FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL contienen:
Fenfluramina 220 mg (equivalente a clorhidrato de fenfluramina) 250 mg
Vehículo cbp 100 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

FINTEPLA está indicado para el tratamiento de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Dravet y al síndrome de Lennox-Gastaut, como tratamiento complementario a otros medicamentos antiepilépticos para pacientes de 2 años de edad o mayores.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Antiepiléptico, otros antiepilépticos, fármacos anticrisis.

Código ATC: N03AX26.

Mecanismo de acción:

Fenfluramina es un agente de liberación de la serotonina y por lo tanto estimula diversos subtipos del receptor 5-HT mediante la liberación de serotonina. Fenfluramina puede reducir las crisis epilépticas actuando como agonista de determinados receptores serotoninérgicos en el cerebro, incluidos los receptores 5-HT1D, 5-HT2A y 5-HT2C y también actúa sobre el receptor sigma-1. Se desconoce el modo preciso de acción de fenfluramina en el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut.

Farmacocinética:

La farmacocinética de fenfluramina y de norfenfluramina se estudió en sujetos sanos, en pacientes pediátricos con síndrome de Dravet y en pacientes pediátricos y adultos con síndrome de Lennox-Gastaut.

Absorción:

La fenfluramina tiene un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) de entre 3 y 5 horas en estado de equilibrio. La biodisponibilidad absoluta de fenfluramina es del 68% al 83% aproximadamente. No hubo efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de fenfluramina ni de norfenfluramina.

En el caso de fenfluramina, la Cmáx se presenta ~3 h tras una sola dosis oral en voluntarios sanos y es de 28.6 ng/mL tras una dosis de 0.35 mg/Kg y 59.3 ng/mL tras una dosis de 0.7 mg/Kg de fenfluramina. La AUCinf es de 673 ng × h/mL y de 1660 ng × h/mL tras 0.35 mg/Kg y de 0.7 mg/Kg, respectivamente. En el caso de norfenfluramina, la Cmáx se produce ~12 h tras una sola dosis oral en voluntarios sanos y es de 11.7 ng/mL y de 16.1 ng/mL tras una dosis de 0.35 mg/Kg y 0.7 mg/Kg, respectivamente. La AUCinf es de 798 ng × h/mL y de ~800 ng × h/mL tras 0.35 mg/Kg y 0.7 mg/Kg, respectivamente. La Cmáx y la AUCinf de fenfluramina parecen ser proporcionales respecto de la dosis en el intervalo de dosis de 0.35 a 0.7 mg/Kg en voluntarios sanos. La Cmáx y la AUCinf de norfenfluramina son inferiores al valor proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 0.35 a 0.7 mg/Kg en voluntarios sanos. El incremento de AUCinf fue de 0.5 veces para la dosis de 0.7 mg/Kg, comparado con los resultados de la dosis de 0.35 mg/Kg. El incremento de Cmáx fue de 0.7 veces en el caso de la dosis de 0.7 mg/Kg comparado con lo que ocurre con la dosis de 0.35 mg/Kg.

En los pacientes pediátricos con síndrome de Dravet, tras recibir una dosis de fenfluramina de 0.2 mg/Kg/día, administrada dos veces al día, la exposición en régimen permanente (AUC0-24) es de 371 ng*h/mL en el caso de Fenfluramina y de 222 ng*h/mL en el caso de norfenfluramina. En el caso de los pacientes pediátricos, tras recibir una dosis de fenfluramina de 0.7 mg/Kg/día, administrada dos veces al día con un máximo de 26 mg/día, la AUC0-24 en régimen permanente es de 1,400 ng*h/mL de fenfluramina y de 869 ng*h/mL de norfenfluramina tras una dosis de 0.7 mg/Kg/día, administrada dos veces al día. Cmáx, ss fue de 68.6 ng/mL para fenfluramina y de 37.8 ng/mL para norfenfluramina. En el caso de administración concomitante de estiripentol, la AUC0-24 del estado de equilibrio es de 1,030 ng*h/mL para fenfluramina y de 139 ng*h/mL para norfenfluramina tras una dosis de 0.2 mg/Kg/día, administrada dos veces al día; la AUC0-24 de régimen permanente es de 3,240 ng*h/mL para fenfluramina y de 364 ng*h/mL para norfenfluramina tras una dosis de 0.35 mg/Kg/día, administrada dos veces al día.

En los pacientes pediátricos y adultos con síndrome de Lennox-Gastaut que reciben 0.7 mg/Kg/día de FINTEPLA administrado dos veces al día, hasta una dosis diaria total de 26 mg de fenfluramina, la exposición sistémica en estado de equilibrio (Cmáx y AUC0-24) a fenfluramina es ligeramente inferior a la media, pero no se considera significativamente distinta de la de los pacientes con síndrome de Dravet.

La vida media en plasma de fenfluramina y de norfenfluramina indica que se alcanzará aproximadamente el 94% del estado de equilibrio en unos 4 días para fenfluramina y en unos 5 días para norfenfluramina (4 vidas medias). En sujetos sanos, el coeficiente de acumulación de Cmáx es de 3.7 veces para fenfluramina y de 6.4 veces para norfenfluramina, y el coeficiente de acumulación de AUC0-24 es de 2.6 veces para fenfluramina y de 3.7 veces para norfenfluramina.

Distribución:

Fenfluramina se une al 50% a proteínas plasmáticas in vitro y su unión es independiente de las distintas concentraciones de fenfluramina. El volumen geométrico medio (CV%) de distribución (Vz/F) de fenfluramina es de 11.9 (16.5%) L/Kg tras la administración oral de fenfluramina en sujetos sanos.

Biotransformación:

Más del 75% de fenfluramina se metaboliza a norfenfluramina antes de su eliminación, principalmente por parte de CYP1A2, CYP2B6 y CYP2D6. A continuación, norfenfluramina se desamina y se oxida para formar metabolitos inactivos. Se desconoce el grado en que estos metabolitos inactivos están presentes en el plasma y en la orina. Se desconoce la participación de enzimas distintas de las CYP (por ejemplo, UGT) en el metabolismo de norfenfluramina, pero los datos de la bibliografía indican que norfenfluramina puede glucuronizarse en un grado significativo.

Transportadores:

Fenfluramina y norfenfluramina no eran sustratos in vitro de la P-glucoproteína, la BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 y MATE2-K.

Eliminación:

La mayor parte de una dosis de fenfluramina de administración oral (> 90%) se excreta a través de la orina, principalmente como metabolito; menos del 5% se encuentra en las heces. La eliminación (CL/F) media geométrica (CV%) de fenfluramina es de 6.9 L/h (29%) y la vida media es de 20 horas tras la administración oral de fenfluramina en sujetos sanos. La vida media de la eliminación de norfenfluramina es ~30 h.

Poblaciones especiales:

Polimorfismo genético:

No se observó ningún impacto del genotipo de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, ni de CYP3A4 en la farmacocinética de fenfluramina ni de norfenfluramina.

Insuficiencia renal:

La eliminación renal es la ruta predominante de eliminación de la fenfluramina, donde más del 90% de la dosis administrada se elimina en la orina como molécula padre, o bien como sus metabolitos. En un estudio en el que se comparó la farmacocinética de una sola dosis de 0.35 mg/Kg de fenfluramina en sujetos con insuficiencia renal grave (determinada por la modificación de la dieta en la enfermedad renal, tasa de filtración glomerular estimada < 30 mL/min/1.73 m2) y voluntarios sanos emparejados, la Cmáx y la AUC0-t de fenfluramina aumentaron en un 20% y un 87%, respectivamente, en la insuficiencia renal grave. Estos aumentos en la exposición a fenfluramina no son clínicamente significativos. Se observaron cambios pequeños e insignificantes en la AUC0-t y la Cmáx de norfenfluramina en sujetos con insuficiencia renal grave. No se recomienda un ajuste de la dosis cuando se administra FINTEPLA a pacientes con insuficiencia renal leve o grave, sin embargo, se puede considerar un ajuste más lento. Si se notifican reacciones adversas, quizá sea necesario reducir la dosis.

Insuficiencia hepática:

En un estudio en el que se comparó la farmacocinética de una dosis única de 0.35 mg/Kg de fenfluramina en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh clase A, B o C, respectivamente), la AUC0-t de fenfluramina aumentó en un 95% en los sujetos con insuficiencia hepática leve, en un 113% en los sujetos con insuficiencia hepática moderada y en un 185% en los sujetos con insuficiencia hepática grave, en comparación con los sujetos con función hepática normal. Los aumentos de la Cmáx de fenfluramina se situaron entre el 19% y el 29% en la insuficiencia hepática. Las exposiciones sistémicas a norfenfluramina aumentaron ligeramente en un 18% (AUC0-t), como máximo, o descendieron hasta en un 45% (Cmáx), como máximo, en los sujetos con insuficiencia hepática. En los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, la vida media de eliminación en plasma promedio de fenfluramina aumentó hasta las 34.5 horas, 41.1 horas y 54.6 horas, respectivamente, en comparación con las 22.8 horas en los sujetos con función hepática normal. La vida media de eliminación en plasma promedio correspondiente de norfenfluramina fue de 54.0 horas, 72.5 horas y 69.0 horas, respectivamente, en comparación con las 30.2 horas en los sujetos con función hepática normal. Las diferencias en las exposiciones en la insuficiencia hepática leve y moderada no se consideran clínicamente signicativas. La dosis de fenfluramina debe reducirse en los pacientes con insuficiencia hepática grave [ver sección Dosis y vía de administración para poblaciones especiales].

El análisis retrospectivo de las exposiciones en estado de equilibrio a fenfluramina y norfenfluramina en la cohorte 2 del estudio 2 (n = 12) indicó que, en los ensayos de fase 3, no se produjeron cambios clínicamente significativos en ausencia o presencia de dosis estables de estiripentol en pacientes con síndrome de Dravet clasificados con insuficiencia hepática leve, en comparación con aquellos con un funcionamiento hepático normal (AST/ALT y BILI LSN).

No se recomienda el uso de fenfluramina en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave tratados con estiripentol.

Peso corporal:

La eliminación del medicamento y la exposición de la farmacocinética de fenfluramina y de norfenfluramina eran consistentes en un amplio intervalo de índices de peso corporal (12.3 a 35 Kg/m2).

Género:

La farmacocinética de fenfluramina y de norfenfluramina fue consistente en hombres y mujeres.

Raza:

La evaluación estaba limitada por la reducida cantidad de sujetos no blancos en la muestra de manera que no se puede extraer ninguna conclusión del efecto de la raza sobre la farmacocinética. Los polimorfos genéticos de las enzimas que metabolizan fenfluramina son iguales en las distintas razas; solamente difiere su frecuencia. Por lo tanto, aunque la exposición media puede diferir ligeramente según la raza, se puede esperar que el intervalo de la exposición sea similar.

Eficacia clínica:

Síndrome de Dravet:

Niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet: Se evaluó la efectividad de fenfluramina en niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet en tres estudios aleatorizados, controlados con placebo y multicéntricos (1501, 1502, 1504).

El estudio 1 (n = 119) y el estudio 3 (n = 143) constituyen los análisis prospectivos combinados de los primeros 119 pacientes inscritos (estudio 1) y los demás pacientes inscritos posteriormente (estudio 3) en 2 estudios idénticos doble ciego y controlados con placebo, ZX008-1501 y ZX008-1502. Los estudios 1501 y 1502 se realizaron en paralelo con un diseño idéntico: estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos, con 3 grupos y multicéntricos, con un periodo basal de 6 semanas, un periodo de ajuste de la dosis de 2 semanas y un periodo de mantenimiento de 12 semanas, para una duración total del tratamiento de 14 semanas. Los pacientes que tomaban estiripentol de forma concomitante no fueron inscritos en estos estudios. Los pacientes elegibles fueron aleatorizados en una relación 1:1:1 a una de las dos dosis de fenfluramina (0.7 mg/Kg al día o 0.2 mg/Kg al día, con un máximo de 26 mg/día) o placebo. La media (desviación estándar) de edad de los pacientes inscritos fue de 9.0 (4.7) años en el estudio 1 y de 9.3 (4.7) años en el estudio 3, en un intervalo de 2 a 18 años. La mayoría de los pacientes tenían una edad 6 años (73.9% en el estudio 1 y 74.6% en el estudio 3). Todos los pacientes inscritos presentaban un control inadecuado de la enfermedad tomando por lo menos un fármaco anticrisis (medicamento antiepiléptico), con o sin estimulación del nervio vago y/o dieta cetogénica, los fármacos anticrisis concomitantes utilizados con mayor frecuencia (25% en total) fueron valproato, clobazam, topiramato y levetiracetam.

En el estudio 1, la mediana de la frecuencia basal de crisis epilépticas en 28 días fue de 34.0, 17.5 y 21.2 en los grupos de placebo, fenfluramina 0.2 mg/Kg al día y fenfluramina 0.7 mg/Kg al día, respectivamente. En el estudio 3, la mediana de la frecuencia basal de crisis epilépticas en 28 días fue de 12.7, 18.0 y 13.0 en los grupos de placebo, fenfluramina 0.2 mg/Kg al día y fenfluramina 0.7 mg/Kg al día, respectivamente.

Tabla 1. Síndrome de Dravet: Resultados de las variables de eficacia principal y secundaria seleccionadas del estudio 1 y el estudio 3

1 Tamaño del efecto (ES) (diferencia de riesgos) calculado como proporción de Activo-Placebo; RR: Riesgo relativo.

El estudio 2 (conocido anteriormente como 1504) (N = 87) fue un estudio paralelo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, de 2 brazos, controlado por placebo, que, tras 6 semanas de situación basal, continuó con un periodo de ajuste de la dosis de 3 semanas y un periodo de mantenimiento de 12 semanas, con un total de 15 semanas de tratamiento. Los pacientes que cumplían los requisitos se sometieron a aleatorización a razón de 1:1 a fenfluramina 0.4 mg/Kg/día (máximo 17 mg/día) o al placebo añadido a su tratamiento estándar estable con estiripentol (más clobazam y/o valproato) y posiblemente otros medicamentos antiepilépticos. La edad media (desviación estándar) de los pacientes participantes en el estudio 2 fue de 9.1 años (4.80 años) con un intervalo de 2 a 19 años. Los pacientes tenían 6 años de edad (72.4%) < 6 años (27.6%), varones (57.5%), y, cuando se notificaba este dato, blancos (59.8%). La enfermedad de los participantes no se podía controlar adecuadamente con al menos un medicamento antiepiléptico, que podía ser estiripentol, con o sin estimulación del nervio vago y/o dieta cetogénica. La mediana de la frecuencia basal de crisis convulsivas durante 28 días fue de 10.7 y 14.3 en los grupos de placebo y de fenfluramina a razón de 0.4 mg/Kg/día, respectivamente.

Tabla 2. Síndrome de Dravet: Resultados de las variables de eficacia principal y secundarias seleccionadas del estudio 2 (conocido anteriormente como estudio ZX008-1504)

1 Tamaño del efecto (ES) (diferencia de riesgos) calculado como proporción de Activo-Placebo; RR: Riesgo relativo.

Adultos:

La población con el síndrome de Dravet en el estudio 1 y en el estudio 2 estaba constituida predominantemente por pacientes pediátricos y solamente 7 de los pacientes eran adultos de edades de 18 - 19 años (3.4%), y por lo tanto se obtuvieron unos datos limitados de eficacia y seguridad en la población adulta con síndrome de Dravet.

Datos abiertos:

Los pacientes con síndrome de Dravet que participaron en el estudio 1 y en el estudio 2 podían participar en un estudio de extensión abierto (estudio 5). El objetivo principal del estudio abierto fue determinar la efectividad y la seguridad a largo plazo de la fenfluramina en las dosis de entre 0.2 y 0.7 mg/Kg/día, con lo cual se podía ajustar la dosis de fenfluramina para optimizar el tratamiento. Se dan los datos correspondientes a 330 pacientes que participaron en el estudio abierto y recibieron fenfluramina durante un máximo de 3 años (mediana del periodo de tratamiento: 631 días; intervalo: 7 a 1,086). Un 23% de los pacientes interrumpieron su participación en el estudio durante el periodo de tratamiento con extensión abierta, de ellos un 15% por falta de eficacia y un 1% por acontecimientos adversos.

Síndrome de Lennox-Gastaut:

Niños y adultos jóvenes con síndrome de Lennox-Gastaut: La efectividad de fenfluramina para el tratamiento de las crisis epilépticas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de entre 2 y 35 años se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (parte 1 del estudio 4).

En la parte 1 del estudio 4 se comparó una dosis de 0.7 mg/Kg/día (N = 87) y una dosis de 0.2 mg/Kg/día (N = 89) (hasta una dosis diaria máxima de 26 mg/Kg) de fenfluramina con un placebo. Los pacientes tenían diagnóstico de síndrome de Lennox-Gastaut y no estaban bien controlados con al menos un fármaco anticrisis, con o sin estimulación del nervio vago o dieta cetogénica. El estudio tenía un periodo basal de 4 semanas, durante el cual los pacientes debían tener un mínimo de 8 crisis epilépticas con caída tomando un tratamiento antiepiléptico estable. Las crisis epilépticas con caída incluían: Crisis epilépticas de inicio generalizado tónico clónicas, crisis de inicio focal con conversión a bilateral tónico clónica, crisis tónicas, atónicas o tónico-atónicas causantes de caída confirmada. El periodo basal se siguió de la aleatorización a un periodo de ajuste de la dosis de 2 semanas y un periodo de mantenimiento posterior de 12 semanas en el que la dosis de fenfluramina permanecía estable.

En la parte 1 del estudio 4, el 99% de los pacientes tomaban entre 1 y 4 antiepilépticos (fármacos anticrisis) concomitantes. Los antiepilépticos concomitantes usados con más frecuencia (en al menos el 25% de los pacientes) eran el clobazam (45.2%), la lamotrigina (33.5%) y el valproato (55.9%).

La variable principal de la eficacia de la parte 1 del estudio 4, era el cambio porcentual respecto del periodo basal en la frecuencia de las crisis epilépticas con caídas, por 28 días, durante las 14 semanas de los periodos combinados de ajuste de la dosis y mantenimiento, es decir, el periodo de tratamiento en el grupo de 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina, comparado con el grupo de placebo. Las variables secundarias clave eran la proporción de pacientes que lograban una reducción 50% respecto del periodo basal en la frecuencia de las crisis epilépticas con caída por 28 días en el grupo de 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina comparado con el grupo de placebo y la proporción de pacientes que lograban una mejora (mejora mínima, considerable y muy grande) en la Impresión Clínica Global - Mejora (CGI-I) evaluada por el investigador principal en el grupo de 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina comparado con el grupo de placebo.

En la parte 1 del estudio 4, la mediana del cambio porcentual respecto del periodo basal (reducción) en la frecuencia de las crisis epilépticas con caída por 28 días fue significativamente mayor en el grupo de 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina comparado con el grupo de placebo (tabla 2). Se observó una reducción de las crisis epilépticas con caída en las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento con fenfluramina y el efecto se mantuvo uniforme durante el periodo de tratamiento de 14 semanas.

En los sujetos con 124 crisis epilépticas con caída por 28 días durante el periodo basal, la reducción de la Frecuencia de caídas por 28 días (FCC) se situó en el -19.98%, el -7.37% y el -11.21% en los sujetos del grupo de 0.7 mg/Kg/día de Fenfluramina, el grupo de 0.2 mg/Kg/día y el grupo de placebo respectivamente.

Tabla 3. Síndrome de Lennox-Gastaut: Resultados de las variables seleccionadas en la parte 1 del estudio 4 (periodo de mantenimiento)

ANCOVA = análisis de la covarianza; A-P = grupo activo-grupo de placebo; PB = periodo basal; CGI I = Impresión Clínica Global - Mejora; IC = intervalo de confianza; FCC = frecuencia de las crisis con caída por 28 días; HL = Hodges-Lehmann; Err. est. = error estándar; AD + M = periodos de ajuste de la dosis y mantenimiento.

a Los valores del PB, AD+M y cambio porcentual respecto del PB en el M para la frecuencia de las crisis epilépticas por 28 días se presentan a la escala original.

b Los resultados se basan en un modelo ANCOVA no paramétrico con el grupo de tratamiento (3 niveles) y las categorías del peso (< 37.5 Kg, 37.5 Kg) como factores, el rango la frecuencia de las crisis epilépticas del PB como covariable y el rango del cambio porcentual respecto del PB en la frecuencia de las crisis epilépticas durante el tratamiento (M) como respuesta.

c A partir de un modelo de regresión logística que comprendía una variable de la respuesta categórica (reducción porcentual conseguida, sí o no), las categorías del grupo del peso (< 37.5 Kg, 37.5 Kg) y la FCC basal como covariable.

d Mejora mínima, considerable o muy grande.

e A partir de una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel en la que se comparó el tratamiento activo con el placebo tras ajustar por las categorías del peso.

La mediana de la reducción porcentual respecto del periodo basal en la frecuencia de las crisis epilépticas con caída por 28 días con la dosis inferior de enfluramina (0.2 mg/Kg/día) durante el periodo de mantenimiento no alcanzó significancia estadística en comparación con el placebo (mediana del cambio entre el grupo de pacientes con 0.2 y el de placebo y el cambio porcentual respecto del periodo basal durante el periodo de mantenimiento, -11.48 [IC del 95%, -26.61; 3.31]).

El tipo de crisis epiléptica con una mayor mediana de cambio porcentual respecto del inicio en el grupo de 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina en comparación con el grupo de placebo fueron las crisis generalizada tónico-clónicas o focal con conversión a bilateral tónico clónica (-45.7% con 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina [n = 38] frente a 3.7% con placebo [n = 38]).

Los pacientes con Lennox-Gastaut que finalizaron la parte 1 del estudio 4 pudieron participar en la parte 2, un estudio de extensión abierto de dosis flexible y 52 semanas. El objetivo principal de la parte 2 del estudio 4 era evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de fenfluramina a dosis de entre 0.2 mg/Kg/día y 0.7 mg/Kg/día. Todos los pacientes recibieron 0.2 mg/Kg/día de fenfluramina durante 1 mes y luego la dosis se ajustó para optimizar el tratamiento.

De los 172 sujetos con SLG tratados con FINTEPLA durante 12 meses, el 46.5% recibieron una dosis diaria media de entre 0.4 y < 0.6 mg/Kg/día, el 33.7% recibieron una dosis diaria media 0.6 mg/Kg/día y el 19.8%, una dosis diaria media de entre > 0 y < 0.4 mg/Kg/día.

Se proporcionan los datos de 247 pacientes que se inscribieron en la parte 2 del estudio 4 y recibieron fenfluramina durante 364 días de mediana (intervalo: 19 a 542 días). Hubo 143 sujetos que habían finalizado el estudio, 19 sujetos que seguían participando y 85 sujetos que se habían retirado. El motivo más frecuente de la interrupción de la participación fue la falta de eficacia (55 [22.3%]), los acontecimientos adversos (13 [5.3%]) y la retirada por parte del sujeto (13 [5.3%]).

Población pediátrica:

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con FINTEPLA en uno o más grupos de población pediátrica en el síndrome de Dravet (ver sección Dosis y vía de administración para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Valvulopatía aórtica o mitral.

• Hipertensión arterial pulmonar.

• Dentro de los 14 días posteriores a la administración de inhibidores de la monoaminooxidasa debido a un aumento del riesgo de padecer síndrome serotoninérgico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de fenfluramina en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción, en ausencia de toxicidad materna o paterna (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de FINTEPLA durante el embarazo.

Lactancia:

Se desconoce si fenfluramina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que fenfluramina y sus metabolitos se excretan en la leche (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad:

No se han observado efectos de fenfluramina sobre la fertilidad humana a dosis clínicas de 104 mg/día. Sin embargo, los estudios en animales sugieren que FINTEPLA puede afectar posiblemente a la fertilidad femenina (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad para el síndrome de Dravet:

Las reacciones adversas que se comunican con mayor frecuencia son disminución del apetito (34.7%), diarrea (19.9%), infección respiratoria de vías altas (18.1%), anomalías en el ecocardiograma* (18.1%), fatiga (18.1%), pirexia (17.6%), reducción de la glucemia (14.4 %) y somnolencia (13.0%).

* Consistieron en regurgitación mitral marginal y leve, así como regurgitación aórtica marginal, que se consideraron fisiológicas.

Resumen del perfil de seguridad para el síndrome de Lennox-Gastaut:

Las reacciones adversas que se comunican con mayor frecuencia son disminución del apetito (27.8%), fatiga (18.8%), infección respiratoria de vías altas (15.9%), somnolencia (13.6%), diarrea (11.9%) y vómitos (10.8%).

Tabla de reacciones adversas:

Las reacciones adversas reportadas en los estudios clínicos controlados de fenfluramina con placebo y en la postcomercialización se indican en las tablas 4 y 5 según la clasificación de órganos del sistema Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) y la frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, < 1/10) o desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 4. Reacciones adversas para el síndrome de Dravet

* Consistieron en regurgitación mitral marginal y leve, así como regurgitación aórtica marginal, que se consideraron fisiológicas.

Tabla 5. Reacciones adversas para el síndrome de Lennox-Gastaut

Descripción de algunas reacciones adversas:

Disminución del apetito y pérdida de peso:

Fenfluramina puede causar una reducción del apetito y pérdida de peso. En los ensayos controlados de niños y adultos jóvenes que sufrían el síndrome de Dravet, el 34.7% de los pacientes tratados con fenfluramina presentaban una reacción adversa de reducción del apetito, si se compara con el 7.6% de los pacientes que recibían placebo y aproximadamente el 18.9% de los pacientes tratados con fenfluramina presentaban una reducción del peso 7% respecto de su peso basal, comparado con el 2.4% de los pacientes que recibían placebo. En los ensayos clínicos controlados de niños y adultos con síndrome de Lennox-Gastaut, el 27.8% de los pacientes tratados con fenfluramina presentaban una reacción adversa de disminución del apetito, comparado con el 11.5% de los pacientes con placebo, y aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con fenfluramina presentaban una reducción del peso 7% respecto de su peso basal, comparado con el 0% de los pacientes que recibían placebo. La reducción del apetito y del peso parece estar relacionada con la dosis. La mayoría de los pacientes volvieron a aumentar de peso con el paso del tiempo cuando continuaban con el tratamiento de fenfluramina.

Estado epiléptico y crisis epilépticas:

En los ensayos clínicos de fase 3 del síndrome de Dravet, la frecuencia observada del estado epiléptico fue del 1.5% en el grupo de placebo y del 5.1% en el grupo combinado de fenfluramina. En el ensayo clínico de fase 3 del SLG, la frecuencia observada del estado epiléptico fue del 1.1% en el grupo de placebo y del 1.1% en el grupo de fenfluramina. No se produjeron interrupciones por el estado epiléptico en los ensayos clínicos de fase 3 del síndrome de Dravet y del SLG.

En los ensayos controlados en pacientes con síndrome de Dravet, las crisis epilépticas se reportaron con menor frecuencia en los pacientes tratados con fenfluramina (5.1%) que en los pacientes tratados con placebo (9.8%). Sin embargo, las crisis epilépticas que se consideraron relacionadas con el fármaco del estudio en la evaluación se reportaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con fenfluramina que en los tratados con placebo, esto es, en el 2.8% de los pacientes tratados con fenfluramina en comparación con el 1.5% de los que recibieron placebo. En el ensayo del SLG, las crisis epilépticas se reportaron con una frecuencia similar en los pacientes tratados con fenfluramina (6.8%) y en los pacientes con placebo (6.9%). Sin embargo, las crisis epilépticas que se consideraron relacionadas con el fármaco del estudio en la evaluación fueron más frecuentes en los pacientes tratados con fenfluramina que en quienes recibieron placebo, con el 6.3% de los pacientes tratados con fenfluramina, comparado con el 1.1% de los pacientes con placebo.

La media de los días transcurridos hasta la aparición de los acontecimientos de crisis epilépticas en el ensayo de fase 3 del SLG tras el inicio del tratamiento fue de 26.3 días en el grupo de 0.2 mg/Kg/día de fenfluramina, 31.3 días en el grupo de 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina y 31.3 días en el grupo de placebo.

Evaluaciones de seguridad ecocardiográficas:

La valvulopatía y la hipertensión arterial pulmonar se evaluaron en estudios controlados con placebo y estudios de extensión abiertos mediante ecocardiograma en 341 pacientes con síndrome de Dravet y 263 pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut. Ningún paciente experimentó valvulopatía ni hipertensión arterial pulmonar en los estudios controlados con placebo ni durante los estudios de extensión abiertos con una exposición de hasta 3 años. En los estudios a doble ciego del síndrome de Dravet, la regurgitación marginal de la válvula mitral se observó en el 17.9% de los pacientes del grupo de 0.2 mg/Kg/día de fenfluramina (n = 7/39), el 23.3% del grupo de 0.4 mg/Kg/día de fenfluramina (n = 10/43), el 22.5% del grupo de 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina (n = 9/40) y el 9.5% del grupo de placebo (n = 8/84). Se comunicó regurgitación mitral leve en el 2.3% del grupo de 0.4 mg/Kg/día de fenfluramina (n = 1/43). Se comunicó regurgitación aórtica marginal en el 7.9% de los pacientes del grupo de 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina (n = 3/40). En el estudio a doble ciego del síndrome de Lennox-Gastaut, se comunicó regurgitación marginal de la válvula mitral en el 14.8% de los pacientes del grupo de 0.2 mg/Kg/día de fenfluramina (n = 13/89), el 17.6% del grupo de 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina (n = 15/87) y el 22.1% del grupo de placebo (n = 19/87). Se comunicó regurgitación mitral leve en el 1.1% de los pacientes del grupo de 0.7 mg/Kg/día de fenfluramina (n = 1/87). Se comunicó regurgitación aórtica marginal en el 5.6% de los pacientes del grupo de 0.2 mg/Kg/día de fenfluramina (n = 5/89) y el 2.3% del grupo de placebo (n = 2/87). Un paciente de 11 años del grupo de 0.2 mg/Kg/día de fenfluramina mostró regurgitación leve de la válvula aórtica. No se observaron anomalías de la morfología valvular y, tras una evaluación diagnóstica mediante ecocardiograma transesofágica, el hallazgo se clasificó como ausente. La regurgitación mitral marginal y leve y la regurgitación aórtica marginal son hallazgos no patológicos según definen las Directrices de 2015 de ESC y ERS. Cuando se observó regurgitación mitral o aórtica marginal, los resultados fueron a menudo transitorios. Se ha reportado en la etapa postcomercialización hipertensión arterial pulmonar en un niño asociada con fenfluramina (10.12 mg/día) para el síndrome de Dravet. El paciente interrumpió el tratamiento con fenfluramina y la reacción se resolvió tras la interrupción (ver sección Precauciones generales).

Letargo, somnolencia y fatiga:

En los ensayos clínicos en sujetos con síndrome de Dravet, el letargo se comunicó de forma frecuente, en el 9.7%, y la somnolencia y la fatiga/astenia fueron muy frecuentes, con el 13.0% y el 18.1% de los grupos combinados de tratamiento con Fenfluramina respectivamente. En el estudio controlado del síndrome de Lennox-Gastaut, el letargo fue frecuente, con el 4% de los sujetos. La fatiga/astenia y la somnolencia fueron muy frecuentes, con el 18.8% y el 13.6% de los sujetos, respectivamente. La mayoría de las reacciones adversas de letargo, somnolencia y fatiga/astenia se comunicaron en las 2 primeras semanas de tratamiento con fenfluramina y fueron de intensidad leve o moderada. La interrupción debido a letargo, somnolencia y fatiga/astenia fue rara y, en la mayoría de los casos, estos acontecimientos adversos se resolvieron o mejoraron con la continuación del tratamiento. En los ensayos controlados del síndrome de Dravet, el 0.8% y el 1.6% de los sujetos de los grupos combinados de tratamiento con fenfluramina la interrumpieron debido a letargo y somnolencia respectivamente. En el estudio del SLG, el 1.7% de los sujetos de los grupos de tratamiento con fenfluramina la interrumpieron debido a somnolencia.

Trastornos gastrointestinales:

En el ensayo controlado de fase 3 del SLG en niños y adultos jóvenes, la diarrea (11.9%) y los vómitos (10.8%) se observaron con más frecuencia en los grupos combinados de fenfluramina que en el grupo de placebo (4.6% y 5.7%, respectivamente) durante las 14 semanas de los periodos de ajuste de la dosis y mantenimiento. El tiempo medio hasta la aparición de la diarrea en los grupos de fenfluramina fue de 25.0 y 26.1 días en los grupos de 0.2 mg/Kg/día y 0.8 mg/Kg/día respectivamente, comparado con los 46.0 días del grupo de placebo, mientras que el tiempo medio hasta la aparición de los vómitos en los grupos de fenfluramina fue de 29.8 y 29.1 días en los grupos de 0.2 mg/Kg/día y 0.8 mg/Kg/día respectivamente, comparado con los 42.8 días del grupo de placebo.

En el ensayo controlado del SLG y hasta el ensayo abierto, la diarrea y el estreñimiento se observaron con más frecuencia en los grupos de dosis más altas. El tiempo medio hasta la aparición de la diarrea fue de 215.7 días, 95.2 días y 79.6 días en los grupos de dosis diaria media de > 0 a < 0.4 mg/Kg/día, de 0.4 a < 0.6 mg/Kg/día y 0.6 mg/Kg/día respectivamente, mientras que el tiempo medio hasta la aparición del estreñimiento fue de 113.0 días, 173.7 días y 140.1 días en los grupos de dosis diaria media de > 0 a < 0.4 mg/Kg/día, de 0.4 a < 0.6 mg/Kg/día y 0.6 mg/Kg/día respectivamente.

Todos los acontecimientos de diarrea y estreñimiento notificados fueron de intensidad leve o moderada.

Trastornos de infecciones e infestaciones:

En el ensayo controlado de fase 3 del SLG en niños y adultos jóvenes, las infecciones de las vías respiratorias altas (7.4%) se observaron con más frecuencia en los grupos combinados de fenfluramina que en el grupo de placebo (3.4%) durante las 14 semanas de los periodos de ajuste de la dosis y mantenimiento. El tiempo medio hasta la aparición de las infecciones de las vías respiratorias altas en los grupos de fenfluramina fue de 42.9 días y 40.8 días en los grupos de 0.2 mg/Kg/día y 0.8 mg/Kg/día respectivamente, comparado con 46.7 días en el grupo de placebo.

En el estudio controlado del SLG, se notificó una frecuencia mayor de infecciones en el grupo activo del grupo de edad de 2 a 6 años. La incidencia combinada de las infecciones de las vías respiratorias altas (como la faringitis estreptocócica, la faringoamigdalitis, la rinitis, la sinusitis y las infecciones víricas de las vías respiratorias altas) fue más frecuente en el 14.2% de los sujetos del grupo de tratamiento con fenfluramina. Fueron frecuentes la bronquitis (2.3%), la gripe (2.3%), la otitis media (1.1%) y la neumonía (2.3%). La mayoría de estas infecciones se dieron en 2 sujetos o más del grupo de tratamiento con fenfluramina y en ninguno del grupo de placebo.

En el ensayo controlado del SLG hasta el ensayo abierto, la nasofaringitis, las infecciones de las vías respiratorias altas, la gastroenteritis vírica y la neumonía se observaron con más frecuencia en los grupos de dosis altas. El tiempo medio hasta la aparición de estos acontecimientos fue de 6.0 a 155.1 días, de 107.1 a 212.5 días y de 155.7 a 320.7 días en los grupos de dosis diaria media de > 0 a < 0.4 mg/Kg/día, de 0.4 a < 0.6 mg/Kg/día y de 0.6 mg/Kg/día respectivamente.

Todos los acontecimientos comunicados de nasofaringitis, infección de las vías respiratorias altas y gastroenteritis vírica fueron de intensidad leve o moderada. Se comunicaron dos casos de neumonía grave en el grupo de dosis media de 0.4 a > 0.6 mg/Kg/día durante la parte abierta del ensayo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

En un estudio de lactancia, se administró a las ratas dosis orales de dexfenfluramina radiomarcada a razón de 1.2 mg/Kg y se recogieron muestras de plasma y de leche durante las 24 horas siguientes a la administración de la dosis. En la leche se encontró tanto dexfenfluramina como nordexfenfluramina a las 2 horas de la administración de la dosis y los niveles se fueron reduciendo a lo largo de 24 horas. No se encontró dexfenfluramina en la leche a las 24 horas. A las 24 horas se presentaba en pequeñas cantidades nordexfenfluramina. La tasa de radiactividad leche: plasma fue de 9 ± 2 a las 2 horas y de 5 ± 1 a las 24 horas. Tomando como comparación el peso corporal, la dosis humana equivalente (0.2 mg/Kg de dexfenfluramina) es inferior a la dosis máxima recomendada en humanos de FINTEPLA.

Reproducción y desarrollo:

Fenfluramina y norfenfluramina atravesaron la placenta en ratas y conejas preñadas. Las exposiciones plasmáticas en los fetos de las ratas fueron superiores a las que presentaban las madres, mientras que las exposiciones plasmáticas en los conejos fueron comparables entre las madres y los fetos; sin embargo, se desconocen los efectos en los fetos humanos.

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas se produjo una reducción del peso corporal fetal y un aumento en la incidencia de malformaciones externas y esqueléticas con la dosis alta, asociados a la toxicidad materna. No se observaron anomalías fetales a exposiciones al menos cinco veces superiores al AUC plasmática en los seres humanos que recibieron la dosis terapéutica máxima recomendada de FINTEPLA.

No se determinaron malformaciones o variaciones externas, viscerales o esqueléticas relacionadas con fenfluramina en un estudio de desarrollo embriofetal en conejos, pero se evidenció un aumento de las pérdidas postimplantación con todas las dosis como consecuencia de la toxicidad materna de fenfluramina (pérdida de peso corporal y disminución del consumo de alimentos). Se observaron signos clínicos adicionales como pupilas dilatadas, aumento de la frecuencia respiratoria y temblores. Las exposiciones plasmáticas (AUC) en conejos fueron inferiores a las de los seres humanos a la dosis terapéutica máxima recomendada de FINTEPLA.

En un estudio prenatal y posnatal en ratas, la toxicidad materna se asoció a un aumento de la mortinatalidad con la dosis alta. No se confirmaron efectos adversos en las generaciones F0 y F1 a exposiciones plasmáticas (AUC) cinco veces superiores a las de los seres humanos a la dosis terapéutica máxima recomendada de FINTEPLA. En la primera generación de crías, no hubo efectos en la función reproductora general.

Fenfluramina no afectó al rendimiento reproductivo de las ratas macho. En las hembras, se observó una reducción del índice de fertilidad (definido por la proporción de apareamientos que dieron lugar a gestaciones) a dosis maternalmente tóxicas que se correlacionó con un número menor de cuerpos lúteos, un número significativamente menor de lugares de implantación y un mayor porcentaje de pérdidas pre y postimplantación. No se observaron efectos en el índice de fertilidad a exposiciones plasmáticas (AUC) aproximadamente equivalentes a las de los seres humanos a la dosis terapéutica máxima recomendada de FINTEPLA.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacodinámicas:

Las interacciones farmacodinámicas con otros depresores del sistema nervioso central aumentan el riesgo de depresión grave del sistema nervioso central. Ejemplos de dichos depresores son otros agentes serotoninérgicos (como ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos o triptanos); agentes que alteran el metabolismo serotoninérgico como los IMAO; o antipsicóticos que pueden afectar a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos (ver las secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

Interacciones farmacocinéticas:

Estudios clínicos:

Efecto de estiripentol en tratamiento permanente más clobazam y/o valproato sobre fenfluramina:

En tratamiento permanente, en los estudios de fase 3, la administración conjunta de 0.2 mg/Kg dos veces al día (0.4 mg/Kg/día), con un máximo de 17 mg/día, de fenfluramina con una pauta posológica estándar antiepiléptica de estiripentol más clobazam y/o valproato, dio como lugar un aumento del 130% en la AUC0-24 de fenfluramina y una reducción en la AUC0-24 de norfenfluramina del 60%, comparada con los resultados que se obtuvieron con 0.35 mg/Kg dos veces al día (0.7 mg/Kg/día) con un máximo de 26 mg/día, de fenfluramina sin estiripentol (ver sección Dosis y vía de administración).

Efecto de cannabidiol en tratamiento permanente sobre fenfluramina:

La administración conjunta de una sola dosis de fenfluramina a razón de 0.35 mg/Kg con dosis repetidas de cannabidiol aumentó la AUC0-INF de fenfluramina en un 59% y la Cmáx en un 10% y redujo la AUC0-INF de norfenfluramina en un 22% y la Cmáx en un 33%, si se compara con fenfluramina administrada sola. La administración conjunta de una sola dosis de 0.35 mg/Kg de fenfluramina, con dosis repetidas de cannabidiol, no afectó a la farmacocinética de cannabidiol, si se compara con los resultados obtenidos cuando solo se administraba cannabidiol. No fue necesario ningún ajuste de la dosis cuando fenfluramina se administraba junto con cannabidiol.

Efecto de la rifampicina (inductor fuerte de CYP3A y 2C19, e inductor moderado de CYP1A2, 2B6, 2C8 y 2C9) o de los inductores fuertes de CYP1A2 o CYP2B6:

La rifampicina induce numerosas enzimas CYP que metabolizan la fenfluramina y la norfenfluramina. La administración conjunta de una sola dosis de 0.35 mg/Kg de fenfluramina con rifampicina en estado de equilibrio (600 mg una vez al día) en voluntarios sanos disminuyó la AUC0-t de fenfluramina en un 58% y la Cmáx en un 40%, y disminuyó la AUC0-t de norfenfluramina en un 50%, y aumentó la Cmáx de norfenfluramina en un 13%, en comparación con fenfluramina administrada en monoterapia. Puede ser necesario un aumento de la dosis de fenfluramina cuando se administra junto con rifampicina o un inductor fuerte de CYP1A2 o CYP2B6 (ver sección Precauciones generales).

Efecto de los inhibidores de CYP1A2 o CYP2D6:

La administración conjunta de una sola dosis de 0.35 mg/Kg de fenfluramina con fluvoxamina (un inhibidor fuerte del CYP1A2) en estado de equilibrio (50 mg una vez al día) en voluntarios sanos aumentó la AUC0-t de la fenfluramina en una proporción de 2.1 veces y la Cmáx en una proporción de 1.2 veces, y disminuyó la AUC0-t de la norfenfluramina en una proporción de 1.3 veces y la Cmáx en una proporción de 1.4 veces, en comparación con fenfluramina administrada en monoterapia.

La administración conjunta de una sola dosis de 0.35 mg/Kg de fenfluramina con paroxetina (un inhibidor fuerte del CYP2D6) en estado de equilibrio (30 mg una vez al día) en voluntarios sanos aumentó la AUC0-t de fenfluramina en una proporción de 1.8 veces y la Cmáx en una proporción de 1.1 veces, y disminuyó la AUC0-t de norfenfluramina en una proporción de 1.2 veces y la Cmáx en una proporción de 1.3 veces, en comparación con fenfluramina administrada en monoterapia.

Estudios in vitro:

Efectos de fenfluramina sobre otros medicamentos:

La administración conjunta de una sola dosis de 0.7 mg/Kg de fenfluramina, junto con una sola dosis de una combinación de estiripentol, clobazam y ácido valproico no influyó en la farmacocinética de estiripentol ni en la farmacocinética del clobazam o de su metabolito el N-desmetilnorclobazam, ni tampoco en la farmacocinética del ácido valproico, si se compara con la combinación de estiripentol, clobazam y ácido valproico por separado.

Efecto de fenfluramina sobre los sustratos de CYP2D6:

Los estudios in vitro indican que la fenfluramina puede inhibir el CYP2D6. Se ha comunicado que las concentraciones de la desipramina en estado de equilibrio aumentan aproximadamente al doble con la administración concomitante de la fenfluramina. La administración conjunta de la fenfluramina con sustratos del CYP2D6 puede aumentar la concentración plasmática de estos sustratos.

Efecto de fenfluramina sobre los sustratos de CYP2B6 y CYP3A4:

Los estudios in vitro indican que fenfluramina puede inducir la CYP2B6 y puede inducir la CYP3A4 intestinal. La administración conjunta de fenfluramina con sustratos de CYP2B6 o CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmática de estos sustratos.

Efecto de fenfluramina sobre los sustratos de MATE1:

Los estudios in vitro indican que norfenfluramina (el principal metabolito, farmacológicamente activo) puede inhibir MATE1 en concentraciones clínicamente relevantes. La administración conjunta de fenfluramina con sustratos de MATE1 puede aumentar la concentración plasmática de estos sustratos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No existe evidencia de que fenfluramina interfiera en los análisis de laboratorio con un riesgo potencial/conocido de causar resultados erróneos de las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Valvulopatía aórtica o mitral e hipertensión arterial pulmonar:

Debido a los casos comunicados de valvulopatía que pueden haber tenido su causa en fenfluramina a dosis más elevadas cuando se usa para el tratamiento de la obesidad adulta, se debe realizar la monitorización cardiaca mediante ecocardiograma. Los pacientes con valvulopatía o hipertensión arterial pulmonar fueron excluidos de los estudios clínicos controlados de fenfluramina para el tratamiento del síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut. No se observaron valvulopatías durante estos estudios.

Antes de comenzar el tratamiento, los pacientes deben realizarse un ecocardiograma para determinar la situación basal (véase la sección Contraindicaciones) y descartar cualquier valvulopatía o hipertensión pulmonar preexistente.

La monitorización ecocardiográfica debe realizarse cada 6 meses durante los 2 primeros años y después cada año. Si un ecocardiograma indica cambios valvulares patológicos, se debe evaluar la necesidad de realizar otro ecocardiograma de seguimiento con mayor frecuencia para evaluar si la anomalía es persistente. Si se observan anomalías patológicas en el ecocardiograma, se recomienda evaluar la relación de beneficio-riesgo para continuar el tratamiento con fenfluramina, lo cual debe discutirse con el médico prescriptor, con su cuidador y con el cardiólogo.

Cuando el tratamiento se interrumpa por cualquier motivo, se debe realizar un último ecocardiograma entre 3 y 6 meses después de la última dosis del tratamiento con fenfluramina.

Si el tratamiento se detiene debido a que aparece una valvulopatía aórtica o mitral, se debe proporcionar un seguimiento y una monitorización adecuados conforme a las directrices locales para el tratamiento de estas valvulopatías.

Al utilizarse en el pasado dosis más elevadas para tratar la obesidad en adultos, se notificaron casos en que fenfluramina estaba asociada a la hipertensión arterial pulmonar. No se observó hipertensión arterial pulmonar en el programa clínico, pero los datos postcomercialización muestran que también puede ocurrir con dosis utilizadas para tratar la epilepsia (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Si los resultados del ecocardiograma apuntan a una hipertensión arterial pulmonar, se debe repetir dicho ecocardiograma tan pronto como sea posible y antes de pasados 3 meses para confirmar estos resultados. Si los resultados del ecocardiograma sugieren de una manera confirmada un aumento de la probabilidad de hipertensión arterial pulmonar tal y como definen para «probabilidad intermedia» en sus directrices de 2015 la Sociedad Europea de Cardiología (European Society of Cardiology - ESC) y la Sociedad Europea del Sistema Respiratorio (European Respiratory Society - ERS), se debe realizar una evaluación del beneficio/riesgo que supondría continuar con FINTEPLA por parte del médico prescriptor, el cuidador y el cardiólogo. Si el ecocardiograma detecta, y se confirma, una alta probabilidad de hipertensión arterial pulmonar, según se describe en las Directrices de 2015 de ESC y ERS, se recomienda detener el tratamiento con fenfluramina.

Disminución del apetito y pérdida de peso:

Fenfluramina puede causar reducción del apetito y pérdida de peso (ver sección Reacciones secundarias y adversas). Se puede presentar un efecto aditivo en la disminución del apetito cuando fenfluramina se combina con otros fármacos anticrisis, como por ejemplo estiripentol. La reducción del peso parece estar relacionada con la dosis. La mayoría de los pacientes volvieron a ganar peso con el paso del tiempo cuando continuaban con el tratamiento. El peso del paciente se debe someter a monitorización. Se debe realizar una evaluación del beneficio/riesgo antes de comenzar el tratamiento con fenfluramina en los pacientes que tengan historial de anorexia o bulimia nerviosa.

Somnolencia:

Fenfluramina puede causar somnolencia.

Otros depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol, pueden potenciar el efecto de somnolencia de fenfluramina (ver la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ideación y comportamiento suicida:

Se han notificado ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con fármacos anticrisis en varias indicaciones. Un metaanálisis de los ensayos controlados con placebo y aleatorizados referentes a fármacos anticrisis que no incluían fenfluramina ha mostrado un pequeño riesgo de ideación y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este efecto y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con fenfluramina. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que acudan al médico inmediatamente si aparecen signos de ideación o comportamiento suicidas.

Síndrome serotoninérgico:

Como pasa con los otros agentes serotoninérgicos, se puede producir el síndrome serotoninérgico, un trastorno que puede resultar mortal, en el tratamiento con fenfluramina, en particular cuando se produce el uso simultáneo de otros agentes serotoninérgicos (incluidos los ISRS, los IRSN, los antidepresivos tricíclicos o los triptanos); con agentes que alteran el metabolismo serotoninérgico como los IMAO; o con antipsicóticos que pueden afectar a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos (ver las secciones Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión sanguínea lábil e hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia e incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos y diarrea).

Si está justificado clínicamente el tratamiento concomitante con fenfluramina y otros fármacos serotoninérgicos, se aconseja una observación atenta del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis.

Mayor frecuencia de las crisis epilépticas:

Como ocurre con otros fármacos anticrisis, se puede producir un aumento clínicamente significativo de la frecuencia de las crisis epilépticas durante el tratamiento con fenfluramina, lo cual puede exigir un ajuste de la dosis de fenfluramina y/o los fármacos anticrisis concomitantes, o bien la retirada de fenfluramina si la relación beneficio/riesgo es negativa.

Ciproheptadina:

Ciproheptadina es un potente antagonista del receptor serotoninérgico y, por lo tanto, puede reducir la eficacia de fenfluramina. Si se añade ciproheptadina al tratamiento con fenfluramina, se debe monitorizar a los pacientes para comprobar que no empeoran las crisis epilépticas. Si se inicia el tratamiento con fenfluramina en un paciente que está tomando ciproheptadina, la eficacia de fenfluramina puede reducirse.

Glaucoma:

La fenfluramina puede provocar midriasis y puede precipitar el glaucoma de ángulo cerrado. Finalice el tratamiento de los pacientes que presenten una reducción aguda de la agudeza visual. Evalúe la finalización del tratamiento si hay dolor ocular y no se puede determinar otra causa.

Efecto de los inductores de CYP1A2 y CYP2B6:

La administración conjunta con inductores fuertes de CYP1A2 o CYP2B6 reducirá las concentraciones plasmáticas de fenfluramina, lo que puede reducir la eficacia de fenfluramina (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Si se considera necesaria la administración conjunta de un inductor fuerte de CYP1A2 o CYP2B6 con fenfluramina, se debe supervisar al paciente por si disminuye la eficacia y se podría considerar un aumento de la dosis de fenfluramina siempre que no supere el doble de la dosis máxima diaria (52 mg/día) (ver sección Dosis y vía de administración). Si se interrumpe la administración de un inductor fuerte de CYP1A2 o CYP2B6 durante el tratamiento de mantenimiento con fenfluramina, considere la reducción gradual de la dosis de fenfluramina a la dosis administrada antes de iniciar el inductor (ver sección Dosis y vía de administración).

Efecto de los inhibidores de CYP1A2 o CYP2D6:

El inicio de un tratamiento concomitante con un inhibidor fuerte de CYP1A2 o CYP2D6 puede dar lugar a una mayor exposición y, por lo tanto, se deben controlar las reacciones adversas y puede ser necesario reducir la dosis en algunos pacientes.

La administración conjunta de una sola dosis de 0.35 mg/Kg de fenfluramina con fluvoxamina (un inhibidor fuerte de CYP1A2) en estado de equilibrio (50 mg una vez al día) en voluntarios sanos aumentó el AUC0-t de fenfluramina en una proporción de 2.1 veces y la Cmáx en una proporción de 1.2 veces, y disminuyó el AUC0-t de norfenfluramina en una proporción de 1.3 veces y la Cmáx en una proporción de 1.4 veces, en comparación con fenfluramina administrada en monoterapia.

La administración conjunta de una sola dosis de 0.35 mg/Kg de fenfluramina con paroxetina (un inhibidor fuerte de CYP2D6) en estado de equilibrio (30 mg una vez al día) en voluntarios sanos aumentó el AUC0-t de fenfluramina en una proporción de 1.8 veces y la Cmáx en una proporción de 1.1 veces, y redujo el AUC0-t de norfenfluramina en una proporción de 1.2 veces y la Cmáx en una proporción de 1.3 veces, en comparación con fenfluramina administrada en monoterapia.

Excipientes:

Este medicamento contiene etil para-hidroxibenzoato sódico (E215) y metil parahidroxibenzoato sódico (E219) que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

También contiene dióxido de azufre (E220) que raramente puede provocar reacciones de hipersensibilidad graves y broncoespasmo.

Este medicamento contiene glucosa. Los pacientes con problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene glucosa lo cual puede perjudicar los dientes.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por la dosis máxima diaria de 12 mL; esto es, esencialmente «libre de sodio».

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La influencia de FINTEPLA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada, ya que puede causar cierta somnolencia y fatiga. Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan vehículos ni operen máquinas hasta que vean por su experiencia cómo se pueden ver afectados de manera negativa (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

FINTEPLA lo deben iniciar y supervisar médicos que tengan experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Posología:

Pacientes pediátricos (niños de 2 años y mayores) y adultos:

Tabla 1. Recomendaciones posológicas para el síndrome de Dravet

* Para los pacientes que toleran fenfluramina y requieren reducir más las crisis epilépticas. Para los pacientes que requieren un ajuste más rápido, se puede incrementar la dosis cada 4 días.

Si la dosis calculada es de 3 mL o menos, se debe utilizar la jeringa de impresión verde de 3 mL.

Si la dosis calculada es superior a los 3 mL, se debe utilizar la jeringa de impresión púrpura de 6 mL.

La dosis calculada se debe redondear al incremento graduado más próximo.

Tabla 2. Recomendaciones posológicas para el síndrome de Lennox-Gastaut

** La dosis debe aumentarse según la tolerabilidad hasta la dosis de mantenimiento recomendada (es decir, día 14).

Si la dosis calculada es de 3 mL o menos, se debe utilizar la jeringa de impresión verde de 3 mL. Si la dosis calculada es superior a los 3 mL, se debe utilizar la jeringa de impresión púrpura de 6 mL.

La dosis calculada se debe redondear al incremento graduado más próximo.

Interrupción del tratamiento:

Antes de interrumpir el tratamiento se reducirá gradualmente la dosis. Como ocurre con todos los fármacos anticrisis, se debe evitar la interrupción abrupta, siempre que sea posible, para reducir el riesgo de un aumento en la frecuencia de crisis epilépticas y el Estado epiléptico. Se debe realizar un último ecocardiograma entre 3 y 6 meses después de la última dosis del tratamiento con fenfluramina.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: Por lo general, no se recomienda ajustar la dosis cuando FINTEPLA se administra a pacientes con insuficiencia renal de leve a grave, sin embargo, se puede considerar un ajuste más lento. Si se notifican reacciones adversas, puede ser necesario reducir la dosis (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

FINTEPLA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal terminal. Se desconoce si fenfluramina o su metabolito activo, norfenfluramina, son dializables.

No hay datos clínicos específicos sobre el uso de FINTEPLA con estiripentol en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, no se recomienda el uso de FINTEPLA en pacientes con insuficiencia renal tratados con estiripentol.

Pacientes con insuficiencia hepática:

Por lo general, no se recomienda ajustar la dosis cuando FINTEPLA se administra sin estiripentol de forma concomitante a pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh clase A y B).

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) que no reciban estiripentol de forma concomitante, la dosis máxima es de 0.2 mg/Kg dos veces al día y la dosis diaria total máxima es de 17 mg.

Existen escasos datos clínicos sobre el uso de FINTEPLA con estiripentol en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

En los pacientes con insuficiencia hepática se puede considerar un ajuste de dosis más lento. Si se notifican reacciones adversas, puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

No hay datos clínicos sobre el uso de FINTEPLA con estiripentol en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. Por tanto, no se recomienda el uso de FINTEPLA en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave tratados con estiripentol.

Pacientes de edad avanzada:

No hay datos sobre el uso de FINTEPLA en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica:

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de FINTEPLA en niños menores de 2 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración:

FINTEPLA se debe administrar por vía oral.

FINTEPLA puede tomarse con o sin alimentos.

FINTEPLA es compatible con las sondas de administración gástrica y nasogástrica disponibles (ver sección Recomendaciones sobre el almacenamiento).

FINTEPLA contiene una cantidad muy limitada de carbohidratos digeribles y es compatible con la dieta cetogénica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Solo se han comunicado unos pocos datos referentes a los efectos clínicos y la gestión de la sobredosis por fenfluramina. Agitación, mareo, confusión, hiperemia, temblores (o escalofríos), fiebre, sudor, dolor abdominal, hiperventilación y pupilas dilatadas que no reaccionan son efectos que se notificaron a dosis de fenfluramina mucho más elevadas que las que se utilizan en el programa de ensayos clínicos.

Se deben supervisar minuciosamente las funciones vitales y se debe administrar un tratamiento de soporte en el caso de crisis, arritmias o dificultades respiratorias.

PRESENTACIÓN:

FINTEPLA se presenta en un frasco blanco de polietileno de alta densidad (HDPE) con un tapón de protección para niños y a prueba de manipulación, envasado en una caja de cartón, con un adaptador del frasco a presión fabricado con polietileno de baja densidad (LDPE) y con jeringas de polipropileno (PP)/HDPE para la toma oral. La jeringa para la toma oral incluida en el empaque se debería utilizar para administrar la dosis prescrita.

Presentaciones:

Frasco con 120 mL de solución oral, un adaptador de frasco, dos jeringas para toma oral de 3 mL con graduaciones de 0.1 mL y dos jeringas de 6 mL con graduaciones de 0.2 mL.

Frasco con 360 mL de solución oral, un adaptador de frasco, dos jeringas para toma oral de 3 mL con graduaciones de 0.1 mL y dos jeringas de 6 mL con graduaciones de 0.2 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que está impresa en la caja y en la etiqueta del frasco.

No refrigerar o congelar.

Una vez abierto, el frasco puede conservarse hasta por 3 meses, pero nunca después de la fecha de caducidad. Consérvese el frasco bien cerrado.

Consérvese a no más de 25 ºC.

Lave la jeringa después de cada uso.

Inserción del adaptador del frasco:

Cuando el frasco se abre por primera vez, es necesario presionar el adaptador del frasco para que entre en él.

Lávese y séquese las manos.

Retire el empaque del adaptador del frasco.

Coloque el frasco sobre una superficie plana y dura.

Abra el frasco.

Sujete el frasco con firmeza.

Alinee el adaptador con la apertura superior del frasco.

Empuje el adaptador hacia el interior del frasco con la palma de la mano.

El adaptador debe quedar al ras con la parte superior del frasco.

El adaptador del frasco no se debe retirar después de cada uso.

La tapa se puede enroscar en el frasco sin quitar para ello el adaptador.

Limpieza de la jeringa:

Separe el émbolo de la jeringa para lavar cada una de las partes.

Lave la jeringa para toma oral con agua limpia y deje que se seque al aire después de cada uso.

Lave el interior de la jeringa y el émbolo.

Para lavar la jeringa introduzca agua limpia en ella y expúlsela utilizando el émbolo. Repita este paso varias veces.

La jeringa y el émbolo deben estar completamente secos antes del próximo uso.

Sondas de alimentación:

FINTEPLA solución oral es compatible con la mayoría de las sondas de alimentación enteral.

Para lavar la sonda de alimentación, rellene la jeringa que se va a utilizar para aplicar la dosis, con agua, y lave la sonda. Repita la operación 3 veces.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use durante el embarazo y la lactancia, ni en menores de 2 años. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mexico@ucb.com

Titular:

UCB Pharma SA

Chemin du Foriest, Braine-l´Alleud, 1420,

Bélgica.

Representante legal:

UCB de México S.A. de C.V.

Av. Ejército Nacional, 843-B

Edificio Corporativo, Antara I Piso 3, Col.

Granada, C.P. 11520,

Miguel Hidalgo, Ciudad de México, México.

Oficio de reconocimiento de medicamento huérfano

Reg. Núm. 253300EL870170 SSA IV

Junio 2025

CCDS Fenfluramina v1.0 & v2.0