COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: ZALDIAR® 37.5 mg/325 mg, tabletas recubiertas.

Una TABLETA RECUBIERTA contiene 37.5 mg de clorhidrato de tramadol y 325 mg de paracetamol.

Para la lista completa de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA; ZALDIAR® 37.5 mg/325 mg, tabletas recubiertas Tableta recubierta color amarillo pálido.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros opioides; tramadol, combinaciones Código ATC: N02A X 52

Analgésicos: Tramadol es un analgésico opioide que actúa en el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides µ, δ y κ con una mayor afinidad por los receptores µ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol tiene un efecto antitusivo. A diferencia de la morfina, un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no tiene efecto depresor respiratorio. De forma similar, no se modifica la motilidad gastrointestinal. Los efectos cardiovasculares son generalmente leves. Se considera que la potencia del tramadol es de un décimo a un sexto la de la morfina.

Se desconoce el mecanismo preciso de las propiedades analgésicas del paracetamol y es posible que involucre efectos centrales y periféricos.

ZALDIAR® se posiciona como un analgésico de peldaño II en la escalera del tratamiento del dolor de la OMS y se debe utilizar como corresponde por parte del médico.

Propiedades farmacocinéticas: Clorhidrato de tramadol es administrado en forma racémica y las formas [-] y [+] del tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque el tramadol se absorbe rápidamente después de su administración, su absorción es más lenta (y su vida media mayor) que la del paracetamol.

ZALDIAR® 37.5 mg/325 mg, tabletas recubiertas.

Después de una única administración vía oral de una tableta de clorhidrato de tramadol/paracetamol (37.5 mg/325 mg), las concentraciones plasmáticas pico de 64.3/55.5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 4.2 µg/ml (paracetamol) se alcanzan después de 1.8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 0.9 h (paracetamol) respectivamente. Las vidas medias de eliminación promedio t1/2 son 5.1/4.7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 2.5 h (paracetamol).

ZALDIAR® 37.5 mg/325 mg, tabletas recubiertas

Durante estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos no se observó ningún cambio clínico significativo en los parámetros cinéticos de cada ingrediente activo después de la administración única y repetida vía oral de ZALDIAR®, en comparación con los parámetros de los ingredientes activos empleados solos.

Absorción: El tramadol racémico se absorbe rápida y casi completamente después de su administración vía oral. La biodisponibilidad media absoluta de una dosis única de 100 mg es aproximadamente 75%. Después de la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza alrededor del 90%.

Después de la administración de ZALDIAR® la absorción vía oral de paracetamol es rápida y casi completa y ocurre principalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas pico de paracetamol se alcanzan en una hora y no son modificadas por la administración concomitante de clorhidrato de tramadol.

La administración vía oral de ZALDIAR® con alimento no tiene un efecto significativo en la concentración plasmática pico o en el grado de absorción ya sea de tramadol o de paracetamol de manera que ZALDIAR® puede tomarse independientemente de las horas de comida.

Distribución: Tramadol tiene una elevada afinidad tisular (Vd,β=203 ± 40 l). El enlace a proteínas plasmáticas es de alrededor del 20%.

Paracetamol parece que se distribuye ampliamente a lo largo de la mayoría de los tejidos del cuerpo excepto el graso. Su volumen de distribución aparente es aproximadamente 0.9 l/kg. Una relativa pequeña porción (~20%) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: Tramadol es ampliamente metabolizado después de su administración vía oral. Cerca del 30% de la dosis es excretado en la orina como medicamento no modificado, mientras que el 60% de la dosis es excretado como metabolitos.

Tramadol es metabolizado a través de la O-desmetilación (catalizado por la enzima CYP2D6) al metabolito M1, y mediante la N-desmetilación (catalizado por CYP3A) al metabolito M2. Posteriormente M1 es metabolizado a través de N-desmetilación y mediante conjugación con ácido glucurónico. La vida media de eliminación en plasma de M1 es 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces menores que las de tramadol y es poco probable que la contribución al efecto clínico cambie con la dosificación múltiple.

Paracetamol es metabolizado principalmente en el hígado a través de dos rutas hepáticas principales: glucuronidación y sulfación. La segunda es una ruta que puede saturarse rápidamente con dosis mayores a las dosis terapéuticas. Una pequeña fracción (menos del 4%) es metabolizada por el citocromo P 450 en un intermedio activo (el N-acetil benzoquinoneimina) al que bajo condiciones normales de uso, se le elimina su toxicidad mediante glutatión reducido y se excreta en la orina después de la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, durante una fuerte sobredosis, se eleva la cantidad de este metabolito.

Eliminación: Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones. La vida media de paracetamol es aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más breve en los niños y ligeramente mayor en los recién nacidos y en pacientes cirróticos. Paracetamol es eliminado principalmente por la formación dependiente de la dosis de derivados glucuro y sulfo conjugados. Menos del 9% de paracetamol es excretado sin modificar en la orina. En insuficiencia renal, la vida media de ambos compuestos se prolonga.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a las sustancias activas, al amarillo hidrosol3 o a cualquiera de los excipientes que se mencionan en la sección 6.1.

Intoxicación aguda con alcohol, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o medicamentos psicotrópicos.

ZALDIAR® no debe administrarse a pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoamino oxidasa o dentro del periodo de dos semanas después de su suspensión insuficiencia hepática severa epilepsia no controlada con tratamiento.

Otros derivados opioides (incluyendo fármacos antitusivos y tratamientos sustitutivos), benzodiazepinas y barbitúricos.

Incremento en el riesgo de depresión respiratoria que puede ser fatal en casos de sobredosis.

Otros depresores del sistema nervioso central, como otros derivados opioides (incluyendo fármacos antitusivos y tratamientos sustitutivos), barbitúricos, benzodiazepinas, otros ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos sedantes, antihistamínicos sedantes, neurolépticos, medicamentos antihipertensivos de acción central, talidomida y baclofeno. Estas sustancias activas pueden ocasionar un aumento en la depresión central. El efecto en el estado de alerta puede hacer riesgoso conducir vehículos y el uso de máquinas peligrosas.

Como sea médicamente apropiado, se deberán realizar evaluaciones periódicas del tiempo de protrombina cuando se administren concurrentemente ZALDIAR® y compuestos del tipo warfarina debido a que ha habido reportes de aumento en el INR.

Otras sustancias activas que se sabe que inhiben el CYP3A4, como por ejemplo el ketoconazol y eritromicina, pueden inhibir el metabolismo de tramadol (N- desmetilación), probablemente también el metabolismo del metabolito O- desmetilado activo. No se ha estudiado la importancia clínica de dicha interacción.

Tramadol puede inducir convulsiones e incrementar el potencial para los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs), los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRIs), los antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros productos medicinales que reducen el umbral convulsivo (como el bupropión, mirtazapina, tetrahidrocannabinol) para causar convulsiones.

En un limitado número de estudios la aplicación pre y postoperatoria del antagonista 5-HT3 antiemético ondansetrón incrementó el requerimiento de clorhidrato de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Debido a que ZALDIAR® es una combinación fija de ingredientes activos incluyendo clorhidrato de tramadol, no se debe usar durante el embarazo.

Datos respecto al paracetamol: Estudios epidemiológicos en el embarazo en seres humanos no han mostrado efectos adversos debido al paracetamol empleado en las dosificaciones recomendadas.

Datos respecto al clorhidrato de tramadol:

El clorhidrato de tramadol no debe utilizarse durante el embarazo debido a que no existe evidencia adecuada disponible para evaluar la seguridad de clorhidrato de tramadol en mujeres embarazadas. Clorhidrato de tramadol administrado antes o durante el parto no afecta la contractilidad uterina. En neonatos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que generalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede conducir a síntomas de abstinencia en el recién nacido después del parto, como consecuencia de la habituación.

Lactancia: Debido a que ZALDIAR® es una combinación fija de ingredientes activos incluyendo clorhidrato de tramadol, no se debe usar durante la lactancia.

Datos respecto al paracetamol: El paracetamol es excretado en la leche materna pero no en una cantidad clínicamente significativa. Los datos publicados disponibles no contraindican la lactancia por parte de mujeres que utilicen productos farmacéuticos de un único ingrediente que contengan sólo paracetamol.

Datos respecto al clorhidrato de tramadol: El clorhidrato de tramadol y sus metabolitos se encuentran en pequeñas cantidades en la leche materna humana. Un bebé podría ingerir aproximadamente 0.1% de la dosis administrada a la madre. Clorhidrato de tramadol no debe ingerirse durante la lactancia.

Fertilidad: La vigilancia postcomercialización no sugiere un efecto del tramadol en la fertilidad. Estudios realizados en animales no mostraron un efecto de tramadol en la fertilidad. No se han realizado estudios sobre la fertilidad con la combinación de tramadol y paracetamol.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA MANEJAR Y USAR MÁQUINAS: Clorhidrato de tramadol puede ocasionar somnolencia o mareos, que pueden ser acentuados por alcohol u otros depresores del SNC. Si se ve afectado, el paciente no debe manejar ni operar ningún tipo de maquinaria.

EFECTOS NO DESEADOS: Los efectos no deseados reportados más comúnmente durante los ensayos clínicos llevados a cabo con la combinación paracetamol/clorhidrato de tramadol fueron nausea, mareos y somnolencia, observados en más de 10% de los pacientes.

Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan los efectos no deseados en orden decreciente de gravedad.

Trastornos psiquiátricos:

Comunes (≥ 1/100 a < 1/10): estado confusional, cambios de humor, ansiedad, nerviosismo, ánimo eufórico, trastornos del sueño

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): depresión, alucinaciones, pesadillas, amnesia

Raros (≥ 1/10000 a < 1/1000): delirio, farmacodependencia.

Vigilancia posterior a la comercialización:

Muy raro (< 1/10000): abuso

Trastornos del sistema nervioso central:

Muy comunes (≥ 1/10): somnolencia, mareos

Comunes (≥ 1/100 a < 1/10): cefalea, temblores

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): contracciones musculares involuntarias, parestesia

Raros (≥ 1/10000 a < 1/1000): convulsiones, ataxia, trastornos del habla, síncope

Trastornos de la visión:

Raros (≥ 1/10000 a < 1/1000): visión borrosa, miosis, midriasis

Trastornos del oído y del oído y del laberinto

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): tinnitus

Trastornos cardiacos:

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): arritmia, taquicardia, palpitaciones.

Trastornos vasculares:

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): hipertensión, bochorno

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): disnea

Trastornos gastrointestinales:

Muy comunes (≥ 1/10): nausea

Comunes (≥ 1/100 a < 1/10): vómito, estreñimiento, boca seca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencias

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): disfagia, melaena.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Comunes (≥ 1/100 a < 1/10): hiperhidrosis, prurito

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): reacciones dérmicas (e.g. sarpullido, urticaria).

Trastornos del sistema renal y urinario:

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): trastornos de la micción (disuria y retención urinaria), albuminuria

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): escalofríos, dolor torácico

Investigaciones:

No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): incremento en las transaminasas

Aunque no se observaron durante los ensayos clínicos, no se puede excluir la ocurrencia de los siguientes efectos no deseados que se sabe que están relacionados con la administración del clorhidrato de tramadol o paracetamol:

Clorhidrato de tramadol: Hipotensión postural, bradicardia, colapso.

La vigilancia posterior a la comercialización del clorhidrato de tramadol ha revelado alteraciones poco comunes de efecto tipo warfarina, incluyendo la elevación de los tiempos de protrombina.

Casos raros (≥ 1/10000 a < 1/1000): reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (e.g. disnea, broncoespasmos, jadeos, edema angioneurótico) y anafilaxia.

Casos raros (≥ 1/10000 a < 1/1000): cambios en el apetito, debilidad motora y depresión respiratoria.

Se pueden presentar efectos secundarios psíquicos después de la administración de clorhidrato de tramadol que varían individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y de la duración de la medicación). Estos incluyen cambios en el estado de ánimo, (generalmente ánimo eufórico, ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (generalmente supresión, ocasionalmente aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (e.g. trastornos en la toma de decisiones, percepción).

Se ha reportado empeoramiento del asma aunque no se ha establecido una relación causal.

Pueden presentarse síntomas de síndrome de abstinencia a fármaco, similares a los que ocurren durante el retiro de opioides como los siguientes: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblores y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas que se han observado muy raramente si se discontinúa abruptamente el clorhidrato de tramadol incluyen: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesia, tinnitus y síntomas inusuales del SNC.

Paracetamol: Los efectos adversos del paracetamol son raros pero puede presentarse hipersensibilidad incluyendo sarpullido. Ha habido reportes de discrasias sanguíneas incluyendo trombocitopenia y agranulocitosis, pero no necesariamente estuvieron relacionados causalmente con el paracetamol.

Ha habido varios reportes que sugieren que el paracetamol puede producir hipoprotrombinemia cuando se administra con compuestos similares a la warfarina. En otros estudios, el tiempo de protrombina no cambió.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: No se ha realizado ningún estudio preclínico con la combinación fija (clorhidrato de tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos en la fertilidad.

No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda ser atribuido al medicamento en la progenie de ratas tratadas por vía oral con la combinación clorhidrato de

tramadol/paracetamol.

La combinación clorhidrato de tramadol/paracetamol ha mostrado ser embriotóxica y fetotóxica en ratas a una dosis tóxica para la madre (50/434 mg/kg clorhidrato de tramadol/paracetamol), i.e. 8.3 veces la dosis máxima terapéutica en humanos. No se ha observado ningún efecto teratogénico en esta dosis. La toxicidad embrionaria y fetal resulta en una disminución en el peso del feto y en un incremento en las costillas supernumerarias. Dosis menores que ocasionan efectos tóxicos menos severos a la madre (10/87 y 25/217 mg/kg de clorhidrato de tramadol/paracetamol) no resultaron en efectos tóxicos en el embrión o en el feto.

Los resultados de pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron un riesgo potencial genotóxico para el clorhidrato de tramadol en humanos.

Los resultados de pruebas de carcinogenicidad no sugieren un riesgo potencial del clorhidrato de tramadol para los humanos.

Estudios de clorhidrato de tramadol en animales revelaron, a dosis muy elevadas, efectos en el desarrollo de órganos, osificación y mortalidad neonatal, asociado con toxicidad en la madre. El rendimiento reproductivo de la fertilidad y el desarrollo de las crías no se vieron afectados. Tramadol atraviesa la placenta. La fertilidad en el macho y la hembra no se vio afectada.

Investigaciones más extensas no mostraron evidencia de algún riesgo genotóxico relevante de paracetamol en dosis terapéuticas (i.e. no tóxicas).

Estudios a largo plazo en ratas y ratones no produjeron ninguna evidencia de efectos tumorigénicos relevantes en dosificaciones no hepatotóxicas de paracetamol.

Estudios con animales y una amplia experiencia con humanos a la fecha no arrojan ninguna evidencia de toxicidad reproductiva.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU ALMACENAMIENTO: ZALDIAR® 37.5 mg/325 mg, tabletas recubiertas: Almacenar a temperatura no mayor a 30°C. Manténgase fuera del alcance de los niños

SOBREDOSIS: ZALDIAR® es una combinación fija de ingredientes activos. En caso de sobredosis, los síntomas pueden incluir los signos y síntomas de toxicidad de clorhidrato de tramadol o paracetamol o de estos dos ingredientes activos.

Síntomas de sobredosis con clorhidrato de tramadol

En principio, en caso de intoxicación con clorhidrato de tramadol, se esperan síntomas similares a los de otros analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen en particular, miosis, vómito, colapso cardiovascular, trastornos de la consciencia hasta el coma, convulsiones y depresión respiratoria hasta el paro respiratorio.

Síntomas de sobredosis con paracetamol: Un caso de sobredosis es de particular preocupación en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis con paracetamol durante las primeras 24 horas son palidez, nauseas, vómito, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede volverse observable 12 a 48 horas después de la ingesta. Pueden ocurrir anormalidades del metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En casos de envenenamiento severo, la insuficiencia hepática puede progresar a encefalopatía, coma y muerte. Puede desarrollarse insuficiencia renal aguda con necrosis tubular aguda incluso en ausencia de daño hepático severo. Se han reportado arritmias cardiacas y pancreatitis.

Es posible el daño hepático en adultos que han tomado 7.5-10 g o más de paracetamol. Se considera que cantidades excesivas de un metabolito tóxico (al que generalmente se le elimina su toxicidad mediante glutatión cuando se ingieren dosis normales de paracetamol), se unen de forma irreversible al tejido hepático.

Tratamiento de emergencia: Transferir inmediatamente a una unidad especializada.

Mantener las funciones respiratoria y circulatoria.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo más rápido posible después de una sobredosis con el objetivo de medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol, y también para realizar pruebas hepáticas.

Realizar pruebas hepáticas al inicio (de la sobredosis) y repetir cada 24 horas. Generalmente se observa un aumento en las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que se normaliza después de una o dos semanas.

Vaciar el estómago del paciente provocándole el vómito (cuando éste se encuentre consciente) por medio de irrigación o lavado gástrico.

Se deben instituir medidas de apoyo como mantener la permeabilidad de las vías aéreas y mantener la función cardiovascular; se deberá usar naloxona para la reversión de la depresión respiratoria; las convulsiones se pueden controlar con diazepam.

El clorhidrato de tramadol se elimina del suero de forma mínima por medio de hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, el tratamiento de intoxicación aguda con ZALDIAR® solamente con hemodiálisis o hemofiltración no es adecuado realizarlo para la desintoxicación.

Es esencial el tratamiento inmediato en el manejo de sobredosis con paracetamol.

A pesar de la ausencia de síntomas tempranos significativos, los pacientes deberán ser referidos urgentemente a un hospital para su atención médica inmediata y cualquier adulto o adolescente que haya ingerido cerca de 7.5 g o más de paracetamol en las 4 horas previas o cualquier niño que haya ingerido ≥150 mg/kg de paracetamol en las 4 horas previas deben ser sometidos a un lavado gástrico. Se deberán determinar las concentraciones en sangre de paracetamol 4 horas después de la sobredosis para poder evaluar el riesgo de desarrollo de daño hepático (vía el nomograma de sobredosis con paracetamol). Tal vez sea necesaria la administración de metionina vía oral o N-acetilcisteína (NAC) vía intravenosa que podrían tener un efecto benéfico hasta por lo menos 48 horas después de la sobredosis. La administración de NAC vía intravenosa es de mayor beneficio cuando se inicia dentro de las primeras 8 horas después de la sobredosis. Sin embargo, deberá administrarse NAC aun si el tiempo de presentación es mayor a 8 horas después de la sobredosis y continuar con una terapia completa. El tratamiento con NAC deberá iniciarse inmediatamente cuando se sospeche de una fuerte sobredosis. Debe haber disponibles medidas de apoyo.

Independientemente de la cantidad reportada de paracetamol ingerido, el antídoto para el paracetamol, NAC, debe administrase vía oral o intravenosa, tan pronto como sea posible. Si se puede, dentro de las primeras 8 horas después de la sobredosis.

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS PARTICULARES:

Lista de excipientes: ZALDIAR® 37.5 mg/325 mg, tabletas recubiertas.

Núcleo de la tableta: Celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón (Tipo A), almidón de maíz, estearato de magnesio.

Recubrimiento: OPADRY amarillo YS-1-6382 G (hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, óxido de hierro amarillo (E172), polisorbato 80), cera de carnauba.

Incompatibilidades: No aplicable.

Vida útil: ZALDIAR® 37.5 mg/325 mg, tabletas recubiertas.

La fecha de vencimiento corresponde al último día del mes indicado en el material de envase/empaque.

PRESENTACIÓN: Naturaleza y contenido del frasco: ZALDIAR® 37.5 mg/325 mg, tabletas recubiertas. Las tabletas de ZALDIAR® están empacadas en láminas de PVC/PVDC/LDPE/aluminio color blanco opaco. Caja de 10, 20 o 30 tabletas. Es posible que no todas las presentaciones estén comercializadas en Colombia (Reg. San. INVIMA 2019M-0000816-R2). Medicamento de Venta bajo fórmula médica.

Precauciones especiales para su desecho: Cualquier producto que no se utilice o material de basura deberá ser desechado de acuerdo con los requerimientos legales.

Titular del registro: Grünenthal GmbH, Zieglerstaße 6, 52078 Aachen, Alemania Dirección postal: Grünenthal GmbH - 52099 Aachen - Alemania

Importador: GRÜNENTHAL COLOMBIANA S.A.

Bogotá, Colombia

Fabricante: Tecnandina S.A., Quito. Ecuador.

Fecha de revisión del texto: Febrero de 2013