiento con un análogo de la LHRH u orquiectomía bilateral previa). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporción 2:1 para recibir enzalutamida en una dosis de 160 mg una vez al día (N = 933) o un placebo (N = 468).

Las características demográficas y del estado basal estaban bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de la edad al momento de la aleatorización fue 74 años en el grupo de enzalutamida y 73 años en el grupo de placebo. La mayoría de los pacientes (aproximadamente el 71%) en el estudio eran de raza blanca; el 16% eran asiáticos, y el 2% eran de raza negra.

El objetivo principal de evaluación fue la Sobrevida Libre de Metástasis (SLM), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión radiológica o muerte dentro de los 112 días posteriores a la suspensión del tratamiento sin indicios de progresión radiológica (lo que ocurriera primero). Los objetivos secundarios claves evaluados en el estudio fueron el tiempo hasta la progresión del PSA, el tiempo hasta el primer uso de un Nuevo Tratamiento Antineoplásico (NTA) y la Sobrevida Global (SG). Los demás objetivos secundarios de evaluación fueron el tiempo hasta el primer uso de quimioterapia citotóxica y la sobrevida sin quimioterapia. En la tabla 2 a continuación se presentan los resultados.

La enzalutamida presentó una disminución estadísticamente significativa del 71% del riesgo relativo de progresión radiológica o muerte en comparación con el placebo [CRI = 0,29 [IC del 95%: 0,24, 0,35], p <0,0001). La mediana de la SLM fue de 36,6 meses (IC del 95%: 33,1, NA) en el grupo de enzalutamida frente a 14,7 meses (IC del 95%: 14,2, 15,0) en el grupo de placebo.

La enzalutamida presentó una disminución estadísticamente significativa del 93% del riesgo relativo de progresión del PSA frente al placebo (CRI: 0,07 [IC del 95%: 0,05, 0,08], p <0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 37,2 meses (IC del 95%: 33,1, NA) en el grupo de enzalutamida frente a 3,9 meses (IC del 95%: 3,8, 4,0) en el grupo placebo.

La enzalutamida mostró un retraso estadísticamente significativo del tiempo hasta el primer uso de un nuevo tratamiento antineoplásico en comparación con el placebo (CRI: 0,21 [IC del 95%: 0,17, 0,26], p <0,0001). La mediana del tiempo hasta el primer uso de un nuevo tratamiento antineoplásico fue de 39,6 meses (IC del 95%: 37,7, NA) en el grupo de enzalutamida frente a 17,7 meses (IC del 95%: 16,2, 19,7) en el grupo placebo.

La enzalutamida mostró un retraso estadísticamente significativo del tiempo hasta el inicio del primer uso de quimioterapia citotóxica (CRI: 0,38 (IC del 95%: 0,28, 0,51], p <0,0001). La mediana del tiempo hasta el primer uso de una quimioterapia citotóxica no se alcanzó (IC del 95%: 38,1, NA) en el grupo de enzalutamida frente a 39,7 meses (IC del 95%: 38,9, 41,3) en el grupo placebo.

La enzalutamida mostró una mejora estadísticamente significativa en la sobrevida sin quimioterapia frente al tratamiento con placebo (CRI: 0,50 (IC del 95%: 0,40, 0,64], p <0,0001). La mediana de la sobrevida sin quimioterapia fue de 38,1 meses (IC del 95%: 37,7, NA) en el grupo de enzalutamida frente a 34,0 meses (IC del 95%: 30,3, 39,7) en el grupo placebo.

Estudio MDV3100-09 (STRIVE; pacientes sin quimioterapia previa con CPRC no metastásico/metastásico):

El estudio STRIVE incluyó a 396 pacientes con CPRC no metastásico o metastásico que presentaban progresión serológica o radiográfica de la enfermedad a pesar de haber recibido terapia de deprivación androgénica y que fueron aleatorizados para recibir enzalutamida en una dosis de 160 mg una vez al día (N = 198) o bicalutamida en una dosis de 50 mg una vez al día (N = 198). El criterio principal de evaluación fue la SLP, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el indicio objetivo más temprano de progresión radiológica, progresión de PSA o muerte durante el estudio. La mediana de la SLP fue de 19,4 meses (IC del 95%: 16,5, no se alcanzó) en el grupo de enzalutamida frente a 5,7 meses (IC del 95%: 5,6, 8,1) en el grupo de bicalutamida (CRI: 0,24 [IC del 95%: 0,18, 0,32], p <0,0001). Se observó un beneficio sostenido de la enzalutamida frente a la bicalutamida en la SLP en todos los subgrupos de pacientes preespecíficados. Para el subgrupo no metastásico (N = 139), un total de 19 de los 70 (27,1%) pacientes tratados con enzalutamida y 49 de los 69 (71,0%) pacientes tratados con bicalutamida presentaron eventos de SLP (68 eventos en total). El cociente de riesgos instantáneos fue de 0,24 (IC del 95%: 0,14, 0,42), y la mediana del tiempo hasta un evento de SLP no se alcanzó en el grupo de enzalutamida y fue de 8,6 meses en el grupo de bicalutamida.

Estudio 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacientes sin quimioterapia previa): El estudio TERRAIN incluyó a 375 pacientes que no habían recibido ni quimioterapia ni tratamiento antiandrogénico, que fueron aleatorizados para recibir enzalutamida en una dosis de 160 mg una vez al día (N = 184) o bicalutamida en una dosis de 50 mg una vez al día (N = 191). La mediana de la SLP fue de 15,7 meses en los pacientes que recibieron enzalutamida frente a 5,8 meses en los pacientes que recibieron bicalutamida (CRI: 0,44 (IC del 95%: 0,34, 0,57], p <0,0001). Se definió la sobrevida libre de progresión como indicio objetivo de progresión radiográfica de la enfermedad según una revisión central independiente, complicaciones óseas, inicio de un nuevo tratamiento antineoplásico o muerte por cualquier causa (lo que ocurriera primero). Se observó un beneficio sostenido en la SLP en todos los subgrupos de pacientes preespecíficados.

Estudio MDV3100-03 (PREVAIL; pacientes con CPRC metastásico sin quimioterapia previa): Un total de 1717 pacientes asintomáticos o levemente sintomáticos que no habían recibido quimioterapia fueron asignados aleatoriamente en proporción 1:1 para recibir enzalutamida por vía oral en una dosis de 160 mg una vez al día (N = 872) o un placebo por vía oral una vez al día (N = 845). Se aceptó a pacientes con enfermedad visceral; a pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca de leve a moderada (clase I o II según la NYHA), y a pacientes que recibían medicamentos para disminuir el umbral de convulsiones. Se excluyó a los pacientes con antecedentes de convulsión o con afecciones que pudieran predisponerlos a sufrirlas y a los pacientes que tenían dolor moderado o intenso debido al cáncer de próstata. El tratamiento en estudio continuó hasta la progresión de la enfermedad (indicios de progresión radiográfica, aparición de una complicación ósea o progresión clínica) y el inicio de una quimioterapia citotóxica o un fármaco experimental, o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

Las características demográficas y del estado basal de la enfermedad en los pacientes estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad era de 71 años (rango: 42-93), y la distribución racial era 77% de raza blanca, 10% asiática, 2% de raza negra y 11% de otras razas o de razas desconocidas. La puntuación del estado funcional según ECOG fue de 0 en el 68% de los pacientes y de 1 en el 32% de los pacientes. La evaluación del dolor basal fue de 0-1 (asintomático) en el 67% de los pacientes y de 2-3 (levemente sintomático) en el 32% de los pacientes según el Cuestionario breve del dolor, versión corta (peor dolor durante las últimas 24 horas en una escala del 0 al 10). Al ingreso en el estudio, aproximadamente el 45% de los pacientes tenían enfermedad medible en tejidos blandos y el 12% de los pacientes tenían metástasis viscerales (pulmón y/o hígado).

Los dos criterios principales de evaluación de la eficacia fueron la sobrevida global y la sobrevida libre de progresión radiográfica (SLPr). Además de los dos criterios principales de evaluación, también se evaluó el beneficio según el tiempo hasta el inicio de quimioterapia citotóxica, la mejor respuesta global en tejidos blandos, el tiempo hasta la primera complicación ósea, la respuesta del PSA (disminución ≥50% con respecto al valor basal), tiempo hasta la progresión del PSA y tiempo hasta el empeoramiento de la puntuación total del FACT-P.

La progresión radiográfica se evaluó mediante el uso de estudios de imagen consecutivos, según la definición de los criterios del Grupo de trabajo 2 de estudios clínicos en cáncer de próstata (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2, PCWG2) (para lesiones en hueso) y/o los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v 1.1) (para lesiones en tejidos blandos). El análisis de la SLPr empleó evaluaciones radiográficas de progresión con revisión centralizada.

En el análisis intermedio preespecíficado de la sobrevida global, realizado después de observar 540 muertes, el tratamiento con enzalutamida mostró una mejora estadísticamente significativa en la sobrevida global frente al tratamiento con el placebo, con una reducción del 29,4% en el riesgo de muerte (CRI: 0,71 (IC del 95%: 0,60, 0,84], p <0,0001). Se realizó un análisis actualizado de la sobrevida cuando se observaron 784 muertes. Los resultados de este análisis concordaron con los obtenidos en el análisis intermedio (tabla 3, figura 4). En el análisis actualizado, el 52% de los pacientes tratados con enzalutamida y el 81% de los pacientes tratados con placebo habían recibido tratamientos posteriores para el CPRC metastásico que podrían prolongar la sobrevida global.

En el análisis pre-específicado de la SLPr se observó una mejora estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento, con una reducción del 81,4% del riesgo de progresión radiográfica o muerte (CRI = 0,19 [IC del 95%: 0,15, 0,23], p <0,0001). Ciento dieciocho pacientes (14%) tratados con enzalutamida y 321 (40%) pacientes tratados con placebo presentaron un evento. La mediana de la SLPr no se alcanzó (IC del 95%: 13,8, no se alcanzó) en el grupo de enzalutamida y fue de 3,9 meses (IC del 95%: 3,7, 5,4) en el grupo tratado con placebo (figura 6). Se observó un beneficio sostenido en la SLPr en todos los subgrupos de pacientes preespecíficados (p. ej., edad, valor basal del estado funcional según ECOG; valores basales de PSA y LDH; puntuación de Gleason al momento del diagnóstico, y enfermedad visceral al momento de la selección). Un análisis de seguimiento de la SLPr pre-específicado basado en la evaluación de la progresión radiográfica por parte del investigador mostró una mejora estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento, con una reducción del 69,3% del riesgo de progresión radiográfica o muerte (CRI: 0,31 [IC del 95%: 0,27, 0,35], p <0,0001). La mediana de la SLPr fue de 19,7 meses en el grupo de enzalutamida y de 5,4 meses en el grupo de placebo.

La fecha de cierre de los datos para análisis de la sobrevida libre de progresión radiográfica fue del 6 de mayo de 2012. Para ese momento se había asignado aleatoriamente a 1633 pacientes.

Además de los dos criterios principales de evaluación de la eficacia, también se mostraron mejoras estadísticamente significativas en los siguientes criterios de evaluación definidos prospectivamente.

La mediana del tiempo hasta el inicio de una quimioterapia citotóxica fue de 28,0 meses en los pacientes que recibieron enzalutamida y de 10,8 meses en los pacientes que recibieron placebo (CRI: 0,35 [IC del 95%: 0,30, 0,40], p <0,0001). La proporción de pacientes tratados con enzalutamida con enfermedad medible en la línea de base que presentaron una respuesta objetiva en tejidos blandos fue del 58,8% (IC del 95%: 53,8, 63,7) en comparación con el 5,0% (IC del 95%: 3,0, 7,7) en los pacientes que recibían el placebo. La diferencia absoluta en la respuesta objetiva en los tejidos blandos entre los grupos de enzalutamida y de placebo fue del (53,9% [IC del 95%: 48,5, 59,1], p <0,0001). Se reportaron respuestas completas en el 19,7% de los pacientes tratados con enzalutamida frente al 1,0% de los pacientes tratados con placebo, y respuestas parciales en el 39,1% de los pacientes tratados con enzalutamida frente al 3,9% de los pacientes tratados con placebo.

La enzalutamida disminuyó significativamente el riesgo de la primera complicación ósea en un 28% (CRI: 0,718 [IC del 95%: 0,61, 0,84], p <0,0001). Se definió como complicación ósea la radioterapia o cirugía de hueso por cáncer de próstata, fractura patológica de hueso, compresión de la médula espinal o cambio del tratamiento antineoplásico para tratar el dolor óseo. El análisis incluyó 587 complicaciones óseas, de las cuales: 389 (66,3%) fueron radioterapia en hueso; 79 (13,5%) fueron compresión de la médula espinal; 70 (11,9%) fueron fractura ósea patológica; 45 (7,6%) fueron cambio en el tratamiento antineoplásico para tratar el dolor óseo, y 22 (3,7%) fueron cirugía de hueso.

Los pacientes que recibieron enzalutamida mostraron una tasa de respuesta total del PSA (definida como una reducción ≥50% con respecto al valor inicial) significativamente más alta que los pacientes que recibieron placebo: 78,0% frente al 3,5% (diferencia = 74,5%, p <0,0001).

La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA según los criterios del PCWG2 fue de 11,2 meses en los pacientes tratados con enzalutamida y de 2,8 meses en los pacientes que recibieron placebo (CRI: 0,17 [IC del 95%: 0,15, 0,20], p <0,0001).

El tratamiento con enzalutamida redujo el riesgo de empeoramiento de FACT-P en un 37,5% frente al placebo (p <0,0001). La mediana del tiempo hasta el empeoramiento en FACT-P fue de 11,3 meses en el grupo de enzalutamida y de 5,6 meses en el grupo de placebo.

Estudio CPRC2 (AFFIRM; pacientes con CPRC metastásico que habían recibido quimioterapia):

En un estudio clínico de fase 3, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo se evaluaron la eficacia y la seguridad de la enzalutamida en pacientes con CPRC metastásico que habían recibido docetaxel y tomaban un análogo de la LHRH o habían tenido una orquiectomía. Un total de 1199 pacientes fueron asignados aleatoriamente 2:1 para recibir enzalutamida por vía oral en una dosis de 160 mg una vez al día (N = 800) o un placebo una vez al día (N = 399). Se permitió a los pacientes (aunque no se les exigió) que tomaran prednisona (dosis diaria máxima permitida: 10 mg de prednisona o equivalente). Los pacientes aleatorizados a cualquiera de los grupos debían continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (definida como progresión radiográfica confirmada o aparición de una complicación ósea) y el inicio de un nuevo tratamiento antineoplásico sistémico, toxicidad inaceptable o retiro.

Las siguientes características demográficas y del estado basal de la enfermedad en los pacientes estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento. La mediana de la edad fue de 69 años (rango: 41-92), y la distribución racial fue: 93% de raza blanca, 4% de raza negra, 1% asiática y 2% de otras razas. La puntuación del estado funcional según ECOG fue de 0-1 en el 91,5% de los pacientes y de 2 en el 8,5% de los pacientes; el 28% tuvieron una puntuación media de ≥4 en el Cuestionario breve del dolor (BPI) (media del peor dolor comunicado por el paciente en las últimas 24 horas, calculada para los 7 días previos a la aleatorización). La mayoría de los pacientes (91%) tenían metástasis en hueso, y el 23% presentaban afección visceral pulmonar y/o hepática. Al ingreso en el estudio, el 41% de los pacientes aleatorizados presentaba únicamente progresión del PSA, mientras que el 59% presentaba progresión radiográfica. El cincuenta y uno por ciento (51%) de los pacientes recibía bifosfonatos al inicio.

En el estudio AFFIRM se excluyó a los pacientes con enfermedades que pudieran predisponerlos a sufrir convulsiones (consulte la sección 4.8) y que recibían medicamentos que han demostrado disminuir el umbral de convulsiones, así como con enfermedades cardiovasculares de importancia clínica, como hipertensión no controlada, antecedentes recientes de infarto de miocardio o angina inestable, insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de New York Heart Association (a menos que la fracción de eyección fuera ≥45%), arritmias ventriculares de trascendencia clínica, o bloqueo AV (sin marcapasos permanente).

El análisis intermedio preespecíficado en el protocolo tras 520 muertes mostró una superioridad estadísticamente significativa en la sobrevida global en los pacientes tratados con enzalutamida en comparación con el placebo (tabla 4 y figuras 9 y 10).

Además de la mejora observada en la sobrevida global, los criterios de evaluación secundarios clave (progresión del PSA, sobrevida libre de progresión radiográfica y tiempo hasta la primera complicación ósea) favorecieron a la enzalutamida y fueron estadísticamente significativos después de ajustar en función de múltiples análisis.

La sobrevida libre de progresión radiográfica evaluada por el investigador mediante RECIST v1.1 para tejidos blandos y la aparición de 2 o más lesiones óseas en una gammagrafía ósea fue de 8,3 meses en los pacientes tratados con enzalutamida y de 2,9 meses en los que recibieron placebo (CRI: 0,40; [IC del 95%: 0,35, 0,47], p <0,0001). El análisis incluyó 216 muertes sin progresión documentada y 645 eventos de progresión documentados, 303 (47%) de los cuales se debieron a progresión en tejidos blandos, 268 (42%) se debieron a progresión de lesiones en hueso y 74 (11%) se debieron a lesiones en tejidos blandos y en hueso.

La disminución confirmada del 50% o del 90% en el PSA se observó en el 54,0% y el 24,8%, respectivamente, de los pacientes tratados con enzalutamida, y en el 1,5% y el 0,9%, respectivamente, de los pacientes que recibieron placebo (p <0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 8,3 meses en los pacientes tratados con enzalutamida y de 3,0 meses en los pacientes que recibieron placebo (CRI: 0,25 [IC del 95%: 0,20, 0,30], p <0,0001).

La mediana del tiempo hasta la primera complicación ósea fue de 16,7 meses en los pacientes tratados con enzalutamida y de 13,3 meses en los pacientes que recibieron placebo (CRI: 0,69 [IC del 95%: 0,57, 0,84], p <0,0001). Se definió como complicación ósea la radioterapia o cirugía de hueso, fractura patológica de hueso, compresión de la médula espinal o cambio del tratamiento antineoplásico para tratar el dolor óseo. El análisis incluyó 448 complicaciones óseas, de las cuales: 277 (62%) fueron radioterapia en hueso; 95 (21%) fueron compresión de la médula espinal; 47 (10%) fueron fractura ósea patológica; 36 (8%) fueron cambio en el tratamiento antineoplásico para tratar el dolor óseo, y 7 (2%) fueron cirugía de hueso.

Pacientes de edad avanzada: De los 3179 pacientes de los estudios clínicos controlados que recibieron enzalutamida, 2518 pacientes (79%) tenían 65 años o más y 1162 pacientes (37%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales respecto a la seguridad o la eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.

Población pediátrica: En la indicación del tratamiento de hombres adultos con CPRC no hay ningún uso de la enzalutamida que sea adecuado para la población pediátrica (consulte en la sección 4.2 información sobre uso pediátrico).

EFECTOS NO DESEADOS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes son fatiga, sofoco, astenia, hipertensión y fracturas. Otras reacciones adversas importantes comprenden convulsión, trastorno cognitivo, neutropenia y caídas.

Se presentaron convulsiones en el 0,4% de los pacientes tratados con enzalutamida, en el 0,1% de los pacientes tratados con placebo y en el 0,3% de los pacientes tratados con bicalutamida. Se han comunicado casos poco frecuentes del síndrome de encefalopatía posterior reversible en pacientes tratados con enzalutamida (consulte la sección 4.4).

Lista tabulada de las reacciones adversas: A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos, por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Reacciones adversas iden.pngicadas en estudios clínicos controlados y en el período posterior a la comercialización

Descripción de determinadas reacciones adversas:

Convulsión: En estudios clínicos controlados, 13 (0,4%) de 3179 pacientes tratados con una dosis diaria de 160 mg de enzalutamida presentaron una convulsión; por contraste, un paciente (0,1%) que recibió el placebo y un paciente (0,3%) que recibió bicalutamida presentaron una convulsión. La dosis parece ser un factor pronóstico del riesgo de convulsión, según lo reflejan los datos preclínicos y los datos obtenidos de un estudio de aumento escalonado de la dosis. En los estudios clínicos controlados se excluyó a los pacientes que tenían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de sufrirlas.

En el ensayo con un solo grupo 9785-CL-0403 (UPWARD), realizado para evaluar la incidencia de convulsión en pacientes con factores predisponentes a padecerla (de los cuales el 1,6% tenía antecedentes de convulsiones), 8 de los 366 (2,2%) pacientes tratados con enzalutamida tuvieron una convulsión. La mediana de la duración del tratamiento fue de 9,3 meses.

El mecanismo por el cual la enzalutamida podría disminuir el umbral de las convulsiones se desconoce, pero quizás esté relacionado con datos de estudios in vivo que muestran que la enzalutamida y su metabolito activo se unen a los canales de cloruro regulados por el GABA e inhiben su actividad.

Cardiopatía isquémica: En estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo, se produjeron casos de cardiopatía isquémica en el 2,6% de los pacientes tratados con enzalutamida más TDP, en comparación con el 1,3% de los pacientes tratados con placebo más TDP.

Reporte de sospechas de reacciones adversas: Es importante reportar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización, porque permite una supervisión continuada de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a reportar las sospechas de reacciones adversas, por teléfono: 01-8000-180462 o por correo electrónico: safety-co@astellas.com.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Posibilidad que otros medicamentos afecten la exposición a enzalutamida:

Inhibidores del CYP2C8: El CYP2C8 desempeña un papel importante en la eliminación de la enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Después de la administración oral del inhibidor potente del CYP2C8 gemfibrozilo (600 mg dos veces al día) a sujetos varones sanos, el Área Bajo la Curva (ABC) de la enzalutamida aumentó en un 326%, mientras que la Cmáx de la enzalutamida disminuyó en un 18%. Para la suma de la enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC aumentó en un 77%, mientras que la Cmáx disminuyó en un 19%. Durante el tratamiento con enzalutamida se deben evitar o administrarse con cautela los inhibidores potentes (p. ej., gemfibrozilo) del CYP2C8. Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, se debe reducir la dosis de enzalutamida a 80 mg una vez al día (consulte la sección 4.2).

Inhibidores del CYP3A4: El CYP3A4 desempeña un papel de poca importancia en el metabolismo de la enzalutamida. Después de la administración oral del inhibidor potente del CYP3A4 itraconazol (200 mg una vez al día) a sujetos varones sanos, el ABC de la enzalutamida aumentó en un 41%, mientras que la Cmáx de la enzalutamida permaneció inalterada. Para la suma de la enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC aumentó en un 27%, mientras que la Cmáx siguió sin cambiar. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra XTANDI® simultáneamente con inhibidores del CYP3A4.

Inductores del CYP2C8 y CYP3A4: Después de la administración oral a sujetos varones sanos del inductor moderado del CYP2C8 y el inductor potente del CYP3A4 rifampicina (600 mg una vez al día), el ABC de la enzalutamida más el metabolito activo disminuyó en un 37%, mientras que la Cmáx permaneció inalterada. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra XTANDI® simultáneamente con inductores del CYP2C8 o el CYP3A4.

Posibilidad que la enzalutamida afecte la exposición a otros medicamentos:

Inducción enzimática: La enzalutamida es un inductor enzimático potente y aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores; por lo tanto, se prevé que interactúe con numerosos medicamentos comunes que son sustratos de enzimas o transportadores. La reducción en las concentraciones plasmáticas puede ser importante y ocasionar la pérdida o disminución del efecto clínico. También existe un riesgo de aumento de la formación de metabolitos activos. Las enzimas que pueden ser inducidas son el CYP3A en el hígado e intestino; el CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, y la uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasa (UGT; enzimas de conjugación glucurónica). La proteína transportadora gp-P también puede ser inducida, al igual que probablemente otros transportadores como la proteína 2 de multirresistencia a fármacos (MRP2), la proteína de resistencia en el cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1).

Los estudios in vivo han mostrado que la enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C9 y el CYP2C19. La administración simultánea de la enzalutamida (160 mg una vez al día) con dosis orales únicas de sustratos sensibles al CYP en pacientes con cáncer de próstata ocasionó una disminución del 86% en el ABC del midazolam (sustrato del CYP3A4); una disminución del 56% en el ABC de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9), y una disminución del 70% en el ABC del omeprazol (sustrato del CYP2C19). También es posible que se haya producido una inducción de la UGT1A1. En un estudio clínico realizado en pacientes con CPRC metastásico, XTANDI® (160 mg una vez al día) no tuvo efectos de interés clínico sobre la farmacocinética del docetaxel administrado por vía intravenosa (75 mg/m2 por infusión cada 3 semanas). El ABC del docetaxel disminuyó en un 12% (cociente de las medias geométricas [CMG] = 0,882 [IC del 90%: 0,767, 1,02]) mientras que la Cmáx disminuyó en un 4% (CMG = 0,963 [IC del 90%: 0,834, 1,11]).

Se prevé que haya interacciones con ciertos medicamentos que se eliminan a través del metabolismo o mediante transporte activo. Si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente y no es fácil realizar ajustes de la dosis basados en el monitoreo de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas, se recomienda evitar estos medicamentos o administrarlos con cautela. Se sospecha que el riesgo de lesión hepática después de la administración de acetaminofén es mayor en los pacientes tratados simultáneamente con inductores enzimáticos.

Los grupos de medicamentos que se pueden ver afectados son, entre otros:

• Analgésicos (p. ej., fentanilo, tramadol)

• Antibióticos (p. ej., claritromicina, doxiciclina)

• Fármacos antineoplásicos (p. ej., cabazitaxel)

• Antiepilépticos (p. ej., carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico)

• Antipsicóticos (p. ej., haloperidol)

• Antitrombóticos (p. ej., acenocumarol, warfarina, clopidogrel)

• Betabloqueadores (p. ej., bisoprolol, propanolol)

• Antagonistas de canales de calcio (p. ej., diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamilo)

• Glucósidos cardíacos (p. ej., digoxina)

• Corticoesteroides (p. ej., dexametasona, prednisolona)

• Antivirales contra el VIH (p. ej., indinavir, ritonavir)

• Hipnóticos (p. ej., diazepam, midazolam, zolpidem)

• Inmunosupresor (p. ej., tacrolimus)

• Inhibidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol)

• Estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p. ej., atorvastatina, simvastatina)

• Fármacos tiroideos (p. ej., levotiroxina)

Puede que la capacidad máxima de inducción de la enzalutamida no ocurra sino hasta aproximadamente 1 mes después de iniciar el tratamiento, cuando se logren las concentraciones plasmáticas en equilibrio de la enzalutamida; sin embargo, algunos efectos de la inducción podrían manifestarse en menos tiempo. Los pacientes que tomen medicamentos que son sustratos del CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o de la UGT1A1 deben ser evaluados para detectar la posible pérdida de efectos farmacológicos (o aumentos en los efectos, en los casos en los que se forman metabolitos activos) durante el primer mes de tratamiento con enzalutamida; asimismo, debe considerarse hacer ajustes de la dosis según corresponda. Tomando en cuenta la semivida prolongada de la enzalutamida (5,8 días; consulte la sección 5.2), los efectos sobre las enzimas pueden persistir durante un mes o más después de la suspensión de la enzalutamida. Puede que sea necesaria una reducción gradual de la dosis del otro medicamento recibido cuando se suspenda el tratamiento con enzalutamida.

Sustratos del CYP1A2 y CYP2C8: La enzalutamida (160 mg una vez al día) no causó cambios de interés clínico en el ABC ni en la Cmáx de la cafeína (sustrato del CYP1A2) ni de la pioglitazona (sustrato del CYP2C8). El ABC de la pioglitazona aumentó en un 20% mientras que la Cmáx disminuyó en un 18%. El ABC y la Cmáx de la cafeína disminuyeron en un 11% y en un 4%, respectivamente. No está indicado hacer ningún ajuste de la dosis cuando se administra un sustrato del CYP1A2 o CYP2C8 simultáneamente con XTANDI®.

Sustratos de la gp-P: Los datos in vivo indican que la enzalutamida podría ser un inhibidor del transportador de salida gp-P. El efecto de la enzalutamida sobre sustratos de la gp-P aún no se ha evaluado in vivo; sin embargo, en condiciones de uso clínico, la enzalutamida podría ser un inductor de la gp-P a través de la activación del receptor nuclear de pregnano (PXR). Se debe actuar con cautela al administrar simultáneamente medicamentos que son sustratos de la gp-P y tienen un margen terapéutico estrecho (p. ej., colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina) con XTANDI®; quizás sea necesario hacer ajustes de la dosis para mantener concentraciones plasmáticas óptimas.

Sustratos de BCRP, MRP2, OAT3 y OCT1:

Según datos obtenidos in vivo, no se puede descartar la inhibición del BCRP y MRP2 (en el intestino), el transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) y el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1) (sistémicamente). En teoría, también es posible la inducción de estos transportadores y actualmente se desconoce el efecto neto.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT: Debido a que el tratamiento de deprivación androgénica puede producir una prolongación del intervalo QT, el uso concomitante de XTANDI® con medicamentos que producen una prolongación del intervalo QT o de medicamentos capaces de inducir Torsades de pointes, tales como antiarrítmicos de clase IA (ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc., deben ser cuidadosamente evaluados (ver sección 4.4).

Efecto de los alimentos sobre la exposición a la enzalutamida:

Los alimentos no tienen efectos clínicamente significativos sobre el grado de exposición a la enzalutamida. En ensayos clínicos, XTANDI® se administró sin tener en cuenta el consumo de alimentos.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: El tratamiento con enzalutamida de ratonas preñadas produjo un aumento de la incidencia de muertes embrionarias y fetales, así como alteraciones externas y esqueléticas. No se realizaron estudios de toxicidad de la enzalutamida en la función reproductiva; sin embargo, en los estudios efectuados con ratas (4 y 26 semanas) y perros (4, 13 y 39 semanas) se observó atrofia, aspermia/hipospermia e hipertrofia/hiperplasia en el aparato reproductor, lo que concuerda con la actividad farmacológica de la enzalutamida. En los estudios realizados con ratones (4 semanas), ratas (4 y 26 semanas) y perros (4, 13 y 39 semanas), las alteraciones de los órganos reproductores asociadas a la enzalutamida, fueron disminuciones del peso de los órganos con atrofia de la próstata y del epidídimo. Se observaron casos de hipertrofia y/o hiperplasia de las células de Leydig en ratones (4 semanas) y perros (39 semanas). Otras alteraciones de los tejidos reproductores fueron hipertrofia/hiperplasia de la hipófisis y atrofia de las vesículas seminales en ratas, e hipospermia testicular y degeneración de los túbulos seminíferos en perros. Se observaron diferencias por sexo en las glándulas mamarias de la rata (atrofia en los machos e hiperplasia lobulillar en las hembras). Las alteraciones de los órganos reproductores en ambas especies concordaron con la actividad farmacológica de la enzalutamida y revirtieron o se resolvieron parcialmente tras un período de recuperación de 8 semanas. En estas especies no se observó ninguna otra alteración importante en la patología clínica o la histopatología de ningún otro sistema u órgano, incluido el hígado.

En estudios con ratas preñadas se ha demostrado que la enzalutamida y/o sus metabolitos se transfieren a los fetos. Tras la administración oral de 14C-enzalutamida radiomarcada a ratas el día 14 de la preñez, en una dosis de 30 mg/kg (~1,9 veces la máxima dosis indicada en los seres humanos), la radioactividad máxima en el feto se alcanzó 4 horas después de la administración y fue inferior a la del plasma materno; cociente tejido/plasma: 0,27. La radioactividad en el feto había disminuido a 0,08 veces la concentración máxima 72 horas después de la administración.

En estudios realizados con ratas lactantes se ha demostrado que la enzalutamida y/o sus metabolitos se secretan en la leche de la rata. Tras la administración oral de 14C-enzalutamida radiomarcada a ratas lactantes en una dosis de 30 mg/kg (~1,9 veces la máxima dosis indicada en los seres humanos), la radioactividad máxima en la leche se alcanzó 4 horas después de la administración y fue hasta 4 veces superior a la del plasma materno. Los resultados de estudios también han mostrado que la enzalutamida y/o sus metabolitos se transfieren a los tejidos de crías de rata a través de la leche y que posteriormente son eliminados.

En un estudio de 6 meses en ratones rasH2, la enzalutamida no mostró propiedades cancerígenas (ausencia de hallazgos neoplásicos) en dosis de hasta 20 mg/kg por día (ABC24h ~317 µg.h/mL), lo que generó niveles de exposición en plasma similares a los de la exposición clínica (ABC24h 322 µg.h/mL) en pacientes con CPRCm que recibían 160 mg diarios.

La administración diaria de enzalutamida en dosis de 10-100 mg/kg/día a ratas durante dos años produjo una mayor incidencia de varios tipos de tumores (mayormente benignos). Los más prominentes fueron tumores benignos de las células de Leydig y papiloma urotelial y el carcinoma de la vejiga urinaria, cuya inducción no se considera pertinente para los seres humanos. Otros tumores fueron fibroadenoma de las glándulas mamarias y timoma benigno del timo en los machos; tumores benignos de las células de la granulosa ovárica en las hembras y adenoma del lóbulo anterior hipofisario en ambos sexos. Los niveles de exposición (según las ABC) logrados en este estudio para la enzalutamida más su metabolito activo M2 fueron inferiores o similares a los de los pacientes con cáncer de próstata en la dosis recomendada de enzalutamida. La enzalutamida no fue fototóxica in vivo.

La enzalutamida no indujo mutaciones en el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames), fue no mutágena, no clastógena en las células de mamíferos y no genotóxica in vivo en ratones. La enzalutamida no indujo fototoxicidad en células de mamíferos cultivadas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

Riesgo de convulsión: El uso de la enzalutamida se ha asociado a la aparición de convulsión (consulte la sección 4.8). La decisión de continuar con el tratamiento en pacientes que presenten una convulsión debe tomarse caso por caso.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible: Se han no.pngicado casos poco frecuentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes que reciben XTANDI® (consulte la sección 4.8). El SEPR es un trastorno neurológico reversible poco frecuente, que puede manifestarse con síntomas de rápida evolución como convulsión, cefalea, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de SEPR requiere ser confirmado mediante imágenes cerebrales, de preferencia con resonancia magnética (RM). Se recomienda suspender la administración de XTANDI® en los pacientes que presenten SEPR.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han observado reacciones de hipersensibilidad con el tratamiento con enzalutamida (consulte la sección 4.8), manifestadas por síntomas como erupción cutánea o edema de cara, lengua, labios o faringe (entre otros).

Uso concomitante con otros medicamentos: La enzalutamida es un inductor enzimático potente y puede provocar la pérdida de eficacia de muchos medicamentos de uso común (consulte unos ejemplos en la sección 4.5). Por lo tanto, cuando se inicie el tratamiento con enzalutamida se debe realizar una revisión de los medicamentos concomitantes. En general, se debe evitar el uso concomitante de la enzalutamida con medicamentos que sean sustratos sensibles de numerosas enzimas o transportadores metabólicos (consulte la sección 4.5) si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente, y si no se pueden realizar fácilmente ajustes de la dosis en función del monitoreo de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas.

Se debe evitar la administración concomitante con warfarina y anticoagulantes cumarínicos. Si XTANDI® se administra concomitantemente con algún anticoagulante metabolizado por el CYP2C9 (como la warfarina o el acenocumarol), se debe además monitorear el Índice Internacional Normalizado (INR - por sus siglas en inglés) (consulte la sección 4.5).

Disfunción renal: Se debe actuar con cautela en pacientes que tengan disfunción renal severa, ya que la enzalutamida no se ha estudiado en esta población de pacientes.

Disfunción hepática severa: Se ha observado un aumento de la semivida de la enzalutamida en pacientes con disfunción hepática severa, relacionado posiblemente con un aumento en la distribución en tejidos. Aún se desconoce la importancia clínica de esta observación. Sin embargo, se prevé que se prolongue el tiempo para alcanzar las concentraciones en estadio estacionario y que quizás aumenten también el tiempo hasta el efecto farmacológico máximo y el tiempo de inicio y disminución de la inducción enzimática (consulte la sección 4.5).

Enfermedad cardiovascular reciente: Los estudios de fase 3 excluyeron a los pacientes con infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o angina inestable reciente (en los últimos 3 meses), insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de New York Heart Association (NYHA), excepto si presentaban una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥45%, bradicardia o hipertensión no controlada. Esto se debe tener en cuenta si se prescribe XTANDI® a estos pacientes.

El tratamiento con privación androgénica podría prolongar el intervalo QT: En pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes que reciben medicamentos que podrían prolongar el intervalo QT (consulte la sección 4.5), los médicos deben evaluar la relación beneficio-riesgo, incluyendo el riesgo potencial de Torsade de pointes antes del inicio del tratamiento con XTANDI®.

Uso con quimioterapia: No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia del uso simultáneo de XTANDI® con quimioterapia citotóxica. La administración simultánea de enzalutamida no tiene un efecto de interés clínico en la farmacocinética del docetaxel intravenoso (consulte la sección 4.5); sin embargo, no se puede excluir el aumento de la incidencia de neutropenia inducida por docetaxel.

Excipientes: XTANDI® contiene sorbitol (E420). No deben tomar este medicamento los pacientes que tengan problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la fructosa.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Conserve a temperatura no mayor de 30°C. Mantenga el producto dentro del empaque original.

No use este medicamento después de la fecha de vencimiento indicada en la caja, la etiqueta de la bolsa de aluminio y el envase blíster. La fecha de vencimiento es el último día del mes que se específica.

No tome ninguna cápsula blanda que muestre fugas, daños o indicios de manipulación indebida.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: La dosis recomendada es de 160 mg de enzalutamida (cuatro cápsulas blandas de 40 mg), en una sola dosis diaria oral.

Se debe continuar la castración médica con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante el tratamiento de los pacientes que no hayan tenido una castración quirúrgica.

Si un paciente olvida tomar XTANDI® a la hora habitual, la dosis recetada se debe tomar lo más cerca posible de la hora habitual. Si un paciente olvida tomar una dosis durante un día entero, el tratamiento se debe reanudar al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Si un paciente presenta toxicidad de grado ≥3 o una reacción adversa intolerable, se debe interrumpir la administración durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a grado ≤2, tras lo cual se reanudará la administración con la misma dosis o una dosis reducida (120 mg u 80 mg), si se jus.pngica.

Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8:

Si es posible, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP2C8. Si se debe administrar concomitantemente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, es preciso reducir la dosis de la enzalutamida a 80 mg una vez al día. Si se suspende la administración concomitante del inhibidor potente del CYP2C8, se debe restablecer la dosis de enzalutamida utilizada antes del inicio de la administración del inhibidor potente del CYP2C8 (consulte la sección 4.5).

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (consulte las secciones 5.1 y 5.2).

Disfunción hepática: No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o severa (clases A, B o C según Child-Pugh, respectivamente). Sin embargo, se ha observado un aumento de la semivida de la enzalutamida en pacientes con disfunción hepática severa (consulte las secciones 4.4 y 5.2).

Disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada (consulte la sección 5.2). Se recomienda actuar con cautela en los pacientes que tengan disfunción renal severa o nefropatía terminal (consulte la sección 4.4).

Población pediátrica: En la indicación del tratamiento de hombres adultos con CPRC no hay ningún uso de la enzalutamida que sea adecuado para la población pediátrica.

No está indicado el uso de la enzalutamida en niños.

Método de administración: XTANDI® se administra por vía oral. Las cápsulas blandas no se deben masticar, disolver, ni abrir, sino que se deben tragar enteras con agua, y se pueden tomar con o sin alimentos.

SOBREDOSIS: No existe ningún antídoto para la enzalutamida. En el caso de una sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento con enzalutamida y deben instaurarse medidas de apoyo generales, tomando en consideración la semivida de 5,8 días. Los pacientes pueden correr un mayor riesgo de convulsiones después de una sobredosis.

EN CASO DE TENER UNA SOBREDOSIS, ACUDA AL HOSPITAL MÁS CERCANO, LLAME AL 01-8000-180462, O ESCRIBA UN CORREO ELECTRÓNICO A safety-co@astellas.com.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: XTANDI® se suministra en cajas por 120 cápsulas blandas, empacadas en 30 bolsas de aluminio; cada bolsa de aluminio contiene un blíster de PVC/PCTFE/aluminio con la dosis de 4 cápsulas blandas. Las cápsulas blandas son oblongas de color blanco, con el texto “ENZ” impreso con tinta negra en uno de sus lados. (Reg. San. No. INVIMA 2016M-0016850).