FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Rosuvastatina cálcica equivalente a 20 mg, 40 mg de Rosuvastatina
Ezetimiba 10 mg
Excipiente cpb 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento y control de las dislipidemias. Reducción del colesterol LDL, colesterol total, apolipoproteína B, triglicéridos elevados en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson tipos IIa e IIb). Reducción del colesterol total y LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica tanto como monoterapia o como coadyuvante de la dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) si dichos tratamientos no son suficientes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Clase terapéutica Código ATC: C10BA06

Rosuvastatina/ezetimiba, es un producto hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y esteroles vegetales relacionados e inhibe la síntesis endógena de colesterol.

Mecanismo de acción:

El colesterol plasmático resulta de la absorción intestinal y de la síntesis endógena. Rosuvastatina/ezetimiba, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. Rosuvastatina/ezetimiba reduce los niveles elevados de colesterol total (total-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (ApoB), triglicéridos (TG), y colesterol no-HDL (No-C-HDL), e incrementa el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) a través de la inhibición dual de la absorción y de la síntesis de colesterol.

Ezetimiba:

Ezetimiba es activo y potente por vía oral, con un particular mecanismo de acción que difiere del de otras clases de compuestos reductores del colesterol (como las estatinas, los secuestradores de ácidos biliares [resinas], los fibratos y los estanoles vegetales). El objetivo molecular de la ezetimiba es el transportador de esterol, Niemann-PickC1-Like 1 (NPC1L1), el cual es responsable de la captación intestinal del colesterol y fitoesteroles.

La ezetimiba se fija al borde en cepillo de las células del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, por lo que disminuye la llegada de colesterol intestinal al hígado. Como consecuencia, disminuye la reserva hepática de colesterol y aumenta la depuración de colesterol de la sangre. La ezetimiba no aumenta la excreción de ácidos biliares (como los secuestradores de ácidos biliares) ni tampoco inhibe la síntesis de colesterol en el hígado (como las estatinas).

En un estudio clínico de dos semanas en 18 pacientes hipercolesterolémicos, ezetimiba inhibió 54% la absorción intestinal de colesterol en comparación con un placebo. Al inhibir la absorción intestinal de colesterol, la ezetimiba disminuye la llegada de colesterol al hígado. Las estatinas disminuyen la síntesis hepática de colesterol, y juntos, esos dos mecanismos distintos proporcionan una disminución complementaria del colesterol. Administrado con una estatina, ezetimiba disminuye el colesterol total, el C- LDL, la ApoB, colesterol no-HDL y los triglicéridos y aumenta el C-HDL en los pacientes con hipercolesterolemia más que los mismos medicamentos solos en monoterapia. La administración de ezetimiba con fenofibrato es eficaz para mejorar el colesterol total sérico, C-LDL, ApoB, TG, C-HDL y colesterol no-HDL en pacientes con hiperlipidemia mixta.

Los estudios clínicos demuestran que las concentraciones elevadas de colesterol total, C-LDL y ApoB (la principal proteína de las LDL) favorecen la aterosclerosis humana. Además, las concentraciones disminuidas de C-HDL también se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han revelado que la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares varían en proporción directa con las concentraciones de colesterol total y de C-LDL y en proporción inversa con las de C-HDL. Como las LDL, las lipoproteínas ricas en colesterol y riglicéridos, como las de muy baja densidad (VLDL), las de densidad intermedia (IDL) y sus residuos, también pueden favorecer el desarrollo de aterosclerosis.

Se hizo una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de la ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con 14C, sin ningún efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, o las vitaminas liposolubles A y D.

Rosuvastatina:

La rosuvastatina es un poderoso inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante para la conversión de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, un precursor de colesterol. Los triglicéridos (TG) y el colesterol en hígado se incorporan con apolipoproteína B (ApoB), formando una lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) que se libera en plasma para su distribución a tejidos periféricos. Las partículas de VLDL son ricas en TG. La lipoproteína de baja densidad (LDL) rica en colesterol se forma de VLDL y es depurada principalmente a través del receptor LDL de alta afinidad en el hígado.

Rosuvastatina produce sus efectos modificadores de lípidos en dos formas: aumentando el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular con lo que aumenta la captación y el catabolismo de LDL e inhibiendo la síntesis hepática de VLDL, con lo cual se reduce el número total de partículas de VLDL y LDL.

La lipoproteína de alta densidad (HDL), la cual contiene ApoA-1, está involucrada, entre otras cosas, en el transporte de colesterol de los tejidos regresándolos al hígado (transporte inverso de colesterol). La participación del C-LDL en aterogénesis está bien documentada. Estudios epidemiológicos han establecido que el C-LDL y los TG altos, así como el C-HDL y ApoA-1 bajos se han asociado a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Estudios de intervención han demostrado los efectos benéficos de disminuir el índice de mortalidad y de eventos cardiovasculares (CV) al reducir el C-LDL y los TG o al aumentar el C-HDL. Datos más recientes han asociado los beneficios de los inhibidores de HMG-CoA reductasa sobre la disminución de colesterol no HDL (es decir, todo el colesterol circulante no HDL), y ApoB o la reducción en el índice ApoB/ApoA-1.

Farmacocinética:

Introducción general:

Rosuvastativa/ezetimiba ha demostrado ser bioequivalente a la coadministración de las dosis correspondientes de tabletas de ezetimiba y rosuvastatina.

Absorción:

Ezetimiba:

Tras su administración por vía oral, la ezetimiba es absorbida rápidamente y transformada extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza concentraciones plasmáticas medias máximas (Cmáx) en una a dos horas, y la ezetimiba en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba, por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados.

La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba administrada por vía oral en forma de comprimidos de ezetimiba con 10 mg. Ezetimiba se puede administrar con o sin alimentos.

Rosuvastatina

En estudios farmacológicos en humanos, los niveles plasmáticos máximos se observaron a las 5 horas después de la dosificación por vía oral.

La exposición aumenta linealmente en proporción aproximada a la dosis. La biodisponibilidad absoluta es de 20%. Existe una mínima acumulación con la administración una vez al día.

Distribución:

Ezetimiba:

Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% de la ezetimiba y 88 a 92% del glucurónido de ezetimiba.

Rosuvastatina:

Rosuvastatina se une aproximadamente 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Esta unión es reversible e independiente de las concentraciones plasmáticas. El compuesto original representa más del 90% de la actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa circulante.

Metabolismo:

Ezetimiba:

La ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con indicios de un reciclamiento enterohepático significativo. La vida media de la ezetimiba y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente.

Rosuvastatina:

Rosuvastatina tiene un efecto de primer paso en el hígado, el cual es el sitio primario de la síntesis de colesterol y depuración del C-LDL. Rosuvastatina sufre un metabolismo muy limitado (aproximadamente 10%), principalmente a la forma N-desmetilada.

Eliminación:

Ezetimiba:

Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba a personas, la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma.

Rosuvastatina:

El metabolito N-desmetilado de la rosuvastatina es eliminado principalmente como medicamento inalterado en heces y el resto excretado en la orina. La vida media es de 19 horas y no aumenta con una dosis mayor.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:

Ezetimiba:

En ocho pacientes con enfermedad renal grave (media de depuración de creatinina ≤ 30 mL/min/1.73 m2), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba la media del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en nueve sujetos sanos. Este resultado no se consideró clínicamente importante. Ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración.

En otro paciente de ese estudio (con trasplante renal y recibiendo varios medicamentos, incluyendo ciclosporina), la exposición a la ezetimiba total fue 12 veces mayor.

Rosuvastatina:

Un estudio en sujetos con distintos grados de insuficiencia renal, enfermedad renal leve a moderada, demostró tener poca influencia en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina. Sin embargo, los sujetos con daño severo (CrCI < 30 mL/min) tuvieron un aumento de 3 veces en la concentración plasmática, en comparación con voluntarios sanos. Ver Precauciones generales, y Dosis y vía de administración.

Insuficiencia hepática:

Ezetimiba:

Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba, la media del área bajo la curva (ABC) de ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), la media del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. Ver Precauciones generales, y Dosis y vía de administración.

Rosuvastatina:

En un estudio en sujetos con grados variables de insuficiencia hepática, no hubo evidencia de tener mayor exposición a la rosuvastatina a excepción de 2 sujetos con enfermedad hepática severa (puntajes de Child-Pugh de 8 y 9). En estos sujetos, la exposición sistémica fue al menos 2 veces más alta en comparación con sujetos con menores puntajes de Child-Pugh. Ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Dosis y vía de administración.

Población pediátrica:

Ezetimiba:

La absorción y el metabolismo de la ezetimiba son similares en los niños, los adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. Basándose en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de diez años (er Precauciones generales, y Dosis y vía de administración.)

Rosuvastatina:

No hubo diferencias en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina por edad. La farmacocinética de rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica fue similar a la de voluntarios adultos. Ver Precauciones generales, y Dosis y vía de administración.

Población geriátrica:

Ezetimiba:

Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o mayores) que en pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares entre sujetos de edad avanzada y más jóvenes tratados con ezetimiba. Ver Precauciones generales, y Dosis y vía de administración.

Rosuvastatina:

No hubo diferencias en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina por edad. Ver Precauciones generales, y Dosis y vía de administración.

Raza:

Ezetimiba:

Basándose en un metaanálisis de estudios farmacocinéticos, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca. Ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración.

Rosuvastatina:

Estudios farmacocinéticos muestran una media de elevación del Área Bajo la Curva (ABC) aproximadamente del doble en sujetos asiáticos en comparación con sujetos caucásicos. Un análisis farmacocinético entre grupos caucásicos, hispanos y de raza negra o afrocaribeños, no reveló diferencias clínicamente importantes. Ver Precauciones generales, y Dosis y vía de administración.

Sexo:

Ezetimiba:

Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con ezetimiba.

Rosuvastatina:

No hubo diferencias en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina por sexo.

Polimorfismos genéticos:

Rosuvastatina:

La disposición de la HMG-CoA reductasa, incluyendo rosuvastatina, involucra al Polipéptido Transportador de Aniones Orgánicos 1B1 (OATP1B1, por sus siglas en inglés) y Proteínas Resistentes al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés). En los pacientes con polimorfismos genéticos de Sustancias Disolutas de la Familia de Transportadores de Aniones 1B1 (SLCO1B1 por sus siglas en inglés [OATP1B1]) y/o ABCG2 (BCRP) tienen un mayor riesgo de exposición a rosuvastatina. Polimorfismos individuales de SLCO1B10 c.521 CC y ABCG2 c.421AA están asociados con aproximadamente 1.6 veces más a la exposición a rosuvastatina (ABC) o 2.4 veces la exposición más alta, respectivamente, en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC.

Estudios clínicos:

En estudios clínicos controlados, rosuvastatina redujo significativamente los niveles de colesterol total (total-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C- LDL), apolipoproteína B (ApoB), triglicéridos (TG), y colesterol no-HDL, e incrementó el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia.

En un estudio multi-céntrico, de 8 semanas, doble ciego, Fase 3, 412 sujetos coreanos hipercolesterolémicos fueron aleatorizados con una combinación de dosis fija de 10 mg de ezetimiba más rosuvastatina a dosis de 5 mg, 10 mg o 20 mg o monoterapia con rosuvastatina a dosis de 5 mg, 10 mg o 20 mg.

Los pacientes que tomaron la combinación de dosis fija de ezetimiba más rosuvastatina alcanzaron reducciones significativamente mayores de C-LDL en comparación con el conjunto de pacientes tratados con rosuvastatina en monoterapia, pool entre las distintas dosis (p < 0.0001), y en comparación con cada dosis (p ≤ 0.01) (Tabla 1).

Tabla 1: Cambio porcentual desde medición basal en colesterol LDL (mg/dL) a la semana 8 resultado por ANCOVA del set de análisis completo

En el pool de todas las dosis, la combinación de dosis fija de ezetimiba más rosuvastatina redujo los niveles de colesterol total, colesterol no-HDL, apolipoproteína B, y triglicéridos más que rosuvastatina en monoterapia.

Además, en el pool de todas las dosis, el tratamiento con dosis fija de ezetimiba/rosuvastatina resultó en una mayor proporción de sujetos que alcanzaron la meta de C-LDL en comparación con rosuvastatina en monoterapia (Tabla 3). Los resultados para comparaciones por cada dosis se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Proporción de sujetos que lograron metas de C-LDL (set de análisis completo) población general

† Valor de p < 0.05 por la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, con los factores de riesgo de CHD definidos de acuerdo con el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III.

Tabla 3: Proporción de sujetos que alcanzaron los objetivos de C-LDL (conjunto de análisis completo) por grupo de tratamiento

† Valor de p < 0.05 por la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, son los factores de riesgo de CHO definidos de acuerdo con el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III.

Ezetimiba:

Monoterapia:

En dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas en 1,719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, 10 mg de ezetimiba redujeron significativamente total-C (-13%), C-LDL (-19%), ApoB (-14%), TG (-8%), y no-C-HDL (-17%) e incrementaron C-HDL (+3%) en comparación con placebo. La reducción en C-LDL fue consistente entre edad, sexo, raza, y C-LDL basal.

Rosuvastatina:

Estudio controlado con activo:

Rosuvastatina se comparó con los inhibidores de HMG-CoA reductasa atorvastatina, simvastatina, y pravastatina en un estudio multicéntrico, abierto, de búsqueda de dosis de 2,240 pacientes con hiperlipidemia o dislipidemia mixta. Después de la aleatorización, los pacientes fueron tratados durante 6 semanas con una dosis única diaria de rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, o pravastatina (Figura 1).

Figura 1. Cambio porcentual en C-LDL por dosis de rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, y pravastatina a la semana 6 en pacientes con hiperlipidemia o dislipidemia mixta

Los diagramas de caja son una representación de los valores de los percentiles 25, 50 y 75, representando los bigotes los valores de los percentiles 10 y 90. C-LDL promedio basal: 189 mg/dL

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH):

Ezetimiba:

Se realizó un estudio para evaluar la eficacia de ezetimiba en el tratamiento de HoFH (por las siglas en inglés para homozygous familial hypercholesterolemia). Este estudio doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas enroló a 50 pacientes con un diagnóstico clínico y/o genotípico de HoFH, con o sin aféresis de LDL concomitante, que ya estaban recibiendo atorvastatina o simvastatina (40 mg). Los pacientes fueron aleatorizados a uno de tres grupos de tratamiento, atorvastatina o simvastatina (80 mg), 10 mg de ezetimiba administrados con atorvastatina o simvastatina (40 mg), o 10 mg de ezetimiba administrados con atorvastatina o simvastatina (80 mg). Ezetimiba, administrada con atorvastatina (40 u 80 mg) o simvastatina (40 u 80 mg), produjo una reducción de C-LDL de 21% desde nivel basal en comparación con incrementar la dosis de la monoterapia con simvastatina o atorvastatina de 40 a 80 mg, lo cual resultó en una reducción de C-LDL de 7% desde nivel basal. En aquellos tratados con ezetimiba más 80 mg de atorvastatina o con ezetimiba más 80mg de simvastatina, el C-LDL se redujo en 27%.

Rosuvastatina:

En un estudio abierto, de titulación forzada, se evaluó la respuesta de pacientes con HoFH (n = 40, 8-63 años) a 20 a 40 mg de rosuvastatina titulada en un intervalo de 6 semanas. En la población general, la reducción promedio desde el nivel basal en C-LDL promedio fue de 22%. Alrededor de un tercio de los pacientes se beneficiaron de incrementar su dosis de 20 mg a 40 mg, con disminución adicional de LDL de más de 6%. En los 27 pacientes con al menos una reducción de 15% en C-LDL, la reducción media en C-LDL fue de 30% (mediana 28% de reducción). Entre 13 pacientes con una reducción de C-LDL < 15%, 3 no tuvieron cambio o un incremento en C-LDL. Se observaron reducciones en C-LDL de 15% o mayores en 3 de 5 pacientes con estatus conocido de receptor negativo.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a los principios activos (rosuvastatina, ezetimiba) o a alguno de los componentes de la formula.

• Enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN).

• Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados.

• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 60 mL/min).

• Hipotiroidismo.

• Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios.

• Antecedentes de toxicidad muscular con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos

• Abuso de alcohol.

• Situaciones en las que puede producirse un aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina.

• Pacientes asiáticos.

• Uso concomitante de fibratos.

• En pacientes en tratamiento con ciclosporina, darolutamida, lasmiditan, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, ledipasvir/sofosbuvir, bulevirtida.

• Pacientes menores de 8 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Rosuvastatina/ezetimiba está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas.

Embarazo:

Rosuvastatina: Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba, debe interrumpirse el tratamiento inmediatamente.

Ezetimiba: No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Los estudios en animales sobre el uso de ezetimiba en monoterapia no han demostrado efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el nacimiento o el desarrollo posnatal.

Lactancia:

Rosuvastatina: La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos respecto a la excreción en la leche humana.

Ezetimiba: Los estudios en ratas han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche materna. Se desconoce si ezetimiba se elimina en la leche materna.

Fertilidad:

No se dispone de datos de ensayos clínicos sobre los efectos de ezetimiba sobre la fertilidad en humana. La ezetimiba no tuvo efectos en la fertilidad de ratas macho o hembra. La rosuvastatina a dosis más altas mostró toxicidad testicular en monos y perros.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina son generalmente de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas.

En ensayos clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró 10 mg de ezetimiba al día en monoterapia a 2.396 pacientes, con una estatina a 11.308 pacientes o con fenofibrato a 185 pacientes. Las reacciones adversas fueron por lo general leves y pasajeras. La incidencia global de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo.

Tabla de reacciones adversas:

Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención: Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raros (< 1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión) - para rosuvastatina.

2 Perfil de reacciones adversas para la rosuvastatina basado en los datos de los estudios clínicos y una amplia experiencia posterior a la comercialización.

3 La ezetimiba en monoterapia. Se observaron reacciones adversas en los pacientes tratados con ezetimiba (N = 2.396) y una mayor incidencia que en los tratados con el placebo (N = 1.159).

4 La ezetimiba coadministrada con una estatina. Se observaron reacciones adversas en los pacientes que recibieron ezetimiba coadministrada con una estatina (N = 11.308) y una mayor incidencia que con la estatina administrada como monoterapia (N = 9.361).

5 Reacciones adversas adicionales de ezetimiba notificadas en la experiencia posterior a la comercialización (con o sin estatina).

Se han notificado los siguientes efectos adversos con algunas estatinas:

• Disfunción sexual.

• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con el tratamiento a largo plazo.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dependiente de la dosis.

Efectos renales: Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en < 1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un menor incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento.

Hasta la fecha, en el análisis de los datos de los ensayos clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la nefropatía aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja.

Efectos sobre el músculo esquelético: Se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg.

Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento.

Efectos hepáticos: Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas:

• Disfunción sexual.

• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo.

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg.

Valores de laboratorio:

En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 x LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5%) y con placebo (0,3%). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo.

En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1.674 (0,2%) pacientes a los que se les administró ezetimiba sola frente a 1 de 786 (0,1%) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1%) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4%) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola).

Población pediátrica:

La seguridad y eficacia de rosuvastatina/ezetimiba en niños menores de 18 años no se ha establecido.

Rosuvastatina: En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina quinasa > 1 0 x LSN, y aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos. En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos.

Ezetimiba: En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n = 138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

En un estudio distinto realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n = 248), se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo que tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo que tomaba simvastatina sola; estas cifras fueron respectivamente 2% (2 pacientes) y 0% para la elevación de la CPK (≥ 10 x LSN).

No se notificaron casos de miopatía. Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras.

Otras experiencias de estudios clínicos y experiencia poscomercialización:

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas en estudios clínicos o en el uso poscomercialización para ezetimiba (con o sin alguna estatina) o rosuvastatina:

• Trastornos de sangre y sistema linfático: trombocitopenia

• Trastornos del sistema inmune: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, y urticaria

• Trastornos endocrinos: diabetes mellitus

• Trastornos del metabolismo y nutrición: disminución del apetito

• Trastornos psiquiátricos: depresión, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas)

• Trastornos del sistema nervioso: mareo, cefalea, parestesia, pérdida de memoria

• Trastornos vasculares: bochornos, hipertensión

• Trastornos respiratorios, torácicos, y mediastinales: tos

• Trastornos gastrointestinales: diarrea, dispepsia, flatulencia, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, pancreatitis

• Trastornos hepatobiliares: ictericia, hepatitis, colelitiasis, colecistitis, incremento en transaminasas hepáticas

• Trastornos de piel y tejido subcutáneo: eritema multiforme, urticaria

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor de espalda, espasmos musculare, debilidad muscular, miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis que ocasionalmente se asoció a deterioro función renal (ver Precauciones generales), dolor de cuello, dolor en extremidades, miopatía necrotizante inmunomediada

• Trastornos del sistema reproductivo y mamas: ginecomastia

• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: astenia, dolor de pecho, fatiga, dolor, edema periférico

• Exploraciones complementarias: incremento de AST, incremento de la creatina, fosfocinasa sanguínea, incremento de gamma-glutamiltransferasa, pruebas de función hepática anormales

• Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas relacionadas al fármaco tiende aumentar con dosis altas.

Otros efectos:

En un estudio clínico controlado a largo plazo se demostró que rosuvastatina no tuvo efectos dañinos sobre lentes intraoculares.

En pacientes tratados con rosuvastatina no hubo deterioro en la función adrenocortical.

Otras experiencias de estudios clínicos y experiencia poscomercialización:

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas en estudios clínicos o en el uso poscomercialización para ezetimiba (con o sin alguna estatina) o rosuvastatina:

• Trastornos de sangre y sistema linfático: trombocitopenia

• Trastornos del sistema inmune: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, y urticaria

• Trastornos endocrinos: diabetes mellitus

• Trastornos del metabolismo y nutrición: disminución del apetito

• Trastornos psiquiátricos: depresión, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas)

• Trastornos del sistema nervioso: mareo, cefalea, parestesia, pérdida de memoria

• Trastornos vasculares: bochornos, hipertensión

• Trastornos respiratorios, torácicos, y mediastinales: tos

• Trastornos gastrointestinales: diarrea, dispepsia, flatulencia, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, pancreatitis

• Trastornos hepatobiliares: ictericia, hepatitis, colelitiasis, colecistitis, incremento en transaminasas hepáticas

• Trastornos de piel y tejido subcutáneo: eritema multiforme, urticaria

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor de espalda, espasmos musculares, debilidad muscular, miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis que ocasionalmente se asoció a deterioro de la función renal (ver Precauciones generales), dolor de cuello, dolor en extremidades, miopatía necrotizante inmunomediada

• Trastornos del sistema reproductivo y mamas: ginecomastia

• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: astenia, dolor de pecho, fatiga, dolor, edema periférico

• Exploraciones complementarias: incremento de AST, incremento de la creatinina-fosfocinasa sanguínea, incremento de gamma-glutamiltransferasa, pruebas de función hepática anormales

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas relacionadas al fármaco tiende a aumentar con dosis altas.

Otros efectos:

En un estudio clínico controlado a largo plazo se demostró que rosuvastatina no tuvo efectos dañinos sobre lentes intraoculares.

En pacientes tratados con rosuvastatina no hubo deterioro en la función adrenocortical.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En estudios en los que se administró ezetimiba junto a estatinas, los efectos tóxicos observados fueron esencialmente aquellos que se asocian típicamente a las estatinas. Algunos de los efectos tóxicos fueron más pronunciados que los observados durante el tratamiento solo con estatinas. Esto se atribuye a interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en el tratamiento concomitante. No se produjeron tales interacciones en los estudios clínicos.

Se produjeron miopatías en ratas sólo después de la exposición a dosis que fueron varias veces superiores a la dosis terapéutica humana (aproximadamente 20 veces el nivel de AUC para estatinas y de 500 a 2.000 veces el nivel de AUC para los metabolitos activos).

En una serie de ensayos in vivo e in vitro no se observó que ezetimiba tuviera potencial genotóxico ni cuando se administró sola ni junto con estatinas. Los resultados de los estudios de carcinogenicidad con ezetimiba fueron negativos.

La administración concomitante de ezetimiba y estatinas no produjo teratogenicidad en la rata. En conejas gestantes, se observó un pequeño número de deformidades esqueléticas (vértebras torácicas y caudales fusionadas, reducción del número de vértebras caudales).

Rosuvastatina: Los datos preclínicos muestran que, de acuerdo con los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico no existe un riesgo especial en humanos. No se han evaluado ensayos específicos sobre los efectos en ERGh. Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero observadas en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica fueron las siguientes: en los estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron cambios histopatológicos hepáticos en ratón y rata, probablemente debidos a la acción farmacológica de la rosuvastatina y, en menor medida, con efectos sobre la vesícula en perros, pero no en monos. Además, se observó toxicidad testicular en monos y perros a dosis más altas. La toxicidad reproductiva fue evidente en ratas y quedó demostrada por la disminución de los tamaños de las camadas, del peso de la camada y de la supervivencia de las crías observados a dosis tóxicas para la madre, en las que los niveles de exposición sistémica fueron muy superiores a los niveles de exposición terapéutica.

Ezetimiba: Los estudios en animales sobre toxicidad crónica de ezetimiba no identificaron órganos diana para efectos tóxicos. En perros tratados con ezetimiba (> 0,03 mg/kg/día) durante cuatro semanas, la concentración de colesterol en bilis en la vesícula se multiplicó por 2,5 a 3,5. Sin embargo, en un estudio de un año de duración en perros a los que se administraron dosis de hasta 300 mg/kg/día, la incidencia de colelitiasis no aumentó ni se observaron otros efectos hepatobiliares. Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos. No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba.

Ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de la rata macho o hembra, ni fue teratógena en la rata o el conejo, ni afectó al desarrollo prenatal o posnatal. Ezetimiba atravesó la barrera placentaria en la rata y la coneja gestante tratadas a las que se administraron dosis repetidas de 1.000 mg/kg/día. La administración concomitante de ezetimiba y lovastatina produjo efectos embrioletales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ciclosporina: La administración concomitante de rosuvastatina/ezetimiba con ciclosporina está contraindicada debido a la rosuvastatina. Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos. La administración concomitante no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. En un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a ocho pacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y en tratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) del AUC media para ezetimiba total en comparación con una población control sana, de otro estudio (n = 17) que estaba recibiendo únicamente ezetimiba.

En un estudio diferente, se encontró en un paciente con trasplante renal y alteración renal grave que recibía ciclosporina y otros medicamentos, una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a la encontrada en sujetos control que estaban recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio cruzado de 2 periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días y una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7, resultó en un aumento medio del 15% en el AUC de ciclosporina (intervalo del 10% de descenso al 51% de aumento), en comparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración conjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal.

Combinaciones no recomendadas:

Inhibidores de la proteasa: Aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina. Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente tres y siete veces respectivamente en el AUC y la Cmáx. Se puede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina.

Inhibidores de proteínas transportadoras: La rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de Rosuvastatina/Ezetimiba con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía.

Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmáx y el AUC de la rosuvastatina.

La administración concomitante con gemfibrozilo aumentó modestamente las concentraciones totales de ezetimiba (aproximadamente 1,7 veces). De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa entre rosuvastatina y fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica.

La administración concomitante con fenofibrato aumentó modestamente las concentraciones totales de ezetimiba (aproximadamente 1,5 veces). Fenofibrato y otros fibratos aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. En pacientes que están recibiendo fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben conocer el posible riesgo de colelitiasis y enfermedad de la vesícula biliar. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse. No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos. Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En estudios en animales, algunas veces ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar pero no en todas las especies. No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba. La presentación de 40 mg/10 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos.

Ácido fusídico: El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis se puede ver aumentada por la administración de forma concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico, farmacocinético, o ambos) aún se desconoce. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con rosuvastatina se debe interrumpir durante el tratamiento con ácido fusídico.

Otras interacciones:

Antiácidos: La administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. La administración simultánea de antiácidos redujo la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta reducción de la tasa de absorción no se consideró clínicamente relevante.

Eritromicina: El uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUCO-t y una disminución del 30% de la Cmáx de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450: Los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del sistema del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos metabolizados por las isoenzimas 1A2, 206, 2C8, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 o por la N-acetiltransferasa.

Antagonistas de la vitamina K: Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del índice normalizado internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en doce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona, Si se añade rosuvastatina/ezetimiba a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico, o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): La administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel).

Colestiramina: La administración simultánea de colestiramina redujo el valor medio del área bajo la curva (AUC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un 55%. Es posible que el incremento en la reducción del colesterol-lipoproteína de baja densidad (C-LDL) que se produciría al añadir ezetimiba a colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción.

Ezetimiba/rosuvastatina: El uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba aumenta en 1,2 veces el AUC de rosuvastatina en pacientes hipercolesterolémicos. No se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de efectos adversos, entre rosuvastatina y ezetimiba.

Otros medicamentos: De acuerdo con los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importantes entre rosuvastatina y digoxina. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente.

Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina:

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. Empezar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más.

La dosis máxima diaria se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces).

Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) en los ensayos clínicos publicados.

* Los datos que se presentan como una variación de x veces representan una relación simple entre la administración conjunta y la rosuvastatina en monoterapia. Los datos que se presentan como % de variación representan el % de diferencia respecto a la rosuvastatina en monoterapia.

El aumento se indica como "↑", sin cambios como "↔", disminución como "↓".

** Se han realizado varios estudios de interacción con diferentes posologías de rosuvastatina, la tabla muestra la relación más significativa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Ezetimiba: En estudios clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT y/o AST al triple o más del límite superior de sus valores normales, consecutivos) fue similar con ezetimiba (0.5%) y con placebo (0.3%). En los estudios en los que se coadministraron ezetimiba y una estatina, la incidencia fue de 1.3% con la coadministración y de 0.4% con la estatina sola. Generalmente esos aumentos de las transaminasas fueron asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores normales al suspender o al continuar el tratamiento (ver Precauciones generales).

Los aumentos clínicamente importantes de la creatinina-fosfocinasa (≥ 10 veces el límite superior normal) observados en pacientes tratados con ezetimiba administrado en monoterapia o en combinación con una estatina fueron similares a los aumentos observados con placebo o con la estatina sola, respectivamente.

Rosuvastatina: Como con otros inhibidores de HMG-CoA reductasa, se ha observado un aumento relacionado con la dosis en las transaminasas hepáticas y creatinina-cinasa en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina. También se ha observado un aumento de la HbA1c en pacientes tratados con rosuvastatina (ver Precauciones generales). Se han observado resultados anormales en pruebas de análisis de orina (prueba con tira reactiva positiva para proteinuria) en un pequeño número de pacientes que han recibido rosuvastatina y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. La proteína detectada fue principalmente de origen tubular. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece espontáneamente al continuar la terapia y no es predictiva de enfermedad renal aguda o progresiva.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos en el musculoesquelético:

Ezetimiba: En estudios clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociados con ezetimiba comparado con el grupo de control relacionado (placebo o estatina sola). Sin embargo, la miopatía y la rabdomiólisis son reacciones adversas conocidas de las estatinas y otros fármacos hipolipemiantes. En estudios clínicos, la incidencia de aumento de la creatina-fosfocinasa en más de 10 veces el límite superior normal fue de 0.2% con ezetimiba contra 0.1% con placebo, y 0.1% con ezetimiba administrado junto con una estatina contra 0.4% con la estatina sola.

En la experiencia después de la comercialización, se han reportado casos de miopatía y rabdomiólisis independientemente de la causalidad. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar con ezetimiba. Sin embargo, la rabdomiólisis ha sido reportada muy raramente con la monoterapia con ezetimiba y muy raramente al agregar ezetimiba a medicamentos con asociación conocida con un mayor riesgo de rabdomiólisis. A todos los pacientes que inicien tratamiento con ezetimiba se les debe notificar del riesgo de miopatía y decirles que reporten lo más pronto posible cualquier dolor muscular, hipersensibilidad o debilidad muscular inexplicables. Ezetimiba, así como cualquier estatina que el paciente esté tomando al mismo tiempo, debe ser inmediatamente descontinuado si se sospecha o diagnostica miopatía. La presencia de estos síntomas y un nivel de creatina-fosfocinasa mayor a 10 veces el límite superior normal indican miopatía.

En un estudio clínico en el que más de 9,000 pacientes con enfermedad renal crónica fueron distribuidos al azar para recibir ezetimiba 10 mg combinado con simvastatina 20 mg al día (n = 4,650) o combinado con placebo (n = 4,620) (mediana de seguimiento 4.9 años), la incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue de 0.2% para ezetimiba combinado con simvastatina y 0.1% para placebo (ver Reacciones secundarias y adversas),

Rosuvastatina:

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han reportado efectos en el músculo esquelético; por ejemplo, mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis en pacientes tratados con rosuvastatina, Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reportes poscomercialización para rabdomiólisis es mayor con la dosis más alta. En aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma indicativo de miopatía, se deberán determinar los niveles de creatina-fosfocinasa. La administración de rosuvastatina debe descontinuarse si los niveles de creatina-fosfocinasa son considerablemente elevados (mayor a 10 veces el límite superior normal) o si se diagnostica o sospecha miopatía,

Se han notificado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune, clínicamente caracterizada por debilidad muscular proximal persistente y elevación en la creatinina cinasa sérica durante el tratamiento o después de la interrupción del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Pruebas neuromusculares y serológicas adicionales pueden ser necesarias. Puede requerirse tratamiento con agentes inmunosupresores.

En estudios con rosuvastatina no hubo evidencia de aumento de efectos musculoesqueléticos cuando se administró rosuvastatina con otro tratamiento concomitante. Sin embargo, se ha observado mayor incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ácido nicotínico, antimicóticos azoles y antibióticos macrólidos.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con rosuvastatina puede incrementarse con la administración concurrente de productos que contengan elbasvir/grazoprevir (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se han registrado reportes de miopatía y/o rabdomiólisis con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa coadministrados con daptomicina. Se debe tener precaución cuando se prescribe un inhibidor de la HMG-CoA reductasa junto con daptomicina; esto debido a que cualquiera de estos dos fármacos puede causar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administran solos. Se debe considerar la suspensión temporal de rosuvastatina/ezetimiba en pacientes en tratamiento con daptomicina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Rosuvastatina/ezetimiba debe prescribirse con precaución en pacientes con factores predisponentes a miopatía, por ejemplo, disfunción renal, edad avanzada e hipotiroidismo, o en situaciones donde se·pueda tener aumento en los niveles plasmáticos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Rosuvastatina/ezetimiba debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente con una condición seria aguda sugerente de miopatía o con predisposición a desarrollar desde insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismos, trastornos metabólicos graves, alteraciones endocrinas y/o desórdenes electrolíticos o en estatus epilepticus).

Psiquiátricos: Si el paciente presenta un estado confusional o alteraciones en la memoria se debe evaluar primero por causas sistemáticas y posteriormente la posibilidad que se deba al uso de estatinas. Lo anterior ya que se han reportado alteraciones cognitivas (pérdida de memoria, amnesia, confusión) en experiencia poscomercialización. Estas reacciones son reversibles y no serias con buena resolución en una media de 3 semanas con la suspensión del tratamiento.

Anormalidades en enzimas hepáticas:

Ezetimiba:

En estudios controlados en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales) (ver Reacciones secundarias y adversas).

Se deben hacer pruebas de funcionamiento hepático al iniciar el tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas).

En un estudio clínico controlado en el que más de 9,000 pacientes con enfermedad renal crónica fueron distribuidos al azar para recibir ezetimiba 10 mg combinado con simvastatina 20 mg al día (n = 4,650) o combinado con placebo (n = 4,620) (mediana de seguimiento 4.9 años), la incidencia de incrementos consecutivos de transaminasas (≥ 3 veces el límite superior normal) fue de 0.7% para ezetimiba combinado con simvastatina y 0.6% para placebo (ver Reacciones secundarias y adversas).

Rosuvastatina/ezetimiba:

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Rosuvastatina/ezetimiba debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades excesivas de alcohol y/o que tengan antecedentes de enfermedad hepática.

Uso con otros medicamentos.

Fenofibrato:

Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe rosuvastatina/ezetimiba y fenofibrato, están indicados estudios de la vesícula biliar y deberá considerarse un tratamiento hipolipemiante alternativo.

Otros fibratos:

No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con fibratos diferentes a fenofibrato. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de rosuvastatina/ezetimiba y fibratos (diferentes a fenofibrato) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Anticoagulantes:

Si rosuvastatina/ezetimiba se agrega al tratamiento con warfarina, a otro anticoagulante cumarínico, o a fluindiona, el INR (por sus siglas en inglés para International Normalized Ratio) debe ser monitoreado apropiadamente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ciclosporina:

Se debe tener cuidado cuando se administre ezetimiba en pacientes tratados con ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben ser monitoreadas en pacientes que tomen ezetimiba y ciclosporina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Enfermedad pulmonar intersticial: Se han reportado con tratamientos a largo plazo. Los principales signos pueden incluir disnea, tos no productiva, fatiga, pérdida de peso y fiebre.

Diabetes mellitus:

Rosuvastatina:

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado incremento en los niveles de HbA1c y glucosa sérica en pacientes tratados con rosuvastatina y en algunos casos este aumento puede exceder el umbral para el diagnóstico de diabetes mellitus, principalmente en pacientes que ya están en alto riesgo de desarrollar diabetes (ver Reacciones secundarias y adversas, Resultados anormales de pruebas de laboratorio).

Trombopenia: Se ha asociado el uso de estatinas con recuentos bajos de plaquetas, aunque se desconoce su frecuencia e incidencia.

Reacciones cutáneas graves: Se ha notificado síndrome de Steven-Johnson y reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistemáticos (DRESS) que pueden poner en peligro la vida. Si se presentan signos y síntomas sugestivos, se debe interrumpir inmediatamente y considerar un tratamiento alternativo.

Uso en poblaciones especiales:

Raza:

Rosuvastatina:

Estudios farmacocinéticos muestran un incremento en la concentración plasmática de rosuvastatina en sujetos asiáticos en comparación con sujetos caucásicos (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

La dosis de rosuvastatina/ezetimiba debe ajustarse en pacientes asiáticos (ver Dosis y vía de administración).

Uso pediátrico:

Ezetimiba:

La seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrado con simvastatina en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, han sido evaluadas en estudios clínicos controlados en niños y niñas que tenían al menos un año de estar menstruando. Los pacientes adolescentes tratados con ezetimiba y hasta 40 mg/día de simvastatina tuvieron un perfil de experiencias adversas similar al de los adultos tratados con ezetimiba y simvastatina. En un estudio controlado, no hubo efecto detectable en el crecimiento o en la maduración sexual de las y los adolescentes, o algún efecto en la duración del ciclo menstrual de las adolescentes (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Ezetimiba no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años o en niñas premenárquicas.

Rosuvastatina:

La evaluación del crecimiento lineal (altura), peso, IMC (índice de masa corporal), y características secundarias de maduración sexual mediante clasificación Tanner, en pacientes pediátricos que tomaron rosuvastatina se limitó a un periodo de un año (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

El tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba no se recomienda en población pediátrica. Ver Dosis y vía de administración.

Uso geriátrico:

Los pacientes de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de miopatía y se debe tener precaución cuando se prescriba rosuvastatina/ezetimiba en pacientes de edad avanzada (ver más arriba en Efectos en el Musculoesquelético).

Insuficiencia renal:

Se requiere ajuste de dosis de rosuvastatina/ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 mL/min/1.73 m2) (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática:

Rosuvastatina/ezetimiba está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa. Debido a que se desconocen los efectos de la mayor exposición a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda el tratamiento con Rosuvastatina/Ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntaje Child-Pugh de 7 a 9) o grave (puntaje Child-Pugh > 9) (ver Farmacocinética y farmacodinamia, Contraindicaciones, y Dosis y vía de administración.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria:

Rosuvastatina:

Pruebas farmacológicas no revelaron evidencia de efecto sedante con rosuvastatina. Por su perfil de seguridad, no se espera que rosuvastatina afecte la capacidad de manejar u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Oral.

General:

El paciente debe estar bajo una dieta hipolipemiante apropiada y deberá continuar con esta dieta durante el tratamiento con ESTETOL®. La dosis deberá individualizarse de acuerdo con el nivel basal de LDL-C, el objetivo de tratamiento recomendado, y la respuesta del paciente. ESTETOL® se puede administrar como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

Adultos:

Hipercolesterolemia primaria:

La dosis inicial recomendada es de 10 mg/10 mg. Al iniciar el tratamiento o al cambiar de otro tratamiento con un inhibidor de HMG-CoA reductasa, deberá utilizarse primero la dosis inicial y solo entonces titularla de acuerdo con la respuesta del paciente y las metas de tratamiento individualizado. Si se requiere, puede hacerse ajuste de la dosis en intervalos de 2 a 4 semanas.

Para pacientes con hipercolesterolemia severa (incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o aquellos con metas agresivas de lípidos, puede considerarse una dosis inicial es de 20 mg/10 mg.

Dosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica:

La dosis inicial usual en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 20 mg/10 mg una vez al día.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos:

No se recomienda el tratamiento con ESTETOL® (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Precauciones generales).

Pacientes geriátricos:

No se requiere ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Precauciones generales).

Insuficiencia renal:

No se requiere ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Para pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min/1.73 m2), la dosis no debe exceder de 10 mg/10 mg una vez al día. (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Precauciones generales).

Insuficiencia hepática:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child-Pugh > 9). Rosuvastatina/ezetimiba está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa.

Raza:

Se ha observado una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina en pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. rosuvastatina/ezetimiba 40 mg/10 mg está contraindicado en estos pacientes.

Polimorfismos genéticos:

Se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos pueden provocar una exposición aumentada a la rosuvastatina. En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor.

Dosis en pacientes con factores de predisposición a la miopatía:

En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. Rosuvastatina/ezetimiba 40 mg/10 mg está contraindicado en algunos de estos pacientes.

Tratamientos concomitantes:

Coadministración con secuestradores de ácidos biliares: La dosificación de ESTETOL® debería ocurrir ya sea ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares.

La rosuvastatina, es un sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía por ESTETOL® (incluida la rabdomiólisis) se incrementa cuando se administra ESTETOL® de manera concomitante con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, que incluyen combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir, y/o tipranavir [ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género]). Siempre que sea posible, se deben considerar medicamentos alternativos y si es necesario, considerar la suspensión temporal del tratamiento con ESTETOL®. En situaciones en donde es inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con ESTETOL®, el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes de dosis de ESTETOL® se deben considerar cuidadosamente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Coadministración de elbasvir o grazoprevir:

En pacientes que toman elbasvir o grazoprevir, la dosis no debe exceder de 10 mg/10 mg una vez al día (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Coadministración de antiácidos:

Al tomar ESTETOL® con antiácidos que contengan la combinación de hidróxido de aluminio y magnesio, el antiácido deberá tomarse al menos 2 horas después de la administración de ESTETOL®.

Polimorfismos genéticos:

Se ha demostrado que los genotipos de las sustancias disolutas de la familia de transportadores aniones 1B1 (SLCO1B1) (del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 [OATP1 B1]) c.521CC y ABCG2 (de las proteínas resistentes al cáncer de mama [BCRP]) c.421AA están asociadas a un incremento en la exposición a rosuvastatina (ABC) en comparación con SLCO1 B1 c.521TTy ABCG2 c.421 CC. Para los pacientes que se sabe que tienen el genotipo c.521CC o c.421AA, se recomienda una dosis diaria máxima de ESTETOL® de 10 mg/20 mg. (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte.

Ezetimiba: En ensayos clínicos, la administración de ezetimiba a 15 sujetos sanos a dosis de 50 mg/día durante 14 días, o 40 rng/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante 56 días, fue generalmente bien tolerada. En animales, no se observó toxicidad tras dosis orales únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba en la rata ni el ratón, y dosis de 3.000 mg/kg en el perro.

Se han comunicado unos pocos casos de sobredosis con ezetimiba: la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas comunicadas no han sido graves.

Rosuvastatina: Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 30 tabletas de 20 mg/10 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

Caja de cartón con 30 tabletas de 40 mg/10 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada a no más de 25 ºC.

Vida útil: 36 meses.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre en el embarazo ni en la lactancia. No se use en menores de 18 años. Prohibida la venta fraccionada del producto. Consérvese a no más de 25 ºC. Consérvese la caja bien cerrada. Este medicamento contiene lactosa, puede producir reacciones de hipersensibilidad. Este medicamento puede producir mareo, debe tener precaución al conducir u operar maquinaria durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx. y

safety.mexico@tevamexico.com

TEVA PHARMA MÉXICO, S.A. de C.V.

Carretera a Nogales No. 850. La Venta del Astillero,

C.P. 45221, Zapopan, Jalisco, México.

Reg. Núm. 039M2024 SSA IV