COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa

ANGELIQ 1 mg de E2 / 2 mg de DRSP: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de color rojo intermedio contiene: Estradiol (E2) 1.0 mg (como Hemihidrato de Estradiol), Drospirenona (DRSP) 2.0 mg.

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones:Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de:

- Síndrome climatérico en mujeres post-menopáusicas, incluyendo síntomas vasomotores (tales como sofocos y accesos de sudoración), trastornos del sueño, humor deprimido, nerviosismo y condiciones atróficas urogenitales causadas por producción deficiente de estrógenos endógenos debida a menopausia natural, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria en mujeres con útero intacto.

- Prevención de la osteoporosis post-menopáusica.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

Propiedades farmacocinéticas

Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos no clínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.

CONTRAINDICACIONES:

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) no se debe iniciar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación. Si cualquiera de estas condiciones apareciera durante el uso de TRH, se debe suspender inmediatamente el producto.

- Hemorragia genital anormal sin diagnosticar.

- Sospecha o certeza de cáncer de mama.

- Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidos por los esteroides sexuales.

- Presencia o antecedente de tumores hepáticos (benignos o malignos).

- Enfermedad hepática severa.

- Presencia o antecedente de enfermedad renal severa en tanto que los valores de la función renal no se hayan normalizado.

- Tromboembolismo arterial agudo (p. ej., infarto de miocardio, accidente cerebrovascular).

- Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de estas condiciones.

- Alto riesgo de trombosis arterial o venosa.

- Hipertrigliceridemia severa.

- Embarazo o lactancia (ver la sección “Embarazo y lactancia”).

- Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

REACCIONES ADVERSAS:

Eventos adversos

Resumen del perfil de seguridad: Los eventos adversos graves asociados con el uso de la terapia de reemplazo hormonal también se exponen en la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Las reacciones farmacológicas adversas (ADR) más frecuentemente notificadas con ANGELIQ son dolor mamario, sangrado del tracto genital femenino y dolores gastrointestinales y abdominales. Se presentaron en ≥ 6 % de las usuarias. Estas son también las reacciones adversas más frecuentemente reportadas con la dosis baja de ANGELIQ (0.5 mg de E2/ 0.25 mg de DRSP; 0.5 mg de E2/ 0.5 mg de DRSP) que ocurrieron en > 2% de las usuarias. Las irregularidades del sangrado habitualmente desaparecen durante el tratamiento continuo. La frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento.

Las reacciones adversas serias son eventos tromboembólicos arteriales y venosos, así como cáncer de mama.

Resumen tabulado de eventos adversos: Las frecuencias de los eventos adversos reportados en ensayos clínicos con ANGELIQ se resumen en las tablas siguientes. Las reacciones adversas en la Tabla ANGELIQ (1 mg de E2) se registraron en 13 estudios clínicos de fase 2 y 3 con ANGELIQ (1 mg de E2/ 0.5 mg de DRSP; 1 mg de E2/ 1 mg de DRSP; 1 mg de E2/ 2 mg de DRSP; 1 mg de E2/ 3 mg de DRSP N=2842=100%) y en la Tabla ANGELIQ de dosis baja (0.5 mg de E2) en 2 estudios clínicos de fase 3 con ANGELIQ de baja dosis (0.5 mg de E2/ 0.25 mg de DRSP; 0.5 mg de E2/ 0.5 mg de DRSP; N=853=100%).

Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a <1/100) y raras (≥ 1/10,000 a <1/1,000).

Los eventos adversos en los ensayos clínicos se codificaron usando el diccionario MedDRA. Los diferentes términos de MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como eventos adversos únicos para evitar diluir o enmascarar el efecto verdadero.

* Evidencia de relación y frecuencia estimada deducidas de los estudios epidemiológicos con ANGELIQ (EURAS HRT).

En los "Eventos tromboembólicos arteriales y venosos" se resumen los siguientes grupos de entidades médicas: embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/infarto de miocardio/infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico.

** Evidencia de relación deducida de la experiencia post-comercialización; estimación de la frecuencia deducida de los ensayos clínicos con ANGELIQ.

*** Incluyendo molestias en las mamas.

Para eventos tromboembólicos arteriales y venosos, cáncer de mama y migraña ver también las secciones Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Descripción de los eventos adversos seleccionados: Eventos adversos con una frecuencia muy baja o con retraso del inicio de los síntomas que se consideran relacionados con el grupo de productos combinados continuos para la terapia de reemplazo hormonal se exponen a continuación (ver también la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”): Tumores

- Tumores hepáticos (benignos y malignos).

- Tumores malignos y condiciones premalignas influenciados por esteroides sexuales (si tal condición se conoce, ésta constituye una contraindicación para el uso de ANGELIQ).

- En estudios epidemiológicos, se asoció la TRH solo con estrógenos así como con estrógenos y progestina combinados a un riesgo ligeramente aumentado de contraer cáncer de ovario. Es posible que el riesgo sea más relevante con el uso a largo plazo (varios años) (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Otras afecciones

- Enfermedad de la vesícula biliar (se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis).

- Demencia (hay evidencia limitada de ensayos clínicos con preparados que contienen. Estradiol equino conjugado, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros productos de TRH.)

- Cáncer endometrial (estudios han sugerido que la adición adecuada de progestágenos elimina el incremento del riesgo resultante del uso de estrógeno sin oposición).

- Hipertensión arterial (ANGELIQ puede potencialmente reducir la presión arterial en mujeres con presión arterial elevada).

- Trastornos de la función hepática.

- Hipertrigliceridemia (riesgo aumentado de pancreatitis cuando se utiliza TRH).

- Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina.

- Aumento del tamaño de miomas uterinos.

- Reactivación de endometriosis.

- Prolactinoma (riesgo de agravamiento de hiperprolactinemia o inducción de crecimiento tumoral).

- Cloasma.

- Ictericia y/o prurito relacionados con colestasis.

- Aparición o deterioro de condiciones en las que la asociación con TRH no resulta concluyente: epilepsia; enfermedad benigna de la mama; asma; porfiria; lupus eritematoso sistémico; otosclerosis; corea menor.

- En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema

- Hipersensibilidad (incluyendo síntomas como erupción y urticaria).

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas: No se han observado efectos.

Incompatibilidades: No procede.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre Angeliq: Pueden ocurrir interacciones con medicamentos que inducen enzimas microsomales, que pueden producir una mayor eliminación de las hormonas sexuales y, por consiguiente, cambios en el perfil del sangrado uterino o reducción del efecto terapéutico.La inducción enzimática se puede observar después de unos días de tratamiento, mientras que la inducción máxima se observa generalmente en el plazo de unas semanas. Luego del cese del tratamiento con el medicamento, la inducción de las enzimas puede continuar durante 4 semanas.

Sustancias que aumentan la depuración de las hormonas sexuales (disminución de la eficacia por la inducción de las enzimas), p. ej.: Fenitoína, barbitúricos, Primidona, Carbamazepina, Rifampicina y posiblemente también Oxcarbazepina, Topiramato, Felbamato, Griseofulvina y productos que contienen hierba de San Juan.

Sustancias con efectos variables en la depuración de las hormonas sexuales: Cuando se administran concomitantemente con hormonas sexuales, muchos inhibidores de la proteasa del VIH/VHC e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógeno o progestina o ambos. Estos cambios pueden ser clínicamente relevantes en algunos casos.

Sustancias que disminuyen la depuración de las hormonas sexuales (inhibidores enzimáticos): Los inhibidores moderados y potentes del CYP3A4, como los antimicóticos azoles (p. ej., Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol), el Verapamilo, los macrólidos (p. ej., Claritromicina, Eritromicina), el Diltiazem y el jugo de toronja pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de progestina o estrógeno o ambos.

Interacción con alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de E2 circulantes.

Efecto de Angeliq sobre otros medicamentos: Según los estudios de interacción in vivo realizados con voluntarias que usaban Omeprazol, Simvastatina o Midazolam como sustratos marcadores, es improbable una interacción clínicamente relevante de la DRSP a dosis de 3 mg con el metabolismo de otros fármacos, mediado por enzimas del citocromo P450.

Interacción farmacodinámica con medicamentos antihipertensivos y fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE): Las mujeres hipertensas tratadas con Angeliq y medicamentos antihipertensivos, p. ej., inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor II de angiotensina e hidroclorotiazida, pueden presentar una disminución adicional de la presión arterial. Es improbable que el empleo combinado de ANGELIQ y medicamentos AINE o antihipertensivos incremente los niveles de potasio sérico. El empleo concomitante de estos tres tipos de medicamentos juntos puede ocasionar un pequeño aumento del potasio sérico, más pronunciado en mujeres diabéticas.

Otras formas de interacción

Pruebas de laboratorio: El uso de esteroides sexuales puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo del tratamiento para la paciente. Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

- Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.

- La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales.

- Síntomas o sospecha de un evento trombótico.

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia. La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor gravedad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio. Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorizados controlados como los epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo (RR) incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV. Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (la ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV. El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.

Tromboembolismo arterial: En dos amplios ensayos clínicos con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento del riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (ECC) en el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un amplio ensayo clínico con EEC solos mostró una reducción potencial en las tasas de ECC en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio.Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos con EEC solos o combinados con AMP se halló un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular del 30-40%. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.

Enfermedad de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Demencia: Hay evidencia limitada, obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen EEC, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de probable demencia si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede disminuirse si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Tumores

Cáncer de mama: Estudios clínicos y observacionales han reportado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que toman TRH durante varios años. Las estimaciones de los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama, expuestas en más de 50 estudios epidemiológicos, oscilan en la mayoría de ellos entre valores de 1 y 2. El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutro con productos que solo contienen estrógenos. Dos amplios ensayos clínicos aleatorizados con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimaciones del riesgo de 0.77 [intervalo de confianza (IC) del 95%: 0.59-1.01] ó de 1.24 (IC del 95%: 1.01-1.54) después de aproximadamente 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros productos de TRH. El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH. La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama en algunos casos.

Cáncer de ovario: Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos informó que el riesgo general de contraer cáncer de ovario se ve ligeramente aumentado en pacientes bajo tratamiento con TRH, en comparación con mujeres que nunca se han sometido a la TRH (estudios prospectivos: RR de 1.20, IC del 95 % de 1.15-1.26; todos los estudios combinados: RR de 1.14, IC del 95 % de 1.10-1.19). Las mujeres en tratamiento con TRH en curso presentaron un riesgo de cáncer de ovario aumentado (RR de 1.43, IC del 95 % de 1.31-1.56). Estas asociaciones no se observaron en todos los estudios, que incluyen ensayos controlados, aleatorizados, como por ejemplo, la Iniciativa para la salud de la mujer (Women’s Health Initiative, WHI). Además, si bien el efecto de la duración de la exposición no se mostró de manera consistente, es posible que el riesgo sea más relevante con el uso a largo plazo (varios años).

Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar

hiperplasia o carcinoma endometrial. La adición de DRSP se opone al desarrollo de hiperplasia endometrial causada por los estrógenos.

Tumores hepáticos: En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos, e incluso más raramente malignos, después del empleo de sustancias hormonales, como las contenidas en los productos de TRH. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal.

Otras afecciones: No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión arterial de relevancia clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman TRH, pero son raros los incrementos con relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se presenta una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el empleo de la TRH, puede considerarse suspender la TRH.

ANGELIQ puede potencialmente reducir la presión arterial en mujeres con presión arterial elevada. En mujeres normotensas no se esperan cambios de importancia en la presión arterial. En pacientes con insuficiencia renal puede verse limitada la capacidad de excreción de potasio. En un estudio clínico, el consumo de DRSP no tuvo un efecto sobre la concentración de potasio sérico en pacientes con insuficiencia renal. Solo cabe suponer un riesgo teórico de hiperpotasemia en pacientes cuyo nivel de potasio sérico pretratamiento se encuentre en el límite superior del intervalo de referencia y que están utilizando adicionalmente fármacos ahorradores de potasio. Los trastornos no severos de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados y la función hepática debe controlarse periódicamente. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH.

Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados requieren una vigilancia especial. La TRH en estas mujeres puede estar asociada a un aumento adicional de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda. Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no es necesario, en general, alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TRH. Sin embargo, las mujeres diabéticas deben ser observadas cuidadosamente mientras estén tomando TRH. Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como hemorragia uterina anormal. Hemorragia uterina anormal, frecuente o persistente durante el tratamiento, es una indicación para realizar una evaluación endometrial.

Los fibroides uterinos (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si esto se observara, debe interrumpirse el tratamiento. Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis se recomienda suspender el tratamiento. Se requiere estrecha supervisión médica (incluyendo la determinación periódica de los niveles de prolactina) si la paciente tiene un prolactinoma. En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen TRH. Se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Aunque la evidencia de una asociación con el empleo de TRH no es concluyente, las mujeres con estas entidades y tratadas con TRH deben ser vigiladas estrechamente.

Epilepsia

Enfermedad benigna de las mamas

Asma

Migraña

Porfiria

Otosclerosis

Lupus eritematoso sistémico

Corea menor

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

Embarazo y lactancia: ANGELIQ no debe emplearse durante el embarazo y la lactancia (ver sección Contraindicaciones). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con ANGELIQ, éste debe suspenderse inmediatamente. Pequeñas cantidades de DRSP se excretan en la leche materna.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración

Forma de administración: Vía oral.

Pauta posológica

¿Cómo comenzar Angeliq?

Aquellas mujeres que no tomen estrógenos o aquellas mujeres que cambien desde un producto combinado continuo pueden comenzar el tratamiento en cualquier momento. Las mujeres que cambien desde una TRH cíclica o secuencial continua deben finalizar el ciclo actual de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con ANGELIQ.Posología: Se toma un comprimido una vez al día. Administración: Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento es continuo, lo que significa que al terminar un envase se debe continuar con el siguiente sin interrupción. Los comprimidos deben tragarse enteros, con un poco de líquido, con independencia de los alimentos. Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días.

Comprimidos olvidados: Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse un sangrado vaginal por privación.

Información adicional sobre poblaciones especiales (solo implementar si la información no está ya reflejada en algún lugar de su prospecto local).

Niñas y adolescentes: ANGELIQ no está indicado para su uso en niñas y adolescentes.

Pacientes geriátricas: No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores, ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

Pacientes con insuficiencia hepática: En mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada, la DRSP es bien tolerada (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). ANGELIQ está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática severa (ver la sección “Contraindicaciones”).

Pacientes con insuficiencia renal: En las mujeres con insuficiencia renal leve o moderada se observó un ligero aumento de la exposición a DRSP, pero no se espera que sea clínicamente relevante (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). ANGELIQ está contraindicado en mujeres con enfermedad renal severa (ver la sección “Contraindicaciones”).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Los estudios de toxicidad aguda indican que, incluso en el caso de ingesta inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica, no es de esperar ningún riesgo de toxicidad aguda. En estudios clínicos fueron bien tolerados preparados de hasta 100 mg de DRSP1 y de estrógeno/progestágeno conteniendo 4 mg de E2.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: Conforme a la documentación TRD/CMC.

Instrucciones de uso y manipulación: Ninguna.

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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación: Conforme a la documentación TRD/CMC.

Período de validez: Conforme a la documentación TRD/CMC.