FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Diacereína 50 mg
Meloxicam 15 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

DOLOCARTIGEN® está indicado para el tratamiento a largo plazo del dolor e inflamación de osteoartritis, artritis reumatoide, y/o enfermedad articular degenerativa y enfermedades relacionadas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

DOLOCARTIGEN® (diacereína/meloxicam) es una combinación entre un derivado de la antraquinona (diacereína) que ha sido utilizada en desórdenes musculoesqueléticos y de articulaciones como inhibidor de la interleucina-1 y un antiinflamatorio no esteroideo con actividad selectiva para COX-2 (meloxicam).

Diacereína:

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos.

Código ATC: M01AX21.

Diferentes estudios han demostrado que la diacereína inhibe la producción de interleucina-1. Disminuye la actividad colagenolítica.

Las propiedades antiartrósicas de la diacereína se deben a su capacidad para inhibir las citoquinas proinflamatorias y procatabólicas como la interleucina-1, la cual desempeña un papel importante en la degradación del cartílago articular, así como en la inhibición de la producción y liberación de enzimas que degradan el cartílago (colagenasa y estromelisina).

La interleucina-1 es un factor que interviene en la respuesta de macrófagos-neutrófilos a la inflamación y desempeña un papel dominante. Este factor, junto con TNF (factor de necrosis tumoral) y factores estimulantes de colonias, produce un mecanismo de retroacción que comienza con la inflamación del tejido, siguiendo con la formación de leucocitos.

La diacereína administrada en forma individual tiene un inicio de acción lento que no es significativo hasta transcurridas 4 semanas, pero este se mantiene 2 meses una vez suspendido el tratamiento.

Ensayos clínicos de 2 a 6 meses de duración demostraron que la diacereína era eficaz en cuanto a mejorar los signos y síntomas de la osteoartritis, artrosis (dolor y función articular). La diacereína posee una buena tolerancia gástrica.

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración por vía oral de diacereína, ésta sufre un efecto de primer paso hepático y es desacetilada de manera total convirtiéndose en forma de reína. Después de la absorción de una dosis única de 100 mg, aparece un pico plasmático máximo (Cmáx) del orden de los 8-10 μg/mL de reína libre.

Los valores de tmáx fueron de 1,8-2,0 horas después de la administración a voluntarios en ayunas.

La ingestión simultánea con alimentos provoca un retraso en la absorción y prolonga el tmáx; y al mismo tiempo aumenta su biodisponibilidad.

Distribución: La reína no conjugada se une a las moléculas de plasma en un 99%, principalmente a la albúmina, y no es desplazable por los fármacos de uso habitual a sus concentraciones terapéuticas.

El volumen medio de distribución en estado estable, Vss/F, fue aproximadamente de 17, 11.

Metabolismo: La diacereína se metaboliza muy rápidamente (sobre todo presistémicamente) a reína, y ésta se conjuga con diferencias cuantitativas en cada especie.

Eliminación: La semivida en plasma es de 5 a 7 horas.

La excreción es por vía renal en forma de reína y conjugado de reína (glucurónidos y sulfatos). Cuando se administra por vía oral a dosis de 50-100 mg, alrededor del 50% de la dosis total de diacereína se recupera en orina como reína, con predominio (más del 90%) de los gluco y sulfuconjugados de reína.

Linealidad: En estudios de linealidad de dosis efectuados con 50 y 200 mg de diacereína, las Cmáx y AUC de reína libre y total fueron proporcionales a la dosis administrada.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: La comparación entre sujetos sanos y pacientes renales demostró que existía un incremento altamente significativo del AUC y de la semivida terminal (t½), con descenso simultáneo del aclaramiento renal de reína, en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min), por lo que en esta clase de pacientes el empleo de la diacereína está contraindicado. En la insuficiencia renal moderada, por su parte, se recomienda una reducción de la dosis diaria del 50%.

Cuando se compararon pacientes ancianos con voluntarios sanos de un grupo control más joven, se observó un incremento del AUC proporcional a la edad y una prolongación de la semivida plasmática terminal de reína libre. Estos hallazgos, sin embargo, no alcanzaron la significancia necesaria que obligara a una modificación de la dosis en estos pacientes. Por tanto, como ya se ha expuesto en el apartado de posología, la dosis para personas de mayor edad es la misma que para los adultos más jóvenes.

Meloxicam:

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Productos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos; oxicams.

Código ATC: M01AC06.

El meloxicam es un antiinflamatorio no esteroideo que tiene actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Se ha demostrado la actividad antiinflamatoria del meloxicam en los modelos clásicos de inflamación. Como con otros AINE, sigue sin conocerse su mecanismo de acción exacto. Sin embargo, existe como mínimo un mecanismo de acción común a todos los AINE (incluyendo el meloxicam): inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas, conocidos mediadores de la inflamación. Posee un mecanismo de acción específico, inhibiendo selectivamente a la COX-2 en relación con la COX-1. La inhibición de la COX-2 es la responsable de las acciones terapéuticas de los AINE, y la inhibición de la COX-1 es la responsable de los efectos secundarios a nivel gastrointestinal y renal.

Farmacocinética:

Absorción: El meloxicam se absorbe por completo después de su administración oral, tal y como refleja una elevada biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 90%. Esta absorción no se modifica por la ingestión simultánea de alimentos cuando es ingerido. Posterior a una administración oral se obtienen concentraciones máximas de 1.6 μg/mL en aproximadamente 50 a 60 minutos. La dosificación diaria alcanza concentraciones plasmáticas entre 0.4-1.0 μg/mL o de 0.8-2 μg/mL para dosis de 7.5 y 15 mg, respectivamente, y se obtienen concentraciones en estado de equilibrio al cabo de un lapso de 3 a 5 días.

Distribución: El meloxicam se une a las proteínas plasmáticas en un 99%, especialmente a la albúmina. Meloxicam penetra en el líquido sinovial alcanzando concentraciones de aproximadamente la mitad de las del plasma. Su volumen de distribución es bajo con variaciones interindividuales del 30 a 40%.

Metabolismo: El meloxicam experimenta una extensiva biotransformación hepática. Se identificaron cuatro metabolitos distintos del meloxicam en la orina, todos farmacodinámicamente inactivos. El metabolito principal, el 5"-carboximeloxicam (60% de la dosis), se forma por oxidación de un metabolito intermedio, el 5"-hidroximetilmeloxicam, el cual también se excreta en menor grado (9% de la dosis). Estudios in vitro sugieren que el CYP2C9 juega un papel importante en esta vía metabólica, con menor contribución de la isoenzima CYP3A4. La actividad de la peroxidasa del paciente es probablemente la responsable de la formación de otros dos metabolitos, de los cuales se registra un 16% y un 4% de la dosis administrada respectivamente.

Eliminación: El meloxicam se excreta predominantemente en forma de sus metabolitos en igual grado en la orina y en las heces. Menos del 5% de la dosis diaria se elimina en forma inalterada en las heces, mientras que solo restos del fármaco inicial se excretan en orina.

La semivida de eliminación media varía entre 13 y 25 horas después de la administración oral, IM e IV El aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 7-12 mL/min después de dosis únicas administradas por vía oral, intravenosa o rectal.

Linealidad/no linealidad: Meloxicam muestra una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica de 7.5-15 mg después de la administración oral o intramuscular.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Pacientes con insuficiencia renal y hepática: Ni la insuficiencia hepática ni la insuficiencia renal leve a moderada tienen un efecto substancial en la farmacocinética del meloxicam. Los sujetos con insuficiencia renal moderada tuvieron un aclaramiento total del fármaco significativamente mayor. En pacientes con fallo renal terminal se observó una unión a proteínas reducida. En el fallo renal terminal, el incremento del volumen de distribución puede resultar en un aumento de la concentración de meloxicam libre.

Personas de edad avanzada: Sujetos varones de edad avanzada mostraron parámetros farmacocinéticos medios similares comparado con los de sujetos varones jóvenes. Pacientes mujeres de edad avanzada mostraron valores AUC mayores y semividas de eliminación más largas comparado con aquellos de sujetos jóvenes de ambos sexos. El aclaramiento plasmático medio en estado estacionario en pacientes de edad avanzada fue ligeramente más bajo que el descrito en sujetos jóvenes.

Diacereína/meloxicam (DOLOCARTIGEN®): Con DOLOCARTIGEN® (diacereína/meloxicam) el inicio de acción es dentro de la primera hora posterior a la administración de la combinación, con mejoría en los síntomas como dolor e inflamación.

Estudios preclínicos realizados mostraron, en cuanto a eficacia en CT (curso temporal), que combinaciones bien determinadas de meloxicam con diacereína mostraron eficacia analgésica superior a la mostrada por meloxicam en administración de dosis individuales empleando el modelo experimental PIFIR.

En cuanto a inicio de acción: Meloxicam generó, en términos generales, más tardíamente su efecto. En cambio, algunas combinaciones presentaron un más rápido inicio de acción.

En cuanto a duración del efecto analgésico; los efectos analgésicos fueron analizados por 4 horas continuas. Meloxicam y las combinaciones tendían a mantener las 4 horas el Emáx alcanzado.

En cuanto a eficacia analgésica global (ABC) evaluada durante 4 h continuas: las combinaciones mostraron mayor eficacia que meloxicam.

En cuanto a potencia analgésica, el meloxicam fue más potente que diacereína sola, pero las CDR de las combinaciones mostraron que las combinaciones fueron más potentes que meloxicam.

Bajo las condiciones experimentales y de dolor establecidas en el modelo PIFIR, la combinación meloxicam/diacereína produjo importante mejoría de la eficacia analgésica y del techo terapéutico al comparar con la administración sencilla de meloxicam.

CONTRAINDICACIONES:

DOLOCARTIGEN® no debe ser administrado a niños menores de 18 años y mayores de 65 años.

• Enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn).

• Obstrucción o seudoobstrucción intestinal.

• Enfermedad hepática actual y/o antecedentes de enfermedad hepática.

• Insuficiencia renal grave.

• Niños.

• Embarazo y lactancia.

• Hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes, o a sustancias de estructura o acción similar derivadas de la antraquinona, p. ej. otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), aspirina. Meloxicam no debe administrarse a pacientes que, después de la administración de aspirina u otros AINE, han tenido manifestaciones asmáticas, pólipos nasales, edema angioneurótico o urticaria.

• Insuficiencia hepática grave.

• Insuficiencia renal grave no dializada.

• Hemorragia gastrointestinal, antecedentes de hemorragia cerebrovascular u otros trastornos hemorrágicos.

• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal o perforación relacionados con tratamientos anteriores con AINE.

• Úlcera péptica/hemorragia gastrointestinal activa o recurrente (dos o más episodios diferentes de ulceración o hemorragia comprobados).

• Insuficiencia cardiaca grave.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente al embarazo y/o al desarrollo del embrión/feto. Los datos de los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de aborto espontáneo, de malformaciones cardiacas y gastrosquisis tras el uso de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformaciones cardiovasculares aumentó desde menos del 1% hasta aproximadamente el 1,5%. Se cree que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. En animales, se ha demostrado que la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas provoca un aumento de la pérdida pre y posimplantación, y de la letalidad embrionaria. Además, se ha notificado un aumento de la incidencia de diversas malformaciones, incluidas las cardiovasculares, en animales a los que se les administró un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas durante el periodo organogenético.

A partir de la semana 20 de embarazo, el uso de meloxicam puede causar oligohidramnios como resultado de una disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después de iniciar el tratamiento y generalmente es reversible al suspenderlo. Además, se han notificado casos de constricción del conducto arterioso tras el tratamiento en el segundo trimestre, la mayoría de los cuales se resolvieron tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, durante el primer y segundo trimestre del embarazo, no se debe administrar meloxicam a menos que sea claramente necesario. Si el meloxicam es utilizado por una mujer que intenta concebir, o durante el primer y segundo trimestre del embarazo, la dosis debe mantenerse lo más baja posible y la duración del tratamiento lo más corta posible. Se debe considerar el control prenatal para detectar oligohidramnios y constricción del conducto arterioso después de la exposición a meloxicam durante varios días a partir de la semana 20 de gestación. Se debe interrumpir la administración de meloxicam si se detecta oligohidramnios o constricción del conducto arterioso.

Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a:

• Toxicidad cardiopulmonar (con constricción/cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar).

• Disfunción renal.

El uso al final del embarazo puede exponer a la madre y al neonato a:

• Posible prolongación del tiempo de sangrado, un efecto antiagregante que puede producirse incluso a dosis muy bajas.

• La inhibición de las contracciones uterinas, lo que provoca un retraso o una prolongación del parto.

En consecuencia, el meloxicam está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.

Lactancia: Como los fármacos del mismo grupo, puede aparecer, aunque en cantidades mínimas, en la leche materna, por lo que no se recomienda la administración de DOLOCARTIGEN® durante el periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Los datos de los ensayos clínicos y epidemiológicos sugieren que el uso de algunos AINE (especialmente a dosis altas y en tratamientos prolongados) puede asociarse a un ligero aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o ictus).

Se han notificado edemas, hipertensión e insuficiencia cardiaca en asociación con el tratamiento con AINE.

Los efectos adversos más comúnmente observados son de naturaleza gastrointestinal. Pueden producirse úlceras pépticas, perforaciones o hemorragias gastrointestinales, a veces mortales, sobre todo en los pacientes de edad avanzada. Se han notificado náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal, melena, hematemesis, estomatitis ulcerosa, exacerbación de la colitis y de la enfermedad de Crohn tras su administración. Con menor frecuencia, se ha observado gastritis.

Listado de reacciones adversas: A continuación, se enlistan las reacciones adversas ordenadas de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. La frecuencia se establece conforme a lo siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 ,000 a < 1/100), raras (1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos conocidos).

Diacereína:

Trastornos gastrointestinales: Las reacciones adversas que se pueden esperar al inicio del tratamiento son diarrea, deposiciones blandas y dolor abdominal. Estas reacciones son dosis dependientes y generalmente son de intensidad moderada. La toma del medicamento con las comidas puede disminuir la incidencia de las mismas.

Muy frecuentes: diarrea y dolor abdominal.

Frecuentes: movimientos intestinales frecuentes y flatulencias. Como norma, estos efectos disminuyen con la continuación del tratamiento. En algunos casos, la diarrea fue grave con complicaciones como deshidratación, y trastornos del equilibrio de líquidos y electrolitos.

Raras: se ha observado pigmentación de la mucosa recto-cólica (melanosis cólica).

Trastornos renales y urinarios:

Muy frecuentes: se ha observado un oscurecimiento del color de la orina relacionado con la estructura del fármaco que carece de relevancia clínica.

Frecuencia no conocida: cromaturia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: prurito, erupción, eczema.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: casos de enzimas hepáticas elevadas en suero.

Experiencia poscomercialización:

Trastornos hepatobiliares: En la fase posterior a la comercialización con diacereína, se han notificado casos de daño hepático grave, incluyendo elevación de enzimas hepáticas séricas y casos de hepatitis. La mayoría de ellos tuvo lugar durante los primeros meses de tratamiento. Se debe hacer una monitorización de los pacientes para detectar signos y síntomas de daño hepático.

Meloxicam:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: anemia.

Raras: recuento celular sanguíneo alterado (incluyendo diferencias en el recuento de los glóbulos blancos), leucocitopenia, trombocitopenia.

Muy raras: agranulocitosis.

Trastornos en el sistema inmunológico:

Poco frecuentes: reacciones alérgicas distintas a las reacciones anafilácticas o anafilactoides.

Frecuencia no conocida: reacción anafiláctica, reacción anafilactoide.

Trastornos psiquiátricos:

Raras: alteraciones del estado de ánimo, pesadillas.

Frecuencia no conocida: estados de confusión, desorientación.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: cefaleas.

Poco frecuentes: mareo, somnolencia.

Raras: confusión.

Trastornos oculares:

Raras: alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa, conjuntivitis.

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: vértigo.

Raras: acúfenos.

Trastornos cardiovasculares:

Raras: palpitaciones. Se ha notificado casos de insuficiencia cardiaca asociada al tratamiento con AINE.

Trastornos vasculares:

Poco frecuentes: aumento de la presión arterial, sofocos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Raras: asma en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico o a otros AINE.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales como dispepsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia, diarrea.

Poco frecuentes: hemorragias gastrointestinales ocultas o macroscópicas, estomatitis, gastritis, eructos.

Raras: colitis, úlcera gastroduodenal, esofagitis.

Frecuencia no conocida: pancreatitis.

Las hemorragias, úlceras o perforaciones gastrointestinales pueden, en ocasiones ser graves y potencialmente mortales, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: alteración de la función hepática (ej. aumento de transaminasas o bilirrubina).

Muy raras: hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: angioedema, prurito, exantema.

Raras: síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica tóxica, urticaria.

Muy raras: dermatitis vesicular, eritema multiforme.

Frecuencia no conocida: reacción de fotosensibilidad, exantema fijo medicamentoso.

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuentes: retención de sodio y agua, hiperpotasemia, alteración en las pruebas de la función renal (aumento de la creatinina sérica y/o urea sérica).

Muy raras: insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con factores de riesgo.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Poco frecuentes: edema incluyendo edema de los miembros inferiores.

Reacciones adversas que todavía no se han observado en este producto pero que en general se pueden atribuir a otros compuestos de esta clase:

Lesión renal orgánica que suele provocar insuficiencia renal aguda: se han descrito casos muy raros de nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, síndrome nefrótico y necrosis papilar.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente al embarazo y/o al desarrollo del embrión/feto. Los datos de los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de aborto espontáneo, de malformaciones cardiacas y gastrosquisis tras el uso de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformaciones cardiovasculares aumentó desde menos del 1% hasta aproximadamente el 1,5%. Se cree que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. En animales, se ha demostrado que la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas provoca un aumento de la pérdida pre y posimplantación, y de la letalidad embrionaria. Además, se ha notificado un aumento de la incidencia de diversas malformaciones, incluidas las cardiovasculares, en animales a los que se les administró un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas durante el periodo organogenético.

Fertilidad: El uso de meloxicam, al igual que ocurre con cualquier fármaco inhibidor de la síntesis de cicloxigenasa (COX)/prostaglandinas, puede alterar la fertilidad femenina y no se recomienda en mujeres con intenciones de concebir. En mujeres con dificultades para concebir o sometidas a pruebas de infertilidad, debería considerarse la interrupción del tratamiento con meloxicam.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Diacereína:

Diuréticos y glicosídicos cardiacos: La ingesta de diacereína puede provocar diarrea e hipopotasemia. Se debe tener especial precaución en la administración concomitante de diuréticos (de asa o de alto techo y tiazídicos) y/o glicosídicos cardiacos (digitoxina, digoxina), dado que aumentan el riesgo de arritmia.

Antiácidos: Los antiácidos derivados de magnesio, aluminio y calcio pueden disminuir la absorción digestiva de la diacereína. En el caso de administración concomitante, debe dejarse un intervalo de tiempo de como mínimo 2 horas entre la toma de cualquiera de estos preparados y diacereína.

Otros: No se han descrito interacciones farmacológicas con warfarina, fenitoína, indometacina, ácido salicílico, glibenclamida, hidroclorotiazida y AINE. Tampoco las hubo en los estudios de interacción con cimetidina y paracetamol.

Meloxicam:

Interacciones farmacodinámicas:

Otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico> 3 g/día: No se recomienda la combinación con otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico administrado a dosis antiinflamatorias (≥ 500 mg como toma única o ≥ 3 g como cantidad total diaria).

Corticosteroides (por ejemplo, glucocorticoides): Aumento del riesgo de ulceración o hemorragia gastrointestinal.

Anticoagulantes o heparina administrados en pacientes de edad avanzada o a dosis curativas: Aumento considerable del riesgo de hemorragia a través de la inhibición de la función plaquetaria y del daño a la mucosa gastroduodenal. Los AINE pueden potenciar los efectos de los anticoagulantes, como la warfarina.

No se recomienda el uso concomitante de AINE y anticoagulantes o heparina administrados en pacientes de edad avanzada o a dosis curativas. En los casos restantes de uso de heparina, es necesario tener precaución debido a un mayor riesgo de hemorragia.

Se requiere una cuidadosa monitorización del INR si resulta imposible evitar dicha combinación.

Trombolíticos y antiagregantes plaquetarios: Riesgo aumentado de hemorragia debido a una inhibición de la función plaquetas y de una agresión de la mucosa gastroduodenal.

lnhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Diuréticos, inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II: Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos. El riesgo de insuficiencia renal aguda, que suele ser reversible, puede aumentar en algunos pacientes con función renal comprometida (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada) cuando se combinan antagonistas de los receptores de la angiotensina II con AINE. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en los pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y periódicamente a partir de entonces.

Otros medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, betabloqueadores): Puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo de los betabloqueadores (debido a la inhibición de las prostaglandinas con efecto vasodilatador) cuando se utilizan concomitantemente con meloxicam.

lnhibidores de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina, tacrólimus): La nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina puede verse potenciada por los AINE a través de los efectos mediadores de las prostaglandinas renales. Durante el tratamiento combinado, se recomienda vigilar la función renal, especialmente en los pacientes de edad avanzada.

Deferasirox: La administración concomitante de meloxicam y deferasirox puede incrementar el riesgo de efectos adversos gastrointestinales. La combinación de ambos productos se ha de realizar con precaución.

Interacciones farmacocinéticas:

Efecto del meloxicam en la farmacocinética de otros medicamentos):

Litio: Se ha informado de que los AINE aumentan los niveles de litio en sangre (a través de la disminución de la excreción renal de litio), que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de litio y AINE. Si esta combinación es necesaria, las concentraciones plasmáticas de litio deben vigilarse cuidadosamente durante el inicio, el ajuste y la retirada del tratamiento con meloxicam.

Metotrexato: Los AINE pueden reducir la secreción tubular demetotrexato, aumentando así las concentraciones plasmáticas de metotrexato. Por este motivo, en pacientes con dosis elevadas de metotrexato (más de 15 mg/semana) no se recomienda el uso concomitante de AINE.

El riesgo de una interacción entre de AINE y el metotrexato debe considerarse también en pacientes con dosis bajas de metotrexato, especialmente en pacientes con función renal alterada. En caso de que sea necesario un tratamiento combinado, se debe controlar el recuento de células sanguíneas y la función renal. Debe tenerse precaución en el caso de que se administren tanto AINE como metotrexato en un plazo de 3 días, en cuyo caso el nivel plasmático de metotrexato puede aumentar y causar una mayor toxicidad.

Aunque la farmacocinética del metotrexato (15 mg/semana) no se vio afectada de forma relevante por el tratamiento concomitante con meloxicam, hay que tener en cuenta que la toxicidad hematológica del metotrexato puede verse amplificada por el tratamiento con AINE.

Interacciones farmacocinéticas:

Efectos de otros medicamentos en la farmacocinética del meloxicam):

Colestiramina: La colestiramina acelera la eliminación del meloxicam al interrumpir la circulación enterohepática, de modo que la depuración del meloxicam aumenta en un 50% y la vida media disminuye a 13 ± 3 horas. Esta interacción tiene importancia clínica.

Antidiabéticos orales (sulfonilureas, nateglinida): Meloxicam se elimina casi totalmente mediante metabolismo hepático, aproximadamente dos tercios del cual está mediado por las enzimas del citocromo (CYP) P450 (ruta mayoritaria CYP2C9 y ruta minoritaria CYP3A4) y un tercio por otras vías, como la oxidación por peroxidasa. La posibilidad de una interacción farmacocinética se debe tener en cuenta cuando se administra simultáneamente meloxicam con otros fármacos que inhiben, o que son metabolizados por, CYP2C9 y/o CYP3A4. Se pueden esperar interacciones vía CYP2C9 en combinación con medicamentos como antidiabéticos orales (sulfonilureas, nateglinida), lo cual puede llevar a un aumento de los niveles plasmáticos de estos fármacos y de meloxicam. Los pacientes que toman conjuntamente meloxicam con sulfonilureas o nateglinida se deben monitorizar cuidadosamente para la hipoglucemia.

Antiácidos, cimetidina, digoxina: No se han notificado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes durante la administración concomitante de antiácidos, cimetidina y digoxina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Meloxicam: Ocasionalmente pueden presentarse pruebas de función renal anormales, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, hiperpotasemia, aumento de las transaminasas, aumento de la bilirrubina en sangre, recuento sanguíneo completo anormal, recuento diferencial de glóbulos blancos anormal.

Diacereína: Elevación de enzimas hepáticas (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES GENERALES:

Diacereína: Presenta un inicio lento de la acción, pero cuyos efectos perduran por lo menos durante 2 meses después de que se haya suprimido el tratamiento. Precisamente por el retraso en su acción inicial (30 a 45 días para alcanzar el efecto antiálgico), no sólo puede ser necesario iniciar el tratamiento con analgésicos/antiinflamatorios habituales cuya acción es inmediata, sino que debe tomarse ininterrumpidamente durante, como mínimo, un mes para empezar a observar sus efectos beneficiosos.

Los pacientes con deterioro moderado de la función renal deberán ser vigilados como medida de precaución. Además, la dosis de diacereína deberá disminuirse de acuerdo a los resultados de las pruebas de función renal.

Para asegurar la tolerabilidad del preparado (p. ej., heces blandas), la experiencia clínica sugiere que es recomendable iniciar el tratamiento durante las 2-4 primeras semanas con la mitad de la dosis diaria recomendada (50 mg/día de diacereína), para después de este periodo alcanzar la dosis indicada de 100 mg/día.

Debe suspenderse temporalmente el tratamiento cuando sean administrados antibióticos ya que pueden afectar la flora intestinal.

Diarrea: Con frecuencia, la toma de diacereína provoca diarrea que, en consecuencia, puede causar deshidratación e hipopotasemia.

Se debe recomendar a los pacientes que en el caso de diarrea interrumpan el tratamiento con diacereína y se ponga en contacto con su médico para analizar alternativas al tratamiento.

Se debe tener precaución en pacientes que reciban diuréticos, dado que puede producir deshidratación e hipopotasemia. También se debe tener especial precaución en casos de hipopotasemia en pacientes tratados con glicósidos cardiacos (digitoxina, digoxina).

Se debe evitar la ingesta concomitante con laxantes.

Hepatotoxicidad: Se han notificado niveles elevados de enzimas hepáticas en suero y lesión hepática aguda sintomática con diacereína en la fase posterior a la comercialización.

Antes de iniciar el tratamiento con diacereína, se debe preguntar al paciente sobre posibles patologías concomitantes y enfermedad hepática anterior o concurrente, y se le deberían practicar pruebas de detección de causas principales de enfermedad hepática activa. El diagnóstico de la enfermedad hepática es una contraindicación para el uso de la diacereína.

Se deben monitorizar los signos de daño hepático y se debe tener precaución cuando administra diacereína conjuntamente con otros medicamentos asociados a lesión hepática. Se debe aconsejar a los pacientes que limiten la ingesta de alcohol durante el tratamiento con diacereína.

Se debe interrumpir el tratamiento con diacereína si se detecta una elevación de las enzimas hepáticas o se detectan signos sospechosos o síntomas de daño hepático. Se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas de hepatotoxicidad y se les debe aconsejar que se pongan en contacto inmediatamente con su médico en caso de aparición que sugieran daño hepático.

Meloxicam: Debe tenerse precaución al igual que con otros AINE en pacientes con enfermedad ácido-péptica o que se encuentren bajo tratamiento con anticoagulantes. Deberá vigilarse a pacientes ancianos o con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico o enfermedad renal previa, o sujetos sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores que se encuentren en riesgo de presentar hipovolemia, ya que son más sensibles a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales, que son necesarias para la adecuada perfusión renal, por lo que el volumen urinario y la función renal deberán ser vigilados desde el inicio del tratamiento.

Las reacciones adversas pueden minimizarse utilizando la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo necesario para controlar los síntomas.

En caso de que el efecto terapéutico sea insuficiente, la dosis máxima diaria recomendada no debe superarse ni tampoco debe añadirse un AINE adicional al tratamiento, ya que esto puede aumentar la toxicidad mientras que la ventaja terapéutica no ha sido demostrada.

Debe evitarse el uso de meloxicam con AINE concomitantes, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).

El meloxicam no es apropiado para el tratamiento de pacientes que requieren alivio del dolor agudo.

Si no se produce una mejoría después de varios días, debe reevaluarse el beneficio clínico del tratamiento.

El meloxicam, como cualquier otro AINE, puede enmascarar los síntomas de una enfermedad infecciosa subyacente.

Debe buscarse cualquier antecedente de esofagitis, gastritis o úlcera péptica para asegurar su total curación antes de iniciar el tratamiento con meloxicam. Debe prestarse atención de forma rutinaria a la posible aparición de una recaída en pacientes tratados con meloxicam y con antecedentes de este tipo.

Efectos gastrointestinales: Se han notificado hemorragias, ulceraciones o perforaciones gastrointestinales, que pueden ser mortales, con todos los AINE en cualquier momento del tratamiento, con o sin síntomas de advertencia o con antecedentes de eventos gastrointestinales graves.

El riesgo de hemorragia gastrointestinal, ulceración o perforación es mayor con el aumento de las dosis de AINE, en pacientes con antecedentes de úlcera (especialmente si se complica con hemorragia o perforación) y en pacientes geriátricos. En estos pacientes debe considerarse el tratamiento combinado con agentes protectores (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones), así como en los pacientes que requieran una dosis baja de ácido acetilsalicílico concomitante, u otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo gastrointestinal.

Los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal, especialmente cuando son de edad avanzada, deben informar de cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente hemorragia gastrointestinal), sobre todo en las fases iniciales del tratamiento.

Debe tenerse precaución en los pacientes que reciban medicamentos concomitantes que puedan aumentar el riesgo de ulceración o hemorragia, como los corticosteroides orales, como heparina administrada en geriatría o a dosis curativa, los anticoagulantes como la warfarina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o los antiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo el ácido acetilsalicílico administrado a dosis antiinflamatorias (≥ 500 mg como ingesta única o ≥ 3 g como cantidad total diaria).

Cuando se produzca una hemorragia gastrointestinal o una ulceración en pacientes que reciban meloxicam, deberá suspenderse el tratamiento.

Los AINE deben administrarse con precaución a los pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), ya que su estado puede verse exacerbado.

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares: Es necesario tener precaución en los pacientes con antecedentes de hipertensión y/o insuficiencia cardiaca congestiva de leve a moderada, ya que se ha notificado retención de líquidos y edema asociados al tratamiento con AINE.

Se recomienda la monitorización clínica de la presión arterial de los pacientes en riesgo, especialmente durante el inicio del tratamiento con meloxicam.

Los datos de los estudios clínicos y epidemiológicos sugieren que el uso de algunos AINE, incluido el meloxicam (especialmente a dosis altas y en tratamientos prolongados), puede estar asociado a un ligero aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o ictus). No hay datos suficientes para excluir dicho riesgo para el meloxicam.

Los pacientes con hipertensión no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva, trastorno cardiaco isquémico establecido, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular sólo deben ser tratados con meloxicam después de una evaluación cuidadosa. Debe hacerse una consideración similar antes de iniciar el tratamiento a largo plazo de pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo).

Reacciones cutáneas: Se han notificado reacciones cutáneas potencialmente mortales con el uso de meloxicam, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET).

Se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas, y vigilarlos estrechamente para detectar reacciones cutáneas. El mayor riesgo de aparición de SSJ o NET se da en las primeras semanas de tratamiento.

Si se presentan síntomas o signos de SSJ o NET (por ejemplo, erupción cutánea progresiva a menudo con ampollas o lesiones en la mucosa), debe interrumpirse el tratamiento con meloxicam.

Los mejores resultados en el manejo del SSJ o NET provienen del diagnóstico precoz y la interrupción inmediata de cualquier fármaco sospechoso. La retirada temprana se asocia a un mejor pronóstico.

Si el paciente ha desarrollado SSJ o NET con el uso de meloxicam, el meloxicam no debe reiniciarse en este paciente en ningún momento.

Se han notificado casos de exantema fijo medicamentoso (EFM) con meloxicam.

No se debe reintroducir meloxicam en pacientes con antecedentes de EFM relacionado con meloxicam. Se puede producir una posible sensibilidad cruzada con otros oxicámicos.

El meloxicam debe suspenderse a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones en las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Parámetros de la función hepática y renal: Como ocurre con la mayoría de los AINE, se han notificado aumentos ocasionales de los niveles de transaminasas séricas, aumentos de la bilirrubina sérica u otros parámetros de la función hepática, así como aumentos de la creatinina sérica, de la urea en sangre y otras alteraciones de laboratorio. En la mayoría de estos casos se trató de anomalías transitorias y leves. En caso de que cualquier anomalía de este tipo resulte significativa o persistente, se debe interrumpir la administración de meloxicam y realizar las investigaciones pertinentes.

Insuficiencia renal funcional: Los AINE, al inhibir el efecto vasodilatador de las prostaglandinas renales, pueden inducir una insuficiencia renal funcional por reducción de la filtración glomerular. Esta reacción adversa depende de la dosis. Al inicio del tratamiento, o tras el aumento de la dosis, se recomienda una cuidadosa monitorización de la diuresis y de la función renal en pacientes con los siguientes factores de riesgo:

• Pacientes de edad avanzada.

• Tratamientos concomitantes con inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, sartanes, diuréticos.

• Hipovolemia (de cualquier causa).

• Insuficiencia cardiaca congestiva.

• Insuficiencia renal.

• Síndrome nefrótico.

• Nefropatía lúpica.

• Insuficiencia hepática grave (albúmina sérica < 25 g/L o índice de Child-Pugh ≥ 10).

En raras ocasiones, los AINE pueden ser la causa de nefritis intersticial, glomerulonefritis, necrosis medular renal o síndrome nefrótico.

En pacientes con insuficiencia renal grave (sometidos o no a diálisis), la dosis no debe superar los 7.5 mg al día de meloxicam. Por lo tanto, no se recomienda el uso de DOLOCARTIGEN® en esta población. No es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (es decir, en pacientes con una depuración de creatinina superior a 25 mL/min).

Retención de sodio, potasio y agua: Con los AINE puede producirse inducción de retención de sodio, potasio y agua, e interferencia con los efectos natriuréticos de los diuréticos. Además, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo de los medicamentos antihipertensivos. En consecuencia, pueden precipitarse o exacerbarse los edemas, la insuficiencia cardiaca o la hipertensión en pacientes susceptibles. Por lo tanto, es necesario el control clínico de los pacientes de riesgo.

Hiperpotasemia: La hiperpotasemia puede verse favorecida por la diabetes o por un tratamiento concomitante que aumente la potasemia. En estos casos, debe realizarse una monitorización regular de los niveles de potasio.

Pacientes de edad avanzada: Al igual que con otros AINE, es necesario tener especial precaución en los pacientes geriátricos, en los que las funciones renal, hepática y cardiaca están frecuentemente deterioradas. Las personas de edad avanzada presentan una mayor frecuencia de reacciones adversas debidas a los AINE, y especialmente hemorragia y perforación gastrointestinal, que pueden resultar mortales.

Cefalea: Cuando los analgésicos se utilizan a largo plazo (> 3 meses) con administración cada dos días o con mayor frecuencia, puede aparecer o empeorar la cefalea. La cefalea inducida por el uso excesivo de analgésicos (cefalea por uso excesivo de medicamentos) no debe tratarse con un aumento de la dosis. En estos casos, debe suspenderse el uso de analgésicos.

Otras advertencias y precauciones: Meloxicam, como cualquier otro AINE, puede enmascarar síntomas de una enfermedad infecciosa subyacente.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No existen estudios específicos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, sobre la base del perfil farmacodinámico y de las reacciones adversas al medicamento notificadas, es probable que el meloxicam tenga una influencia nula o insignificante sobre estas capacidades.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Una cápsula diaria, se recomienda tomar con alimentos.

No sobrepasar la dosis de 15 mg/día de meloxicam.

La diacereína no está recomendada en pacientes mayores de 65 años.

Poblaciones especiales:

Deterioro renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (sometidos o no a diálisis), la dosis no debe superar los 7.5 mg al día de meloxicam. Por lo tanto, no se recomienda el uso de DOLOCARTIGEN® en esta población.

No es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (es decir, pacientes con una depuración de creatinina superior a 25 mL/min).

Deterioro hepático: No se requiere una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Diacereína:

Síntomas: En caso de sobredosis puede producirse diarrea masiva.

Tratamiento:

Como medida inmediata puede recomendarse la reposición electrolítica.

Meloxicam:

Síntomas: Los síntomas tras una sobredosis aguda de AINE suelen limitarse a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, que generalmente son reversibles con cuidados de apoyo. Puede producirse una hemorragia gastrointestinal. Una sobredosis grave puede provocar hipertensión, insuficiencia renal aguda, disfunción hepática, depresión respiratoria, coma, convulsiones, colapso cardiovascular y parada cardiaca. Se han notificado reacciones anafilactoides con la administración terapéutica de AINE y pueden producirse tras una sobredosis.

Tratamiento: Debe administrarse tratamiento sintomático y de soporte a los pacientes tras una sobredosis por AINE. En un estudio clínico se demostró la eliminación acelerada de meloxicam al administrar 4 g de colestiramina por vía oral 3 veces al día.

PRESENTACIONES:

Caja con 14, 20, 30, 40 o 60 cápsulas en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se administre a menores de 18 años y mayores de 65 años. No se use en embarazo y lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mexico@tevamexico.com

REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES MÉDICAS, S.A. de C.V.

Carretera a Nogales No. 850,

La Venta del Astillero, C.P. 45220,

Zapopan, Jalisco, México.

Reg. Núm. 684M2004 SSA IV