COMPOSICIÓN:

Principio activo: Trabectedina.

Concentración: 1 mg.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable.

Presentación comercial: Caja por 1 vial.

Categoría terapéutica: L01CX01-Antineoplásico inmunomodulador.

INDICACIONES: YONDELIS® está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma avanzado de los tejidos blandos (STB), tras el fracaso de antraciclinas e ifosfamida, o que son elegibles para recibir estos agentes. Los datos de la eficacia se basan principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma.

YONDELIS® en combinación con hidrocloruro de doxorrubicina liposomal pegilada (DLP)esta indicado para el tratamiento en pacientes con cáncer de ovario recurrente.

MECANISMO DE ACCIÓN: Trabectedina se une al surco menor del ADN, doblando la hélice hacia el surco mayor. Esta unión al ADN desencadena una cascada de eventos que afectan varios factores de transcripción, proteínas de unión al ADN y vías de reparación del ADN, produciendo perturbación el ciclo celular.

Se ha demostrado que trabectedina ejerce una actividad antiproliferativa in vitro e in vivo contra un rango de líneas celulares tumorales humanas y tumores experimentales, incluyendo neoplasias malignas como sarcoma, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de ovario y melanoma.

Modelos xenográficos in vitro e in vivo, han demostrado efectos aditivos o sinérgicos cuando YONDELIS® se combinó con doxorrubicina.

CONTRAINDICACIONES:

YONDELIS® no debe administrarse a madres lactantes (ver sección Embarazo, Lactancia y Fertilidad)

YONDELIS® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes.

YONDELIS® no debe administrarse a pacientes con infección activa grave o no controlada.

YONDELIS® está contraindicado durante la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS:

Notas: * Porcentajes calculados con el número de sujetos por nombre de la prueba de laboratorio con datos como denominador.

Los eventos fatales de sepsis y rabdomiólisis (toxicidad de Grado 5) se resumen bajo toxicidad de Grado 4.

Reacción en el lugar de la inyección incluye los siguientes términos preferidos: Dolor en el sitio del catéter, inflamación en el sitio del catéter, dolor en el lugar de la inyección, eritema

en el sitio del catéter, prurito en el sitio del catéter, hinchazón en el sitio del catéter, extravasación en el sitio de la infusión, edema en el sitio del catéter, reacción relacionada con el sitio del catéter, dolor en el lugar de la infusión, hematomas en el sitio de la inyección, reacción en el lugar de la inyección, hematoma en el sitio del catéter y reacción en el sitio de la infusión.

Neumonía incluye los siguientes términos preferidos: Infección pulmonar, neumonía lobar y neumonía.

Sepsis incluye los siguientes términos preferidos: Sepsis por Clostridium difficile y sepsis.

La linfopenia incluye los siguientes términos preferidos: Linfopenia y recuento de linfocitos disminuido.

El grado de toxicidad se basa en el criterio de toxicidad común de NCI, versión 4.0.

Se incluyen las reacciones adversas reportadas en cualquier momento desde la primera dosis de tratamiento hasta dentro de 30 días después de la última dosis de tratamiento.

La incidencia se basa en el número de sujetos, no el número de eventos.

Las reacciones adversas se codifican usando MedDRA versión 16.0.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático neutropenia e infección: En el estudio ET743-SAR-3007, el 6% de los pacientes (n=22) en el grupo de YONDELIS® y el 2% de los pacientes (n=3) en el grupo de dacarbazina tuvieron infecciones seleccionadas de neutropenia febril, sepsis o choque séptico en el contexto de neutropenia de cualquier grado. En el grupo de YONDELIS®, hubo 9 pacientes (2%) con sepsis neutropénica o choque séptico de los cuales 4 pacientes tuvieron desenlaces fatales. No hubo muertes relacionadas a la sepsis en el grupo de dacarbazina.

Trombocitopenia-hemorragia: En el estudio ET743-SAR-3007, los eventos de hemorragia asociados con las reducciones de Grado 3-4 en los recuentos de plaquetas no fueronfrecuentes, es decir, el 3% de los pacientes en el grupo de YONDELIS® frente al 5% de los pacientes en el grupo de dacarbazina. No hubo eventos de hemorragia trombocitopénica que conllevaran a la muerte en ningún grupo de tratamiento.

En estudios clínicos de Fase 2 y 3 ocurrieron eventos graves de hemorragia asociados con reducciones de Grado 3-4 en los recuentos de plaquetas dentro del mismo ciclo de tratamiento en <1% de los pacientes.

Trastornos hepatobiliares:

Aumento de AST/ALT: Se observaron aumentos transitorios de Grado 3 y Grado 4 de AST y ALT. En estudios clínicos de Fase 2 de pacientes asignados al régimen de tratamiento recomendado en varios tipos de cáncer, incluyendo sarcoma de los tejidos blandos, la mediana del tiempo para alcanzar los valores máximos fue 5 días para AST y ALT. La mayoría de los valores habían disminuido a Grado 1 o se habían resuelto el día 14-15 y menos del 2% de los ciclos tuvieron tiempos de recuperación superiores a los 25 días. Los aumentos de ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, pero mostraron una tendencia hacia elevaciones menos severas a lo largo del tiempo.

En el estudio ET743-SAR-3007, la incidencia de las anormalidades de laboratorio de Grado 3-4 de ALT y AST, fue mayor en el grupo de YONDELIS® frente al grupo de dacarbazina (32% y 17% frente al 0.6% y 1.2% respectivamente). Las elevaciones de la transaminasa fueron manejadas mediante reducciones y retrasos en la dosis de YONDELIS® (ver Advertencias y Precauciones).

Hiperbilirrubinemia: Los valores máximos de bilirrubina se alcanzan aproximadamente una semana después del inicio, y se resuelven en aproximadamente dos semanas después del inicio.

Lesión hepática severa: En el estudio ET743-SAR-3007, el 33% de los pacientes en el grupo de YONDELIS® tuvo un evento de Grado 3 y el 2% tuvo eventos de Grado 4 relacionados a lesión hepática los cuales fueron principalmente anormalidades de laboratorio en las pruebas de la función hepática (PFH). La lesión hepática severa inducida por el fármaco (AST/ALT > 3× LSN, bilirrubina total ≥2×LSN, ALP < 2×LSN antes de e incluyendo el día de la primera ocurrencia de la elevación de bilirrubina total ≥ 2×LSN sin explicación alternativa) fue rara; con tres pacientes en el grupo de YONDELIS®, ninguno de los cuales progresó a insuficiencia hepática. No hubo muertes debido a lesión hepática en este estudio.

En los estudios clínicos de Fase 2 y 3, las manifestaciones de lesiones hepáticas severas no fueron comunes con una incidencia del 1%. Los signos y síntomas individuales incluyeron ictericia, hepatomegalia y dolor hepático. La mortalidad en presencia de lesión hepática ocurrió en menos de 1% de los pacientes.

Rabdomiólisis y elevaciones de CPK: En el estudio ET743-SAR-3007, se observaron elevaciones de CPK de cualquier grado en el 33% de los pacientes tratados con YONDELIS® frente al 9% en el grupo de dacarbazina.

En el grupo de YONDELIS® 24 pacientes (6%) y un paciente (<1%) en el grupo dedacarbazina reportaron incrementos de los niveles de CPK de Grado 3-4. De los 24 pacientes en el grupo de YONDELIS®, seis pacientes tuvieron debilidad muscular, miositis o dolor musculoesquelético y cuatro pacientes tuvieron rabdomiólisis. La rabdomiólisis fue fatal para dos pacientes. No hubo muertes en el grupo de dacarbazina debido a rabdomiólisis asociada con CPK elevada (Grado 3-4).

Otras reacciones adversas:

Insuficiencia hepática: Casos raros de insuficiencia hepática (incluyendo casos con desenlaces fatales) se han reportado en pacientes con condiciones médicas subyacentes serias tratados contrabectedina. Algunos factores de riesgo potenciales que pueden haber contribuido a la toxicidad incrementada de trabectedina observada en estos casos fueron inconsistentes con el manejo de la dosis con las guías recomendadas, la interacción potencial con CYP3A4 debido a múltiples sustratos competidores de CYP3A4 o inhibidores de CYP3A4 o la falta de profilaxis con dexametasona.

Terapia de combinación:

YONDELIS® combinado con DLP en cáncer de ovario avanzado.

El siguiente perfil de seguridad de YONDELIS® está basado en la evaluación de dos estudios clínicos de fase 3, ET743-OVA-301 y ET743-OVC-3006.

En el estudio ET743-OVA-301, 663 pacientes con cáncer de ovario avanzado recurrente recibieron DLP (30 mg/m2) seguido de YONDELIS® (1.1 mg/m2) cada 3 semanas o solo DLP (50 mg/m2) cada 4 semanas. La combinación de YONDELIS® con DLP se administró a 333 pacientes en este estudio. En el grupo de combinación, la mediana del número de ciclos administrados fue 6.0 ciclos (rango: 1 a 26) para una mediana de 19 semanas. En el grupo de solo DLP, la mediana del número de ciclos administrados fue 5.0 ciclos (rango: 1 a 22) para una mediana de 20 semanas. La mayoría de las reacciones adversas fueron manejadas con reducciones o retrasos de la dosis (ver sección Posología y Administración).

En el estudio ET743-OVC-3006, 576 pacientes con cáncer epitelial de ovario recurrente avanzado sensible al platino, cáncer primario peritoneal o cáncer de trompa de falopio que habían recibido 2 líneas previas de quimioterapia basada en platino recibieron DLP (30 mg/m2) seguido de YONDELIS® (1.1 mg/m2) cada 3 semanas o solo DLP (50 mg/m 2) cada 4 semanas. En el grupo de combinación, la mediana del número de ciclos administrados fue 6.0 ciclos (rango: 1 a 30) durante una mediana de 20 semanas. En el grupo de solo DLP, la mediana del número de ciclos administrados fue 6.0 ciclos (rango: 1 a 27) con una mediana de 24 semanas. La mayoría de las reacciones adversas se manejaron con reducciones de dosis o retrasos (ver sección Posología y Administración).

En los dos estudios de combinación, la mayoría de los pacientes (99.4%) tratados con YONDELIS® en combinación con DLP reportaron reacciones adversas de cualquier grado.

Las reacciones adversas más frecuentes, reportadas en ≥ 20% de los pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con DLP fueron neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, disminución del apetito, náusea, vómito, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, pirexia, fatiga, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa y aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea.

Las reacciones adversas más frecuentes, que conllevaron a la discontinuación del fármaco fueron: Anemia (1.1%), neutropenia (0.8%), fatiga (0.8%) y aumento de la creatinina sanguínea (0.8%).

Reacciones adversas fatales ocurrieron en el 0.6% de los pacientes. Las causas de muerte fueron: Pancitopenia, sepsis neutropénica, sepsis e insuficiencia renal aguda.

En el estudio ET743-OVA-301, el grupo de YONDELIS® + DLP, los pacientes no blancos (principalmente asiáticos) tuvieron una mayor incidencia que los pacientes blancos de reacciones adversas de Grado 3 o 4 (96% frente al 87%) y de reacciones adversas graves (44% frente al 23% de todos los grados). Las diferencias fueron principalmente observadas respecto a neutropenia (93% frente al 66%), anemia (37% frente al 14%) y trombocitopenia (41% frente al 19%). Sin embargo, las incidencias de complicaciones clínicas relacionadas con toxicidad hemática como infecciones severas o hemorragia, o aquellas que condujeron a la muerte o a la discontinuación del tratamiento, fueron similares en ambas subpoblaciones. La mayoría de los pacientes en el estudio ET743-OVC-3006 (88,9%) eran blancos, por lo tanto, no se pueden hacer comparaciones significativas de las reacciones adversas demográficas.

En la Tabla 2 se muestran las reacciones adversas reportadas en los pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con DLP durante estudios clínicos que ocurrieron en una tasa de ≥ 1%.

Nota: Se incluyen los eventos adversos informados en cualquier momento desde la primera dosis de tratamiento hasta 30 días después de la última dosis de tratamiento.

Nota: La incidencia se basa en el número de sujetos, no en el número de eventos.

Nota: Los eventos adversos se codificaron utilizando MedDRA versión 19.0.

1. Dolor abdominal superior y molestias abdominales se incluyeron bajo dolor abdominal.

2. Linfoedema se incluyó bajo edema.

3. La inflamación periférica se incluyó bajo edema periférico.

4. El síndrome de tos de las vías aéreas superiores se incluyó bajo tos.

5. La infección viral del tracto respiratorio se incluyó bajo infección del tracto respiratorio superior.

6. La infección del tracto respiratorio inferior se incluyó bajo neumonía.

7. La decoloración de la piel se incluyó bajo hiperpigmentación cutánea.

8. La lesión renal aguda se incluyó bajo insuficiencia renal aguda.

Rabdomiólisis: Se observaron las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas en menos del 1% de los pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con DLP: Rabdomiólisis (YONDELIS® + DLP ≤ 1% (Grado 3; 0%, Grado 4; ≤ 1%) y solo DLP 0%).

Reacciones alérgicas: Durante los estudios clínicos, se reportó hipersensibilidad en el 2% de los pacientes que recibieron trabectedina sola o en combinación con DLP y la mayoría de estos casos fueron de grado 1 o 2 en severidad.

Durante la experiencia posterior a la comercialización, se han reportaron raros casos de reacciones de hipersensibilidad con muy rara ocurrencia de desenlace fatal en asociación

con la administración de trabectedina sola o en combinación con DLP (ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones).

Extravasación y necrosis tisular: Durante los estudios clínicos y la vigilancia posterior a la comercialización, se han reportado algunos casos de extravasación de trabectedina con la subsecuente necrosis tisular que requirió desbridamiento (ver sección Advertencias y Precauciones).

Shock Séptico: Se ha reportado casos de shock séptico, algunos de los cuales fueron fatales, con muy poca frecuencia en estudios clínicos y experiencias posterior a la comercialización, en pacientes tratados con monoterapia o terapia combinada.

Datos posteriores a la comercialización:

Además de las reacciones adversas reportadas durante estudios clínicos y listados anteriormente, las siguientes reacciones adversas se han reportado durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 3). En la tabla, las frecuencias se proporcionan de acuerdo a la siguiente convención:

Muy común ≥ 1/10

Común ≥ 1/100 y < 1/10

Poco común ≥ 1/ 1000 y < 1/100

Raro ≥ 1/10000 y < 1/1000

Muy raro < 1/10000, incluyendo reportes aislados

Desconocidos: No puede ser estimado con los datos disponibles.

En la Tabla 3, se presentan reacciones adversas por categoría de frecuencia con base en las tasas de reportes espontáneos.

INTERACCIONES:

Efectos de otras sustancias sobre trabectedina: Un análisis de la población basado en el muestreo disperso de datos de un estudio de Fase 3 demostró que la depuración plasmática de trabectedina disminuyó en aproximadamente 31% en 86 pacientes que fueron co-administrados con 30 mg/m2 de DLP en comparación con los 745 pacientes enrolados en 14 estudios que solamente recibieron trabectedina. Los datos de un estudio separado de Fase 1, en el que se obtuvieron los perfiles farmacocinéticos completos de la trabectedina en 16 pacientes que recibieron 0.9 a 1.3 mg/m2 de trabectedina en combinación con 30 mg/m2 de DLP, indicaron una depuración plasmática de trabectedina comparable (es decir, una diferencia promedio de 16 %) al de las mismas dosis de trabectedina administradas como agente único.

Los resultados de los análisis farmacocinéticos de la población (n = 831 sujetos) indicaron que la depuración plasmática de trabectedina fue 19% mayor en los pacientes que recibieron cualquier administración concomitante de dexametasona respecto a aquellos que no lo recibieron.

Dado que trabectedina se metaboliza principalmente mediante CYP3A4, es probable que la depuración metabólica de trabectedina disminuya en pacientes que son co-administrados con fármacos que inhiben potencialmente la actividad de esta isoenzima. De igual manera, la co-administración de trabectedina con inductores potentes de CYP3A4 puede incrementar la depuración metabólica de la trabectedina.

Dos estudios de fase 1 de interacción fármaco-fármaco han confirmado las tendencias al aumento y disminución de las exposiciones a trabectedina cuando se administró con ketoconazol y rifampicina, respectivamente.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco (n=8) con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, la exposición sistémica a trabectedina aumentó en aproximadamente 21% (Cmáx) y 66% (AUCúltimo) cuando se administró concomitantemente trabectedina con ketoconazol (dosis diaria total de 400 mg). Es necesario monitorear cercanamente las toxicidades en los pacientes que reciben trabectedina en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol oral, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, boceprevir, nelfinavir, saquinavir, telaprevir, nefazodona, conivaptan) y si es posible tales combinaciones deben evitarse. Además, se debe utilizar con precaución aprepitant y fluconazol sistémico durante el tratamiento con YONDELIS®. Si tales combinaciones son necesarias, deben aplicarse los ajustes apropiados de la dosis en caso de toxicidades (ver Posología y Administración).

En un estudio de interacción fármaco-fármaco (n=8) con rifampina, un inductor potente de CYP3A4, la exposición sistémica a trabectedina disminuyó en aproximadamente 22% (Cmáx) y 31% (AUCúltimo) cuando trabectedina se administró concomitantemente con rifampina (dosis diaria total de 600 mg). Por lo tanto, si es posible debe evitarse el uso concomitante de trabectedina con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampina, fenobarbital, hierba de San Juan).

Estudios preclínicos in vitro han demostrado que la trabectedina es un sustrato de múltiples transportadores de eflujo incluyendo gp-P, MRP2 y potencialmente MRP3 y MRP4, pero no BCRP. La administración concomitante de inhibidores de la gp P, por ejemplo, ciclosporina y verapamilo, puede alterar la distribución de la trabectedina. La relevancia clínica de esta interacción, por ejemplo, en cuanto a la toxicidad para el SNC no ha sido establecida y se debe tomar precaución cuando trabectedina es administrada concomitantemente con inhibidores de gp P.

El potencial de otros compuestos para desplazar la trabectedina de su unión a proteínas plasmáticas se considera muy limitado en base a los datos in vitro.

Impacto de la trabectedina sobre fármacos co-administrados

In vitro, trabectedina no induce ni inhibe las principales enzimas del citocromo P450.

Un análisis de la población basado en el muestreo disperso de datos de un estudio de Fase 3 demostró que la farmacocinética plasmática de 30 mg/m2 de DLP es similar cuando se co-administra con 1.1 mg/m2 de trabectedina (86 pacientes) y cuando se administra sola (80 pacientes).

Los niveles plasmáticos de trabectedina no unida y el máximo total alcanzados en los pacientes con sarcomas de los tejidos blandos son aproximadamente 0.05 y 1.8 nM, respectivamente, y en pacientes con cáncer de ovario recurrente son aproximadamente 0.26 y 10.3 nM, respectivamente, y sólo están presentes durante la infusión; es decir, durante el día 1 del ciclo de tratamiento de 3 semanas; no se espera una inhibición clínicamente relevante de los transportadores por la trabectedina en este nivel bajo de concentración.

En vista de los niveles plasmáticos extremadamente bajos de trabectedina en relación a los niveles fisiológicos de las proteínas plasmáticas, se considera que el potencial de la trabectedina para desplazar otros compuestos de su unión a las proteínas plasmáticas es muy poco probable.

PRECAUCIONES: Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección Período de validez.

Manténgase fuera de la vista y del alcance de los niños.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Insuficiencia hepática: Para iniciar el tratamiento con YONDELIS® los pacientes deben cumplir los criterios específicos de los parámetros de la función hepática. Dado que la exposición sistémica a trabectedina se incrementa debido a la insuficiencia hepática y por lo tanto el riesgo de hepatotoxicidad puede incrementarse, los pacientes con enfermedades hepáticas clínicamente relevantes deben ser estrechamente monitoreados y ajustar la dosis si es necesario. Los pacientes con bilirrubina elevada en el momento del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento no deben ser tratados con trabectedina (ver Posología y Administración).

Insuficiencia renal: La depuración de creatinina debe monitorearse antes y durante el tratamiento. No se debe utilizar trabectedina como un agente único en pacientes con una depuración de creatinina < 30 mL/min o en pacientes tratados con combinación con DLP con una depuración de creatinina < 60 mL/min (ver Posología y Administración).

Neutropenia y trombocitopenia: La neutropenia y la trombocitopenia de grado 3 o 4 se han notificado con mucha frecuencia en pacientes tratados con YONDELIS®.

Se debe realizar un recuento sanguíneo que incluya un recuento de plaquetas inicialmente, luego una vez por semana durante los primeros dos ciclos, y finalmente una vez entre ciclos. Si aparece fiebre, debe consultar rápidamente a un médico. El tratamiento sintomático intensivo debe iniciarse inmediatamente, y YONDELIS® no debe administrarse a pacientes cuyos valores basales de recuento de neutrófilos y plaquetas sean inferiores a 1.500 células/mm3, y 100.000 células/mm3 respectivamente. Se recomienda una reducción de la dosis en casos de neutropenia grave (NAN< 500 células/mm3) que dura más de 5 días o que se asocia con fiebre o infección.

El uso simultáneo de trabectedina y fenitoína puede reducir la absorción de fenitoína, lo que lleva a una exacerbación de las convulsiones.

Se debe administrar cuidados de soporte/factores estimulantes de colonias si es necesario de acuerdo a las guías institucionales.

Náusea y vómito: Comúnmente fueron reportados vómitos y náuseas de grado 3 o 4. Todos los pacientes deben ser premedicados con corticoesteroides como dexametasona. Si es necesario, pueden administrarse antieméticos adicionales (ver Posología y Administración e Interacciones).

Rabdomiólisis y elevaciones severas de la CPK (> 5 x LSN): En estudios clínicos de Fase 2 y 3 de pacientes tratados por sarcomas de los tejidos blandos, se observaron elevaciones de la CPK (Grado 3-4) en asociación con insuficiencia renal, rabdomiólisis y otras toxicidades relacionadas a los músculos como miositis, debilidad muscular o dolor muscular en el 4% de los pacientes (n=31). De éstos, cuatro pacientes tuvieron desenlaces fatales; dos debido a rabdomiólisis y dos debido a insuficiencia renal. En total, se reportó rabdomiólisis en cuatro pacientes (0.5%).

Ocasionalmente se han reportado rabdomiolisis y elevaciones severas de la CPK fueron observados en el 2% de los pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con DLP usualmente asociados con mielotoxicidad, anormalidades severas en las pruebas de la función hepática o insuficiencia renal.

Por lo tanto, la CPK debe ser estrechamente monitoreada con estricta adherencia a las guías de tratamiento durante la fase de tratamiento y antes del retratamiento. Trabectedina no debe utilizarse en pacientes con CPK >2.5 x LSN (ver sección Posología y Administración). Si ocurre rabdomiólisis, deben establecerse de inmediato medidas de soporte como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y diálisis, como se indique. El tratamiento con YONDELIS® debe discontinuarse hasta la completa recuperación del paciente.

Se debe tomar precaución si los medicamentos asociados con rabdomiólisis (por ejemplo, estatinas) se administran concomitantemente con trabectedina, ya que puede incrementarse el riesgo de rabdomiólisis.

Anormalidades en las pruebas de la función hepática (PFH): En los pacientes tratados con monoterapia de YONDELIS® o en combinación con DLP, se han reportado aumentos agudos reversibles de los niveles de AST y ALT. Las elevaciones de Grado 3 o 4 de la transaminasa ocurrieron muy comúnmente; las elevaciones de Grado 4 de la transaminasa ocurrieron comúnmente. La media del tiempo hasta la ocurrencia de la elevación de ALT o AST a niveles Grado 3 o 4 fue 8 días. Los niveles elevados disminuyeron por debajo de Grado 3 o 4 en aproximadamente 8 días. Los aumentos de las transaminasas no fueron acumulativos y disminuyeron en magnitud e incidencia con cada ciclo subsecuente. Los pacientes con incrementos de AST, ALT o fosfatasa alcalina entre ciclos pueden necesitar reducción de la dosis (ver sección Posología y Administración). YONDELIS® no debe utilizarse en pacientes con bilirrubina elevada en el momento del inicio del ciclo. Se deben revisar las elevaciones de la bilirrubina que ocurrieron desde la dosis previa para conocer la causa previa a la siguiente dosificación y se debe considerar la reducción de la dosis (ver sección Posología y Administración).

Disfunción cardiaca: En un estudio clínico de Fase 3 de los pacientes tratados por liposarcoma o leiomiosarcoma que recibieron previamente antraciclinas, ocurrió disfunción cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, fracción de eyección disminuida, disfunción diastólica, disfunción ventricular izquierda o disfunción ventricular derecha) en 20 (5.2%) de 378 pacientes que recibieron YONDELIS®, 15 (4%) de los cuales desarrollaron disfunción cardiaca de Grado 3 o 4. Un paciente sufrió insuficiencia cardiaca fatal. En el grupo de dacarbazina (n = 172), ocurrió disfunción cardiaca en 4 (2.3%) pacientes, 2 (1.2%) de los cuales reportaron eventos de Grado 3. No se reportaron eventos de disfunción cardiaca en este grupo de tratamiento con un evento de Grado 4 o un evento conllevara a la muerte.

Las evaluaciones específicadas en el protocolo de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) [ecocardiograma o adquisición multigada (MUGA, por sus siglas en inglés)] en el periodo basal y en el momento de la discontinuación del tratamiento se obtuvieron de 251 pacientes (66%) que recibieron YONDELIS® y de 100 pacientes (58%) que recibieron dacarbazina. Las disminuciones absolutas de la FEVI ≥ 15% en el final del tratamiento o una disminución absoluta de ≥ 5% si la fracción de eyección fue inferior al rango normal fueron similares para el grupo de YONDELIS® (13.5%) y el grupo de dacarbazina (11%) a pesar del mayor incremento en la exposición general para el grupo de YONDELIS® (mediana de 4 ciclos dentro del grupo de YONDELIS® en comparación con 2 ciclos dentro del grupo de dacarbazina).

Los análisis multivariantes (MVA por sus siglas en inglés) rebelaron factores de riesgo cardiacos asociados con YONDELIS®.

En el tratamiento de sarcomas de tipo L utilizando monoterapia, un MVA de datos de un estudio individual de Fase 3 demostró que una dosis de antraciclina acumulativa previa de > 300 mg/m2 y una FEVI basal menor del límite inferior al normal (< LLN, por sus siglas en inglés) fueron factores de riesgo para el desarrollo de eventos adversos emergentes con el tratamiento cardiaco (TEAEs, por sus siglas en inglés). Un MVA de un grupo de datos integrados de 11 estudios realizados utilizando monoterapia para varios tumores sólidos demostró que una edad de > 65 años y un antecedente de enfermedad cardiovascular también fueron asociados con un incremento en el riesgo de TEAEs de tipo cardiaco. Un MVA que evaluó datos de 2 estudios de cáncer de ovarios en el que se utilizó una terapia de combinación (trabectedina+DOXIL [clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada]) mostró un incremento en el riesgo de TEAEs de tipo cardiaco en pacientes con un antecedente de uso previo de medicamentos de tipo cardiaco.

Los pacientes con FEVI < LLN, una dosis de antraciclina acumulativa previa de > 300 mg/m2 o un antecedente de enfermedad cardiovascular pueden tener un riesgo incrementado de disfunción cardiaca. Realizar una evaluación cardiaca completa incluyendo la determinación del FEVI a través de un ecocardiograma o un escaneo de MUGA antes de iniciar con YONDELIS® y posteriormente en intervalos de 2 a 3 meses hasta discontinuar YONDELIS®.

Los pacientes deben ser monitoreados por los eventos adversos del tipo cardiaco o disfunción del miocardio especialmente pacientes que tienen un mayor riesgo de cardiomiopatía debido a una exposición previa a antraciclina, la presencia de síntomas de disminución de la función cardíaca, antecedente de enfermedad cardiovascular o edad avanzada (≥ 65 años). Se debe discontinuar YONDELIS® en pacientes con eventos adversos cardiacos de grado 3 o 4 indicativos de cardiomiopatía, o en pacientes con una FEVI que disminuye por debajo de la LLN (evaluada como una disminución absoluta de la FEVI de ≥ 15% o < LLN con una disminución absoluta de ≥ 5%).

Reacciones en el sitio de la inyección: Se recomienda especialmente el uso del acceso venoso central (ver Posología y Administración). Los pacientes pueden desarrollar una reacción potencialmente severa en el sitio de la inyección cuando se administra trabectedina a través de una vía venosa periférica.

Se han reportado algunos casos de extravasación de trabectedina, con subsecuente ecrosis del tejido que requirió desbridamiento. No existe antídoto específico para la extravasación de trabectedina. La extravasación se debe manejar de acuerdo con la práctica estándar local.

DOSIS: YONDELIS® debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia. Su uso debe restringirse al personal especializado en la administración de agentes citotóxicos.

Para el tratamiento del sarcoma de los tejidos blandos, la dosis inicial recomendada es 1.5 mg/m2 del área de superficie corporal, administrada como una infusión intravenosa durante 24 horas con un intervalo de tres semanas entre ciclos.

Para el tratamiento del cáncer de ovario, YONDELIS® se usa en combinación con doxorubicina liposomal pegilada cada tres semanas. YONDELIS® se administra en una dosis de 1.1 mg/m² como una infusión intravenosa de 3 horas después de 30 mg/m² de DLP.

Todos los pacientes deben ser premedicados con corticoesteroides como 20 mg IV de dexametasona, 30 minutos antes de cada infusión; no sólo como profilaxis antiemética, sino también porque parece proporcionar efectos hepatoprotectores. Si es necesario, se pueden administrar antieméticos adicionales (ver sección Interacciones).

Para permitir el tratamiento con YONDELIS® son necesarios los siguientes criterios:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3

• Recuento plaquetario ≥ 100000/mm≥

• Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Bilirrubina ≤ límite superior de la normalidad (LSN)

• Fosfatasa alcalina de origen no óseo ≤ 2.5 × LSN [considerar las isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o gamma glutamil transpeptidasa (GGT), para distinguir si la elevación podría ser de origen óseo).

• Albúmina ≥ 25 g/L

• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 × LSN.

• Depuración de creatinina ≥ 30 mL/min;

— Terapia combinada para cáncer de ovario: Creatinina sérica ≤ 1.5 mg/dL (≤132.6 μmol/L) o depuración de creatinina ≥ 60 mL/min.

• Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2.5 × LSN

Los mismos criterios mencionados anteriormente deben cumplirse antes de iniciar los siguientes ciclos. En caso contrario, el tratamiento debe ser retrasado durante un máximo de 3 semanas hasta que se cumplan los criterios. Si estas toxicidades persisten por más de 3 semanas, debe considerarse la discontinuación del tratamiento.

Deben realizarse monitoreos adicionales de los parámetros hematológicos y bioquímicos [fosfatasa alcalina, bilirrubina, CPK y aminotransferasas (AST y ALT)] cada semana durante los dos primeros ciclos de terapia, y por lo menos una vez entre cada ciclo de tratamiento subsecuente.

Se debe administrar la misma dosis en todos los ciclos si no se observan toxicidades de Grado 3-4 y si el paciente cumple con los criterios para el retratamiento.

Ajustar la dosis durante el tratamiento: Antes del retratamiento, los pacientes deben cumplir los criterios basales definidos anteriormente. Si alguno de los siguientes eventos ocurre en cualquier momento entre los ciclos, la dosis de YONDELIS® debe reducirse a 1.2 mg/m² en los ciclos subsecuentes en la monoterapia, y reducirse a 0.9 mg/m2 en la terapia combinada.

• Neutropenia < 500/mm≥ durante más de 5 días o neutropenia asociada con fiebre o infección

• Trombocitopenia < 25000/mm≥

• Aumento de la bilirrubina > LSN

• Fosfatasa alcalina de origen no óseo > 2.5 × LSN

• Aumento de las aminotransferasas (AST o ALT) > 2.5 × LSN que no se ha restablecido en el día 21; en la terapia combinada para cáncer de ovario AST o ALT > 5 × LSN que no se ha restablecido en el día 21. La dosis de DLP también debe reducirse a 25 mg/m2.

• Cualquier otra reacción adversa de Grado 3 o 4 (como náuseas, vómitos o fatiga)

Una vez que se haya reducido la dosis debido a la toxicidad, no se recomienda aumentar la dosis en los ciclos subsecuentes. Si cualquiera de estas toxicidades reaparece en los ciclos subsecuentes en un paciente mostrando beneficio clínico, la dosis de YONDELIS® puede volver a reducirse a 1 mg/m² en la monoterapia con YONDELIS® o a 0.75 mg/m2 cuando YONDELIS® se usa en terapia combinada con DLP. En caso de que fuera necesario seguir reduciendo la dosis, debe considerarse la discontinuación del tratamiento. Se pueden administrar factores estimulantes de colonias para la toxicidad hematológica en los ciclos subsecuentes de acuerdo a las prácticas estándar locales.

Para ajustes adicionales de la dosis de DLP, consultar la información de prescripción del fabricante local.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa.

PRESENTACIÓN: Caja por 1 vial (Reg. INVIMA 2009M-0009531).

Consérvese refrigerado entre 2 ºC- 8 ºC en su envase y empaque original.

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