COMPOSICIÓN:

Clase terapéutica: ZOLINZA® (vorinostat) es un miembro de una nueva clase de agentes antineoplásicos llamados inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC, por sus siglas en inglés). Los HDACs catalizan la remoción de los grupos acetilo de los residuos de lisina de las proteínas, incluyendo las histonas.

INDICACIONES: ZOLINZA® está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma de célula T cutánea (CTCL) quienes tienen enfermedad progresiva, persistente o recurrente después de dos terapias sistémicas.

USO PEDIATRICO: La Seguridad y efectividad de ZOLINZA® en pacientes menores de 18 años no ha sido estudiada.

CONTRAINDICACIONES:

ZOLINZA® está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad a algún componente de este producto.

• Falla hepática severa.

Gastrointestinal: Molestias Gastrointestinales, incluyendo nausea, vomito y diarrea han sido reportadas (Ver Eefectos colaterales) lo cual puede requerir el uso de medicamentos antieméticos o antidiarreicos. Se debe administrar reemplazo de fluidos y electrolitos para prevenir deshidratación (Ver Efectos colaterales). Nausea, vómito y diarrea pre-existentes deberán ser adecuadamente controlados antes de iniciar la terapia con ZOLINZA®.

Hematológicos: El tratamiento con ZOLINZA® está asociado con trombocitopenia y anemia relacionadas con la dosis. Si el conteo de plaquetas y/o hemoglobina son severamente reducidos durante el tratamiento con ZOLINZA®, la dosis deberá ser modificada o descontinuar la terapia. (Ver Precauciones, pruebas de laboratorio, efectos colaterales y Dosis y administracion)

Vascular: Trombo-embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda han sido reportados como experiencias adversas, los médicos deben estar alerta a los signos y síntomas de estos eventos, particularmente en pacientes con historia previa de eventos trombo-embólicos (Ver Efectos colaterales, experiencias adversas serias).

Hepáticos: ZOLINZA® fue estudiado en 42 pacientes con cáncer no CTCL con falla hepática. Según estos resultados, ZOLINZA® debe ser utilizado con precaución en pacientes con falla hepática media y moderada. (Ver Contraindicaciones)

Hiperglicemia: Hiperglicemia ha sido observada en pacientes que han recibido ZOLINZA® (Ver Efectos colaterales, Pruebas de laboratorio). La glucosa sérica debe ser monitoreada, especialmente en pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos. Ajuste de la dieta y/o terapia anti-hiperglicémica puede ser necesario.

Pruebas de Laboratorio: Un monitoreo cuidadoso del conteo de células sanguíneas y de las pruebas de laboratorio, incluyendo electrolitos, glucosa y creatinina sérica debe ser realizado cada 2 semanas durante los 2 primeros meses de la terapia y luego mensualmente.

USO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA: En estudios clínicos, la seguridad y eficacia de ZOLINZA® en pacientes de (≥65 años) fueron comparables con aquellas observadas en pacientes más jóvenes (<65 años). No es necesario el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

EMBARAZO: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas usando ZOLINZA®. Mujeres que planeen tener bebé deben evitar el embarazo mientras estén tomando ZOLINZA®. Si ZOLINZA® es usado durante el embarazo, o si las pacientes quedan embarazadas mientras lo toman, las pacientes deben ser concientizadas del riesgo potencial para el feto.

LACTANCIA: No se conoce si este medicamento es excretado en la leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche humana y al potencial de reacciones adversas serias en los bebes lactantes, las mujeres deben ser aconsejadas de no lactar mientras están tomando ZOLINZA®.

EFECTOS COLATERALES: La seguridad de ZOLINZA® fue evaluada en 111 pacientes con CTCL en dos estudios clínicos en los cuales 86 pacientes recibieron 400 mg una vez al día.

Las experiencias adversas relacionadas con el medicamento más comunes en pacientes con 400 mg una vez al día podrían ser clasificadas en 4 síntomas complejos: síntomas gastrointestinales (diarrea, nausea, anorexia, disminución de peso, vómito, constipación, disminución del apetito), síntomas constitucionales (fatiga, escalofríos), anormalidades hematológicas (trombocitopenia, anemia), y desórdenes del gusto (disgeusia, boca seca).

Las siguientes experiencias adversas clínicas y de laboratorio asociadas muy comunes (≥1/10) fueron reportadas en pacientes CTCL que recibieron 400 mg una vez al día de ZOLINZA®. Las experiencias adversas están listadas según los Criterios y la Terminología del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos Adversos (NCI-CTCAE, versión 3.0).

• Desórdenes en sangre y sistema linfático:

– Muy Común: trombocitopenia, anemia.

• Desórdenes en metabolismo y nutrición:

– Muy Común: anorexia, disminución del apetito.

• Desórdenes Gastrointestinales:

– Muy Común: Diarrea, nausea, boca seca, vómito, constipación.

• Piel y desórdenes subcutáneos:

– Muy Común: Alopecia.

• Desórdenes óseos, músculo esqueléticos y del tejido conectivo:

– Muy Común: Espasmos musculares.

• Desórdenes del sistema nervioso:

– Muy Común: Disgeusia.

• Desórdenes generales:

– Muy Común: Fatiga, escalofríos.

• Investigaciones:

– Muy Común: Disminución de peso, incremento en la creatinina sanguínea.

Para las experiencias adversas muy comunes listadas arriba, aquellas reportadas como Grado 3-5 de severidad se reportaron con las siguientes incidencias: trombocitopenia (5.8%), anemia (2.3%), anorexia (2.3%), disminución del apetito (1.2%), nausea (3.5%), espasmos musculares (2.3%), fatiga (2.3%), escalofríos (1.2%) y disminución de peso (1.2%). Ninguna de estas experiencias adversas fue Grado 5.

El perfil de experiencias adversas fue generalmente similar en los pacientes que recibieron otras dosis. Las frecuencias de trombocitopenia severa, anemia (ver Precauciones, hematologicas) y fatiga fueron incrementadas a dosis mayores de 400 mg diarios de ZOLINZA®.

Experiencias adversas serias: Las siguientes experiencias adversas serias relacionadas con el medicamento fueron reportadas en 107 pacientes con CTCL en dos estudios clínicos, independiente de la dosis.

– Común (>1/100, <1/10) No Común (>1/1000, <1/100)

Infecciones e infestaciones:

– No Común: Bacteremia estreptocócica.

• Desórdenes en sangre y sistema linfático:

– Común: Trombocitopenia, anemia.

• Desórdenes en metabolismo y nutrición:

– Común: Deshidratación.

• Desórdenes Vasculares:

– No Común: Trombosis venosa profunda, hipotensión.

• Desórdenes Respiratorios, toráxicos y mediastinales:

– Común: Embolismo pulmonar.

• Desórdenes Gastrointestinales:

– No Común: Diarrea, hemorragia gastrointestinal, nausea, vómito.

• Desórdenes Hepatobiliares:

– No Común: Isquemia hepática.

• Desórdenes del sistema nervioso:

– No Común: Accidente cerebrovascular isquémico, síncope.

• Desórdenes Generales y condiciones del sitio de administración:

– No Común: Dolor en el pecho, muerte (causa desconocida), pirexia.

Descontinuaciones: 10.5 % (9/86) de los pacientes con CTCL que recibieron la dosis diaria de 400 mg, descontinuaron ZOLINZA® debido a experiencias adversas relacionadas al medicamento. Esas experiencias adversas incluyeron: anemia, angioedema, astenia, dolor de pecho, muerte, trombosis venosa profunda, accidente cerebro vascular isquémico, letargo, embolismo pulmonar y lesiones en piel.

Modificaciones en la dosis: 10.5% (9/86) de los pacientes con CTCL que recibieron la dosis diaria de 400 mg, requirieron una modificación de ZOLINZA® debido a experiencias adversas. Estas experiencias adversas incluyeron incremento en la creatinina sérica, disminución del apetito, hipokalemia, leucopenia, nausea, neutropenia, trombocitopenia y vómito. El tiempo medio para la primera experiencia adversa que llevo a reducción de dosis fue de 42 días (rango 17 a 263 días).

Pruebas de laboratorio: Anormalidades de laboratorio fueron reportadas en los 86 pacientes que recibieron la dosis de 400 mg y un paciente que recibió una dosis de 350 mg.

Incremento en la glucosa sérica fue detectado en pruebas de seguridad de laboratorio en un 69% (60/87) de pacientes con CTCL, pero fue severa (Grado 3) en únicamente 5 de estas. Hiperglicemia fue reportada como una experiencia adversa relacionada en 4.7% (4/86) de pacientes con CTCL quienes recibieron la dosis diaria de 400 mg. (Ver Precauciones, hiperglicemia.) temporales no severos en la creatinina sérica fueron detectados en 47.1% (41/87) de pacientes con CTCL.

Proteinuria fue detectada como una anormalidad de laboratorio (51.4%) en 38 de 74 pacientes ensayados. El significado clínico de este hallazgo es desconocido.

Deshidratación: Basado en reportes de deshidratación como una experiencia adversa seria relacionada en estudios clínicos, los pacientes fueron instruidos de tomar al menos 2 L/día de fluidos para hidratación adecuada. Después de que esas precauciones fueron implementadas, la incidencia de deshidratación disminuyó. (Ver Precauciones, gastrointestinales y pruebas de laboratorio.)

Experiencias adversas en pacientes no CTCL: En adición a los 111 pacientes con CTCL, 312 pacientes recibieron ZOLINZA® como monoterapia o en combinación con otras terapias antitumorales en tumores sólidos o malignidades hematológicas no CTCL. Las experiencias adversas relacionadas reportadas en pacientes no-CTCL fueron generalmente similares a aquellas reportadas en pacientes CTCL. Sin embargo, las frecuencias de experiencias adversas individuales fueron mayores en la población no-CTCL. Experiencias adversas serias relacionadas al medicamento, reportadas en la población no-CTCL que no fueron observadas en la población CTCL incluyeron experiencias individuales de visión borrosa, sordera, disfagia, astenia, dolor abdominal, diverticulitis, hiponatremia, cáncer pulmonar de célula no pequeña, tumor hemorrágico, síndrome Guillain-Barré, falla renal, retención urinaria, tos, hemoptisis, hipertensión y vasculitis.

En algunos pacientes que se recuperan de la cirugía del intestino, se han reportado experiencias adversas durante la recuperación de la anastomosis. Por tanto, debe tenerse precaución en el uso de ZOLINZA® en el período perioperativo cuando los pacientes requieren cirugía del intestino.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Anticoagulantes-Cumarínicos: Prolongación del tiempo de protrombina (PT) y de la Razón Normalizada internacional (INR) fueron observados infrecuentemente en pacientes que han recibido ZOLINZA® concomitantemente con anticoagulantes cumarínicos. Los médicos deben monitorear cuidadosamente el PT y el INR en pacientes a los que se les está administrando concomitantemente ZOLINZA® y derivados cumarínicos.

Otros Inhibidores HDAC: ZOLINZA® no debe ser administrado concomitantemente con otros inhibidores HDAC (p.ej., ácido valpróico) las reacciones adversas específicas de esta clase pueden ser aditivas. Trombocitopenia severa (Grado 4) con sangrado gastrointestinal y anemia han sido reportadas con el uso concomitante de ZOLINZA® y ácido valpróico.

DOSIS Y ADMINISTRACION: La dosis recomendada es 400 mg vía oral una vez al día con las comidas.

Si los pacientes son intolerantes a la terapia, dosis subsiguientes deben ser reducidas a 300 mg vía oral una vez al día con las comidas. El esquema de dosis debe ser además reducido a 300 mg una vez al día con comidas por 5 días consecutivos cada semana, según necesidad.

El tratamiento debe continuar hasta que no haya evidencia de progresión de la enfermedad o se presente toxicidad inaceptable.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (Ver Uuso en edad avanzada).

En un estudio fase I para evaluar la tolerabilidad en pacientes de cáncer no-CTCL con falla hepática, la dosis tolerada para ZOLINZA® para los pacientes con disfunción hepática media y moderada fue 300 y 200 mg por vía oral diariamente, respectivamente. (Ver Precauciones, hepáticas).

SOBREDOSIS: No hay información específica disponible sobre el tratamiento de sobredosis de ZOLINZA®.

En estudios clínicos, la dosis más alta diaria ensayada fue 600 mg (una vez al día), 800 mg (400 mg dos veces al día) y 900 mg (300 mg tres veces al día). En cuatro pacientes quienes tomaron más de la dosis recomendada para el estudio (sin exceder la dosis más alta ensayada), no se reportaron experiencias adversas.

Los efectos farmacológicos pueden ser prolongados luego de que los niveles séricos del activo vorinostat ya no estén presentes.

No se conoce si vorinostat es dializable.

En el evento de sobredosis, es razonable emplear medidas de soporte p.ej., remover material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitoreo clínico e instaurar terapia de soporte si es requerida.

PRESENTACIÓN: Caja por 1 frasco por 120 cápsulas. (Reg. San. INVIMA 2008M- 0008959).

Este documento fue revisado por última vez en Octubre de 2012.

CCDS-MK0683-C-102012

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ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.