FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Meloxicam 7.5 y 15 mg
Metocarbamol 215 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

DOLOCAM PLUS® es una combinación de un antiinflamatorio no esteroideo y un relajante muscular, indicado en condiciones musculoesqueléticas, donde coexistan el dolor, la inflamación, el espasmo muscular y la limitación de la movilidad; traumatismos y distensiones musculares, tortícolis, bursitis, artritis, tendinitis y contracturas musculares.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Meloxicam:

Farmacodinamia: Meloxicam es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de la familia de los oxicam, con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas.

Se ha demostrado la actividad antiinflamatoria de meloxicam en los modelos clásicos de inflamación. Como con otros AINE, sigue sin conocerse su mecanismo de acción exacto. Sin embargo, existe como mínimo un mecanismo de acción común a todos los AINE (incluyendo meloxicam): inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas, conocidos mediadores de la inflamación.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Meloxicam se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, tal y como refleja una elevada biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 90% después de la administración oral (cápsulas). Comprimidos, suspensión oral y cápsulas han mostrado ser bioequivalentes.

Después de la administración de una única dosis de meloxicam, las concentraciones plasmáticas máximas medianas se alcanzan en 2 horas para la suspensión y en 5-6 horas para las formas orales sólidas (cápsulas y comprimidos).

Con dosis múltiples, las condiciones de estado estacionario se alcanzaron en el término de 3 a 5 días. Una dosis diaria da lugar a concentraciones plasmáticas medias con fluctuaciones relativamente pequeñas en los picos en el rango entre 0,4 - 1,0 μg/mL para dosis de 7,5 mg y 0,8 - 2,0 μg/mL para dosis de 15 mg, respectivamente (Cmin y Cmáx en estado estacionario, correspondientemente). Las concentraciones plasmáticas máximas medias de meloxicam en estado estacionario, se alcanzan en 5 a 6 horas para los comprimidos, cápsulas y para la suspensión oral respectivamente. La absorción de meloxicam, después de la administración oral, no se altera con la ingestión concomitante de alimento o el uso de antiácidos inorgánicos.

Distribución: Meloxicam se fija fuertemente a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina (99%).

Meloxicam penetra en el líquido sinovial alcanzando concentraciones de aproximadamente la mitad de las del plasma. El volumen de distribución es bajo, es decir, aproximadamente 11 L después de la administración I.M. o I.V. y muestra una variación interindividual del orden del 7-20%. El volumen de distribución después de la administración de dosis múltiples de meloxicam (7,5 a 15 mg) por via oral de unos 16 L con coeficientes de variación del 11 al 32%.

Metabolismo: Meloxicam experimenta una extensiva biotransformación hepática. Se identificaron cuatro metabolitos distintos del meloxicam en la orina, todos farmacodinámicamente inactivos. El metabolito principal, el 5´-carboximeloxicam (60% de la dosis), se forma por oxidación de un metabolito intermedio, el 5´-hidroximetilmeloxicam, el cual también se excreta en menor grado (9% de la dosis). Estudios in vitro sugieren que el CYP2C9 juega un papel importante en esta vía metabólica, con menor contribución de la isoenzima CYP3A4. La actividad de la peroxidasa del paciente es probablemente la responsable de la formación de los otros dos metabolitos, que representan un 16% y un 4% de la dosis administrada respectivamente.

Eliminación: Meloxicam se excreta predominantemente en forma de sus metabolitos en igual grado en la orina y en las heces. Menos del 5% de la dosis diaria se elimina en forma inalterada en las heces, mientras que solo restos del fármaco inicial se excretan en orina.

La semivida de eliminación media varía entre 13 y 25 horas, después de la administración oral, I.M. e I.V. La depuración plasmática total es de aproximadamente 7-12 mL/min después de dosis únicas administradas por vía oral, intravenosa o rectal.

Linealidad/No linealidad: Meloxicam muestra una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica de 7,5-15 mg después de la administración oral o intramuscular.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal/hepática: Ni la insuficiencia hepática ni la insuficiencia renal leve a moderada tiene un efecto sustancial en la farmacocinética de meloxicam. Los sujetos con insuficiencia renal moderada tuvieron una depuración total del fármaco significativamente mayor. En pacientes con fallo renal terminal se observó una unión a proteínas reducida. En el fallo renal terminal, el incremento del volumen de distribución puede resultar en un aumento de las concentraciones de meloxicam libre.

Personas de edad avanzada: Sujetos varones de edad avanzada mostraron parámetros farmacocinéticos medios similares comparado con los de sujetos varones jóvenes. Las pacientes de edad avanzada mostraron valores AUC mayores y semividas de eliminación más largas comparados con aquellos de sujetos jóvenes de ambos sexos.

El aclaramiento plasmático medio en estado estacionario en pacientes de edad avanzada fue ligeramente más bajo que el descrito en sujetos jóvenes.

Metocarbamol:

Farmacodinamia: El metocarbamol es un relajante muscular de acción central, cuya acción podría ser debida a un efecto depresor general sobre el SNC. Produce su efecto relajante muscular mediante una inhibición de la conducción refleja polisináptica a nivel de la médula espinal y de los centros subcorticales. A dosis terapéuticas no afecta al tono fisiológico ni a la contractilidad de la musculatura esquelética ni a la motilidad de la musculatura lisa.

Farmacocinética:

Absorción: Después de su administración oral, se absorbe rápida y completamente produciendo unas concentraciones plasmáticas máximas a las 1-3 horas. Los efectos relajantes musculares se comienzan a observar a los 30 minutos después de la dosis oral.

Distribución: Una vez dentro de la circulación sistémica, el metocarbamol se distribuye ampliamente por todo el cuerpo y en voluntarios sanos se une en un 46-50% a las proteínas del plasma. En los animales de laboratorio, las concentraciones más elevadas se detectan en el hígado y los riñones. Este fármaco es capaz de atravesar la barrera placentaria,·si bien se desconoce si se excreta en la leche materna.

Metabolismo: El metocarbamol es extensamente metabolizado en el hígado por desalquilación e hidroxilación.

Eliminación: En voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático del metocarbamol oscila entre 0,2 y 0,8 L/h/kg, siendo la semivida de eliminación de 1 a 2 horas. El metocarbamol se elimina principalmente a través de la orina, en forma de conjugados glucurónidos y sulfatos de sus metabolitos. Una pequeña proporción se excreta a través de las heces.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: En los pacientes de edad avanzada, la semivida de eliminación del metocarbamol aumenta ligeramente en comparación con los sujetos más jóvenes. Por otra parte, la unión a las proteínas del plasma se reduce ligeramente (41-43% frente a 46-50%).

Pacientes con insuficiencia hepática: En 8 pacientes con insuficiencia hepática debida a una cirrosis alcohólica, el aclaramiento total de metocarbamol se redujo aproximadamente un 70% con respecto a la población sana (11,9 L/h) y la semivida de eliminación aumentó hasta 3,38 horas (± 1.62) en comparación con 1,11 horas (± 0,27) en sujetos sanos. La fracción de metocarbamol unido a proteínas plasmáticas fue del 40-50%, menor a la observada en población sana de la misma edad y peso (46-50%).

Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal también se reduce el aclaramiento del metocarbamol. En 8 pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis de mantenimiento, el aclaramiento del metocarbamol se redujo en un 40% con respecto a la población sana, aunque la semivida de eliminación fue similar en ambos grupos (1,2 frente a 1,1 horas, respectivamente).

Meloxicam + metocarbamol: Los estudios realizados en animales (ratas) con la combinación de meloxicam + metocarbamol en cuanto a eficacia en los cursos temporales, mostró eficacia analgésica mayor a la mostrada por meloxicam en forma independiente.

En cuanto al inicio de acción: la combinación de meloxicam + metocarbamol, presentó un inicio de acción más rápido (15 minutos) que con el meloxicam administrado en forma independiente.

En cuanto a la potencia analgésica, la combinación de DOLOCAM PLUS® mostró mayor efecto que cuando se administró el meloxicam solo.

Los estudios clínicos realizados en humanos con padecimientos de lumbalgia mostraron una excelente tolerancia y eficacia con la combinación de DOLOCAM PLUS®, resultando en una mejoría del dolor, inflamación, la limitación del movimiento y la calidad del sueño ("Estudio doble ciego comparativo y aleatorizado entre una combinación de meloxicam y metocarbamol vs. ácido acetilsalicílico y metocarbamol en pacientes con lumbalgia". Dra. Gloria Dominguez C. Investigación Médica Internacional, mayo-junio 2001).

CONTRAINDICACIONES:

DOLOCAM PLUS® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquier componente de la fórmula. Está contraindicado combinarlo con alcohol ya que puede provocar depresión del SNC.

No se recomienda su uso en menores de 16 años.

Meloxicam:

• El meloxicam está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.

• Hipersensibilidad a medicamentos con mecanismo de acción similar, como p.ej. otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ácido acetilsalicílico.

• No debe administrarse meloxicam en pacientes que hayan desarrollado signos de asma, pólipos nasales, edema angioneurótico o urticaria tras la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINE.

• Antecedentes de hemorragia o perforación gastrointestinal relacionada con un tratamiento previo con AINE.

• Úlcera péptica/hemorragia activa o antecedentes de úlcera péptica/hemorragia recurrente (dos o más episodios distintos confirmados de úlcera o hemorragia).

• Insuficiencia hepática grave.

• Insuficiencia renal grave no dializada.

• Hemorragia gastrointestinal, antecedentes de hemorragia cerebrovascular u otros trastornos hemorrágicos.

• Insuficiencia cardiaca grave.

Metocarbamol:

• Estados de coma o precoma.

• Patología cerebral conocida.

• Antecedentes de crisis convulsivas o epilepsia.

• Miastenia gravis.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia.

A partir de la semana 20 de embarazo, el uso de meloxicam puede causar oligohidramnios como resultado de una disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después de iniciar el tratamiento y generalmente es reversible al suspenderlo. Además, se han notificado casos de constricción del conducto arterioso tras el tratamiento en el segundo trimestre, la mayoría de los cuales se resolvieron tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, durante el primer y segundo trimestre del embarazo, no se debe administrar meloxicam a menos que sea claramente necesario. Si el meloxicam es utilizado por una mujer que intenta concebir, o durante el primer y segundo trimestre del embarazo, la dosis debe mantenerse lo más baja posible y la duración del tratamiento lo más corta posible. Se debe considerar el control prenatal para detectar oligohidramnios y constricción del conducto arterioso después de la exposición a meloxicam durante varios días a partir de la semana 20 de gestación. Se debe interrumpir la administración de meloxicam si se detecta oligohidramnios o constricción del conducto arterioso.

Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a:

- Toxicidad cardiopulmonar (con constricción/cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar).

- Disfunción renal.

El uso al final del embarazo puede exponer a la madre y al neonato a:

- Posible prolongación del tiempo de sangrado, un efecto antiagregante que puede producirse incluso a dosis muy bajas.

- La inhibición de las contracciones uterinas, lo que provoca un retraso o una prolongación del parto.

En consecuencia, el meloxicam está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Meloxicam:

Las frecuencias de los eventos adversos se clasifican de acuerdo con lo siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10) frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1 / 1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000; incluyendo informes aislados), desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: anemia.

Raras: recuento sanguíneo anormal (incluido recuento diferencial de glóbulos blancos), leucopenia, trombocitopenia.

Se han notificado casos muy raros de agranulocitosis.

Trastornos del sistema inmunitario:

Poco frecuentes: reacciones alérgicas que no sean reacciones anafilácticas o anafilactoides.

Frecuencia desconocida: reacción anafiláctica/reacción anafilactoide.

Desórdenes psiquiátricos:

Raras: humor alterado, pesadillas.

Frecuencia desconocida: estado de confusión, desorientación.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: dolor de cabeza.

Poco frecuentes: mareos, somnolencia.

Trastornos oculares:

Raras: alteraciones visuales, incluida visión borrosa; conjuntivitis.

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: vértigo.

Raras: acúfenos.

Trastornos cardiacos:

Raras: palpitaciones.

Se ha informado insuficiencia cardiaca en asociación con el tratamiento con AINE.

Trastornos vasculares:

Poco frecuentes: aumento de la presión arterial, enrojecimiento.

Muy raras: Riesgo de eventos trombóticos arteriales (p. ej. infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Raras: asma en personas alérgicas a la aspirina u otros AINE.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes (para tabletas): dispepsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia, diarrea.

Poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal oculta o macroscópica, estomatitis, gastritis, eructación

Raras: colitis, úlcera gastroduodenal, esofagitis.

Muy raras: perforación gastrointestinal.

Frecuencia desconocida: pancreatitis

La hemorragia gastrointestinal, la ulceración o la perforación a veces pueden ser graves y potencialmente fatales, especialmente en ancianos.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: trastorno de la función hepática (p. ej., transaminasas elevadas o bilirrubina).

Muy raras: hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: angioedema, prurito, erupción cutánea.

Raras: urticaria

Muy raras: dermatitis ampollosa, eritema multiforme, reacciones adversas cutáneas graves (SCAR): han sido notificados casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET).

Frecuencia desconocida: reacción de fotosensibilidad, exantema fijo medicamentoso.

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuentes: retención de sodio y agua, hiperpotasemia, prueba de función renal anormal (aumento de creatinina sérica y/o urea sérica).

Muy raras: insuficiencia renal aguda, en particular en pacientes con factores de riesgo.

lnfecciones e infestaciones:

Raras: conjuntivitis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Poco frecuentes: retención de sodio, retención de líquidos, hiperpotasemia

Desordenes generales y condiciones del sitio de administración:

Poco frecuentes: edema, edema periférico.

Exploraciones complementarias:

Poco frecuentes: aumento de la presión arterial, prueba de función renal anormal, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, aumento de las transaminasas, aumento de la bilirrubina en sangre.

Raros: hemograma anormal, recuento diferencial de glóbulos blancos anormal.

Metocarbamol:

En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas, según la clasificación de órganos y sistemas (grupos SOC) MedDRA y la frecuencia: muy frecuentes(≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Meloxicam: El uso de meloxicam, como con cualquier medicamento que inhiba la síntesis de ciclooxigenasa/prostaglandina, puede afectar la fertilidad y no se recomienda en mujeres que intentan concebir. En las mujeres que tienen dificultades para concebir, o que están siendo investigadas por infertilidad, se debe considerar la retirada de meloxicam.

En el transcurso de estudios preclínicos, el perfil toxicológico del meloxicam ha resultado ser idéntico al de los AINE: ulceraciones y erosiones gastrointestinales, necrosis de las papilas renales con dosis altas cuando se procede a la administración crónica en dos especies animales.

Estudios por vía oral sobre la reproducción en ratas han mostrado una disminución de las ovulaciones e inhibición de las implantaciones, así como efectos embriotóxicos (aumento de las resorciones) a niveles de dosis maternotóxicas de 1 mg/kg/día y superiores. Los estudios sobre la toxicidad reproductiva en ratas y conejos no revelaron teratogenicidad con dosis orales de hasta 4 mg/kg en ratas y 80 mg/kg en conejos.

Se ha encontrado meloxicam en la leche de animales lactantes.

Metocarbamol: La toxicidad aguda del metocarbamol es relativamente reducida. En los animales de experimentación la intoxicación se manifiesta con ataxia, catalepsia, calambres y coma. No se han llevado a cabo estudios de toxicidad crónica. No se ha evaluado, los efectos tóxicos sobre la reproducción. No se dispone de estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial mutagénico del producto. No se realizaron estudios a largo plazo del potencial carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

DOLOCAM PLUS® tiene interacciones con otros AINE inclusive salicilatos en dosis altas, anticoagulantes orales y parenterales, litio y metotrexato, antihipertensivos como beta bloqueadores y algunos inhibidores de la ECA. El uso de alcohol puede provocar depresión del SNC.

Meloxicam:

Interacciones farmacodinámicas: Otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico ≥ 3 g por día.

No se recomienda la combinación con otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluido el ácido acetilsalicílico administrado a dosis antiinflamatorias (≥ 3 g como ingesta única o ≥ 3 g como cantidad diaria total).

Corticosteroides (por ejemplo, glucocorticoides): El uso concomitante con corticosteroides requiere precaución debido a un mayor riesgo de sangrado o ulceración gastrointestinal.

Anticoagulante o heparina administrada en geriatría o en dosis curativas: Considerablemente mayor riesgo de sangrado, a través de la inhibición de la función plaquetaria y el daño a la mucosa gastroduodenal. Los AINE pueden aumentar los efectos de los anticoagulantes, como la warfarina. No se recomienda el uso concomitante de AINE y anticoagulantes o heparina administrados en geriatría o en dosis curativas.

En los casos restantes de uso de heparina, es necesario tener precaución debido a un mayor riesgo de sangrado.

Se requiere un monitoreo cuidadoso del INR si resulta imposible evitar dicha combinación.

Trombolíticos y fármacos antiplaquetarios:

Mayor riesgo de sangrado gastrointestinal, a través de la inhibición de la función plaquetaria y el daño a la mucosa gastroduodenal.

lnhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS):

Mayor riesgo de sangrado gastrointestinal.

Diuréticos, inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II: Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos. En algunos pacientes con función renal comprometida (p. ej., pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con función renal comprometida), la administración conjunta de un inhibidor de la ECA o un antagonista de la angiotensina II con agentes que inhiben la ciclooxigenasa puede provocar un mayor deterioro de la función renal, incluyendo posible insuficiencia renal aguda, que generalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en los ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se debe considerar la monitorización de la función renal después del inicio de la terapia concomitante, y periódicamente a partir de entonces.

Otros medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, betabloqueadores):

Puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo de los betabloqueadores (debido a la inhibición de las prostaglandinas con efecto vasodilatador) con su uso concomitante con meloxicam.

lnhibidores de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus): La nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina puede verse potenciada por los AINE mediante efectos mediados por la prostaglandina renal. Durante el tratamiento combinado, se recomienda el monitoreo de la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Dispositivos intrauterinos: Se ha informado que los AINE disminuyen la eficacia de los dispositivos intrauterinos.

Anteriormente se informó una disminución de la eficacia de los dispositivos intrauterinos por los AINE, pero necesita confirmación adicional.

Deferasirox:

La administración concomitante de meloxicam con deferasirox puede aumentar el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales. Se debe tener precaución cuando se administran concomitantemente.

Interaccione farmacocinéticas:

Litio: Se ha informado que los AINE aumentan los niveles de litio en sangre (a través de la disminución de la excreción renal de litio), lo que puede alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de litio y AINE. Si esta combinación parece necesaria, las concentraciones plasmáticas de litio deben monitorearse cuidadosamente durante el inicio, el ajuste y la retirada del tratamiento con meloxicam.

Metotrexato: Los AINE pueden reducir la secreción tubular de metotrexato, aumentando así las concentraciones plasmáticas de metotrexato. Por esta razón, para los pacientes con dosis altas de metotrexato (más de 15 mg/semana) no se recomienda el uso concomitante de AINE.

El riesgo de una interacción entre las preparaciones de AINE y el metotrexato debe considerarse también en pacientes con dosis bajas de metotrexato, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. En caso de que sea necesario un tratamiento combinado, se debe controlar el recuento de células sanguíneas y la función renal. Se debe tener precaución en caso de que se administren AINE y metotrexato dentro de los 3 días, en cuyo caso el nivel plasmático de metotrexato puede aumentar y causar una mayor toxicidad.

Aunque la farmacocinética del metotrexato (15 mg/semana) no se vio afectada de manera relevante por el tratamiento concomitante con meloxicam, se debe considerar que la toxicidad hematológica del metotrexato puede aumentar con el tratamiento con medicamentos AINE.

Colestiramina:

La colestiramina acelera la eliminación de meloxicam al interrumpir la circulación enterohepática, de modo que el aclaramiento de meloxicam aumenta en un 50% y la vida media disminuye a 13 ± 3 horas. Esta interacción es de importancia clínica.

Antidiabéticos orales (sulfonilureas, nateglinida):

Meloxicam se elimina casi totalmente mediante metabolismo hepático, aproximadamente dos tercios del cual está mediado por las enzimas del citocromo (CYP) P450 (ruta mayoritaria CYP 2C9 y ruta minoritaria CYP 3A4) y un tercio por otras vías, como la oxidación por peroxidasa. La posibilidad de una interacción farmacocinética se debe tener en cuenta cuando se administra simultáneamente meloxicam con otros fármacos que inhiben, o que son metabolizados por, CYP 2C9 y/o CYP 3A4. Se pueden esperar interacciones vía CYP 2C9 en combinación con medicamentos como antidiabéticos orales (sulfonilureas, nateglinida), lo cual puede llevar a un aumento de los niveles plasmáticos de estos fármacos y de meloxicam. Los pacientes que toman conjuntamente meloxicam con sulfonilureas o nateglinida se deben monitorizar cuidadosamente para la hipoglucemia.

Antiácidos, cimetidina, digoxina: No se detectaron interacciones farmacocinéticas farmacológicas clínicamente relevantes con respecto a la administración concomitante de antiácidos, cimetidina y digoxina.

Metocarbamol: Metocarbamol puede aumentar los efectos de otros principios activos depresores y estimulantes del sistema nervioso central incluyendo alcohol, barbitúricos, anestésicos y supresores del apetito.

También puede potenciar los efectos de los anticolinérgicos tales como atropina y algunos fármacos psicótropos.

Metocarbamol puede inhibir el efecto del bromuro de piridoestigmina. Por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con miastenia gravis en el tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Meloxicam: Al igual que con la mayoría de los AINE, se ha informado aumento ocasional en los niveles de transaminasas séricas, en la bilirrubina sérica u otros parámetros de la función hepática. Además de alteraciones en la función renal como aumento en la creatinina sérica, el nitrógeno ureico y la urea en sangre. La mayoría de estos casos involucraron anormalidades transitorias y leves.

El meloxicam interviene en la retención de sodio y potasio, lo que puede desencadenar en hiperpotasemia e hipernatremia.

En caso de que dicha anormalidad resulte significativa o persistente, se debe suspender la administración de meloxicam y realizar las investigaciones apropiadas.

El uso de meloxicam puede provocar hemograma anormal incluyendo recuento diferencial de globulos blancos alterado.

Metocarbamol:

El metocarbamol puede provocar una interferencia de color en ciertas pruebas analíticas tales como la determinación de ácido 5-hidroxiindolacético utilizando nitrosonaftol como reactivo y en la determinación de ácido vanililmandélico utilizando el método Gitlow. Asimismo, se ha descrito que en algunos pacientes el color de las muestras de orina se altera durante el almacenamiento, volviéndose marrón, negro, azul o verde.

PRECAUCIONES GENERALES:

Meloxicam: Debe tenerse precaución al igual que con otros AINE en pacientes con enfermedad ácido-péptica o que se encuentren bajo tratamiento con anticoagulantes.

Deberá vigilarse a pacientes ancianos o con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico o enfermedad renal previa o sujetos sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores que se encuentren en riesgo de presentar hipovolemia, ya que son más sensibles a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales, que son necesarias para la adecuada perfusión renal, por lo que el volumen urinario y la función renal deberán ser vigilados desde el inicio del tratamiento.

Efectos gastrointestinales: Se ha informado sangrado, ulceración o perforación gastrointestinal, que puede ser fatal, con todos los AINE en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de advertencia o antecedentes de eventos gastrointestinales graves.

El riesgo de hemorragia gastrointestinal, ulceración o perforación es mayor con el aumento de las dosis de AINE, en pacientes con antecedentes de úlcera, particularmente si se complica con hemorragia o perforación (ver sección Contraindicaciones), y en ancianos. Estos pacientes deben comenzar el tratamiento con la dosis más baja disponible. Se debe considerar la terapia de combinación con agentes protectores (p. ej., misoprostol o inhibidores de la bomba de protones) para estos pacientes, y también para pacientes que requieren dosis bajas concomitantes de aspirina u otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo gastrointestinal.

Los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal, particularmente cuando son ancianos, deben informar cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente hemorragia gastrointestinal), particularmente en las etapas iniciales del tratamiento.

Se recomienda precaución en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que podrían aumentar el riesgo de úlceras o hemorragias, como la heparina como tratamiento curativo o administrados en geriatría, corticosteroides orales, anticoagulantes como warfarina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o antiplaquetarios como el ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluido el ácido acetilsalicílico administrado a dosis antiinflamatorias (≥ 1 g como ingesta única o

≥ 3 g como cantidad diaria total).

Cuando se produce sangrado o ulceración gastrointestinal en pacientes que reciben meloxicam, se debe suspender el tratamiento.

Los AINE deben administrarse con cuidado a pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) ya que estas condiciones pueden exacerbarse.

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares: Se requiere un seguimiento y asesoramiento adecuados para pacientes con antecedentes de hipertensión y/o insuficiencia cardiaca congestiva leve a moderada, ya que se ha informado de retención de líquidos y edema en asociación con el tratamiento con AINE.

Se recomienda la monitorización clínica de la presión arterial para pacientes en riesgo al inicio del estudio y especialmente durante el inicio del tratamiento con meloxicam.

Los ensayos clínicos y los datos epidemiológicos sugieren que el uso de algunos AINE, incluido el meloxicam (particularmente a dosis altas y en el tratamiento a largo plazo), puede estar asociado con un pequeño aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). No hay datos suficientes para excluir tal riesgo de meloxicam.

Los pacientes con hipertensión no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica establecida, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular solo deben tratarse con meloxicam después de una cuidadosa consideración. Se debe hacer una consideración similar antes de iniciar el tratamiento a largo plazo de pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo).

Reacciones cutáneas:

Con el uso de meloxicam se han notificado reacciones cutáneas potencialmente mortales, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y controlarlos de cerca para detectar reacciones cutáneas. El mayor riesgo de aparición de SJS o TEN es dentro del primer mes de tratamiento. Si hay síntomas o signos de SJS o TEN (p. ej ., erupción cutánea progresiva a menudo con ampollas o lesiones de la mucosa), o cualquier otro signo de hipersensibilidad, el tratamiento con meloxicam debe ser suspendido. Los mejores resultados en el manejo de SJS y TEN provienen del diagnóstico temprano y la interrupción inmediata de cualquier fármaco sospechosa. El retiro temprano se asocia con un mejor pronóstico. Si el paciente ha desarrollado SJS o TEN con el uso de meloxicam, meloxicam no debe readministrarse en este paciente en ningún momento.

Parámetros de la función hepática y renal:

Al igual que con la mayoría de los AINE, se han informado aumentos ocasionales en los niveles de transaminasas séricas, aumentos en la bilirrubina sérica u otros parámetros de la función hepática, así como aumentos en la creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre y otras alteraciones de laboratorio. La mayoría de estos casos involucraron anormalidades transitorias y leves.

En caso de que dicha anormalidad resulte significativa o persistente, se debe suspender la administración de meloxicam y realizar las investigaciones apropiadas.

Insuficiencia renal funcional: Los AINE al inhibir el efecto vasodilatador de las prostaglandinas renales, pueden inducir una insuficiencia renal funcional mediante la reducción de la filtración glomerular. Este evento adverso depende de la dosis. Al comienzo del tratamiento, o después del aumento de la dosis, se recomienda un control cuidadoso de la diuresis y la función renal en pacientes con los siguientes factores de riesgo:

• Ancianos.

• Tratamientos concomitantes como inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotesina II, sartanes, diuréticos.

• Hipovolemia (cualquiera sea la causa).

• Insuficiencia cardiaca congestiva.

• Insuficiencia renal.

• Síndrome nefrótico.

• Nefropatía por lupus.

• Disfunción hepática grave (albúmina sérica < 25 g/lo puntuación de Child Pugh ≥ 10).

En raras ocasiones, los AINE pueden ser la causa de nefritis intersticial, glomerulonefritis, necrosis medular renal o síndrome nefrótico.

La dosis de meloxicam en pacientes con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis no debe ser superior a 7,5 mg. No se requiere una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (es decir, en pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 25 mL/ min).

Retención de sodio, potasio y agua: La inducción de retención de sodio, potasio y agua y la interferencia con los efectos natriuréticos de los diuréticos pueden ocurrir con los AINE. Además, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo de los fármacos antihipertensivos. En consecuencia, el edema, la insuficiencia cardiaca o la hipertensión pueden precipitarse o exacerbarse en pacientes susceptibles como resultado. Por lo tanto, la monitorización clínica es necesaria para los pacientes en riesgo.

Hiperpotasemia: La hiperpotasemia puede verse favorecida por la diabetes o el tratamiento concomitante que se sabe que aumenta los niveles de potasio. Se debe realizar un monitoreo regular de los valores de potasio en tales casos.

Otras advertencias y precauciones:

Pacientes de edad avanzada: Las reacciones adversas a menudo se toleran menos bien en personas de edad avanzada, frágiles o debilitadas, que por lo tanto requieren un control cuidadoso. Al igual que con otros AINE, se requiere especial precaución en las personas de edad avanzada, en quienes las funciones renales, hepáticas y cardiacas con frecuencia se ven afectadas.

Los ancianos tienen una mayor frecuencia de reacciones adversas a los AINE, especialmente hemorragia gastrointestinal y perforación que pueden ser fatales.

Dolor de cabeza: Cuando los analgésicos se usan a largo plazo (> 3 meses) con administración cada dos días o con mayor frecuencia, se puede desarrollar o empeorar el dolor de cabeza. La cefalea por uso excesivo de analgésicos (cefalea por uso excesivo de medicamentos: MOH por sus siglas en inglés) no debe tratarse con un aumento de la dosis. En esos casos, el uso de analgésicos debe suspenderse en consulta con el médico.

Metocarbamol:

En pacientes con insuficiencia hepática y renal el metocarbamol se debe administrar con precaución, evitando tratamientos prolongados.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

Meloxicam: No existen estudios específicos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sin embargo, sobre la base del perfil farmacodinámico y las reacciones adversas al medicamento notificadas, es probable que el meloxicam tenga una influencia nula o insignificante sobre estas capacidades. No obstante, cuando se produzcan alteraciones visuales o somnolencia, vértigo u otras alteraciones del sistema nervioso central, se aconseja abstenerse de conducir y utilizar máquinas.

Metocarbamol: El metocarbamol puede producir somnolencia, por lo que los pacientes no deben conducir vehículos ni manejar máquinas a menos que comprueben que su capacidad mental permanece inalterada, especialmente si se administran concomitantemente otros medicamentos que puedan producir también somnolencia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Oral.

DOLOCAM PLUS® con 15 mg de meloxicam y 215 mg de metocarbamol se administra una cápsula cada 24 horas.

DOLOCAM PLUS® con 7.5 mg de meloxicam y 215 mg de metocarbamol se administra una cápsula cada 12 horas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Meloxicam:

Síntomas: Los síntomas después de una sobredosis aguda de AINE generalmente se limitan a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, que generalmente son reversibles con cuidados de apoyo. Se puede producir sangrado gastrointestinal. La intoxicación grave puede provocar hipertensión, insuficiencia renal aguda, disfunción hepática, depresión respiratoria, coma, convulsiones, colapso cardiovascular y paro cardiaco. Se han informado reacciones anafilactoides con la ingestión terapéutica de AINE y pueden ocurrir después de una sobredosis.

Tratamiento: Los pacientes deben ser tratados con atención sintomática y de apoyo después de una sobredosis de AINE. En un ensayo clínico se demostró la eliminación acelerada de meloxicam con 4 g de dosis orales de colestiramina administradas tres veces al día.

Metocarbamol: Existe poca información disponible sobre la toxicidad aguda de metocarbamol. Los casos de sobredosis descritos con metocarbamol se produjeron con ingesta conjunta de alcohol y otros agentes depresores del SNC e incluyeron los siguientes síntomas: náuseas, mareos, visión borrosa, hipotensión, convulsiones y coma. Un adulto sobrevivió a la ingestión deliberada de 22 a 30 gramos de metocarbamol sin toxicidad grave. Otro adulto sobrevivió a una dosis de 30 a 50 gramos. El síntoma principal, en ambos casos, fue somnolencia extrema. El tratamiento fue sintomático y se recuperaron sin otros efectos. Pese a ello, se han descrito casos de sobredosis fatal.

El tratamiento de la sobredosis con metocarbamol incluye tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas de soporte incluyen mantenimiento de una vía aérea, monitorización de la excreción urinaria y de los signos vitales y administración de fluidos intravenosos si fuera necesario.

No se conoce la utilidad de la hemodiálisis en el manejo de esta sobredosificación.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 10, 20, 30 o 40 cápsulas de 7.5mg/215mg.

Caja de cartón con 10, 20, 30 o 40 cápsulas de 15.0mg/215mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, la lactancia, ni en menores de 16 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.qob.mx y safety.mexico@tevamexico.com

REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES MÉDICAS, S.A. de C.V.

Carretera a Nogales No. 850, La Venta del Astillero,

C.P. 45220 Zapopan, Jalisco, México

Reg. Núm. 290M2001 SSA IV