FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Cemiplimab 350 mg
Vehículo cbp 7 mL
Excipientes: L-histidina; Monohidrocloruro de L-histidina monohidrato; Sacarosa; L-prolina; Polisorbato 80: Agua para preparaciones inyectables.
Anticuerpo monoclonal IgG4 humano de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Carcinoma cutáneo de células escamosas:

LIBTAYO® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico (CCCEm) o CCCE localmente avanzado (CCCEla) que no son candidatos para cirugía curativa o radioterapia.

Carcinoma basocelular:

LIBTAYO® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma basocelular localmente avanzado o metastásico (CBla o CBm) que ha progresado o que no toleran un inhibidor de la vía de señalización Hedgehog (IVH).

Carcinoma pulmonar no microcítico:

LIBTAYO® en monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) que expresan PD-L1 (en ≥ 50% de las células tumorales), sin aberraciones en EGFR, ALK o ROS1, que tienen:

• CPNM localmente avanzado que no son candidatos a recibir quimiorradiación definitiva

• CPNM metastásico.

LIBTAYO® en combinación con quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM que expresan PD-L1 (en ≥ 1% de las células tumorales) sin aberraciones EGFR, ALK o ROS1, que tienen:

• CPNM localmente avanzado que no son candidatos a recibir quimiorradiación definitiva

• CPNM metastásico.

Cáncer de cuello uterino:

LIBTAYO® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente cuya enfermedad ha progresado durante o después de quimioterapia basada en platino.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores PD-1/PD-L1 (proteína de muerte celular programada 1/ligando 1 de muerte programada), código ATC: L01FF06.

Mecanismo de acción:

Cemiplimab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano de inmunoglobulina G4 (IgG4) que se une al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con sus ligandos PD-L1 y PD-L2, que se expresan en células presentadoras de antígeno y pueden expresarse en células tumorales y/u otras células en el microambiente tumoral, dando como resultado la inhibición de la función de las células T como, proliferación, secreción de citocinas y actividad citotóxica. Cemiplimab potencia las respuestas de las células T, incluidas las respuestas antitumorales, a través del bloqueo de la unión de PD-1 a los ligandos PD-L1 y PD-L2.

Eficacia clínica y seguridad:

Cáncer cutáneo de células escamosas (CCCE):

La eficacia y la seguridad de cemiplimab en pacientes con CCCEm (cáncer cutáneo de células escamosas metastásico) (ganglionar o a distancia) o CCCEla (cáncer cutáneo de células escamosas localmente avanzado) para los que no estaba indicada la cirugía curativa o radiación curativa se estudiaron en el ensayo clínico R2810-ONC-1540 (estudio 1540). El estudio 1540 fue un estudio fase II, abierto, multicéntrico en el que se reclutaron 193 pacientes con CCCEm o CCCEla en los grupos 1 a 3 con una mediana combinada de tiempo de seguimiento de 15,7 meses en total. La mediana de la duración del seguimiento fue de 18,5 meses para el grupo CCCEm 3 mg/kg cada 2 semanas (c2s) (grupo 1), 15,5 meses para el grupo CCCEla 3 mg/kg c2s (grupo 2) y 17,3 meses para el grupo CCCEm 350 mg c3s (grupo 3). En una cohorte adicional de 165 pacientes con CCCE (CCCEm y CCCEla) dosificados con 350 mg c3s, la mediana de la duración del seguimiento fue de 8,7 meses (grupo 6).

Se excluyeron pacientes con cualquiera de los siguientes: enfermedad autoinmune que requiriera tratamiento sistémico con inmunosupresores en los últimos 5 años; antecedentes de trasplante de órgano sólido; antecedentes de neumonitis en los últimos 5 años; tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1 u otro tratamiento de los denominados inhibidores de puntos de control inmunitario; infección activa que requiere tratamiento, incluyendo infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana, o infección activa con el virus de la hepatitis B o hepatitis C; leucemia linfocítica crónica (LLC); metástasis cerebrales o puntuación funcional (PS) ≥ 2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

En el estudio 1540, los pacientes recibieron cemiplimab por vía intravenosa (I.V.) hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta la finalización del tratamiento programado (3 mg/kg c2s durante 96 semanas [grupos 1 y 2] o 350 mg c3s durante 54 semanas [grupo 3]). Si los pacientes con enfermedad localmente avanzada mostraban respuesta adecuada al tratamiento, se permitía cirugía con intento curativo. Las evaluaciones de la respuesta del tumor se realizaron cada 8 o 9 semanas (para los pacientes que recibieron 3 mg/kg c2s o 350 mg c3s, respectivamente). La variable primaria de eficacia del estudio 1540 fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada, evaluada mediante una revisión central independiente (RCI). Para los pacientes con CCCEm sin lesiones diana externamente visibles, la TRO se determinó según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1). Para los pacientes con lesiones diana externas visibles (CCCEla y CCCEm), la TRO se determinó según una variable compuesta que integró las evaluaciones de la RCI de los datos radiológicos (RECIST 1.1) y fotografía médica digital (criterios de la OMS). La variable secundaria clave fue la duración de la respuesta (DR) por la RCI. Otra variable secundaria incluyó la TRO y la DR por la evaluación del investigador (EI), la sobrevida libre de progresión (SLP) por la RCI y la EI, la sobrevida global (SG), la tasa de respuesta completa (RC) por la RCI, y el cambio en las puntuaciones de los resultados notificados por el paciente en el European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30).

En el análisis de eficacia en 193 pacientes con CCCE avanzado del estudio 1540, los grupos 1 a 3, 115 tenían CCCEm y 78 tenían CCCEla. La mediana de edad fue de 72 años (intervalo: 38 a 96): setenta y ocho (40,4%) pacientes tenían 75 años o más, 66 pacientes (34,2%) tenían de 65 a menos de 75 años y 49 pacientes (25,4%) tenían menos de 65 años. Un total de 161 (83,4%) pacientes eran hombres, y 187 (96,9%) pacientes eran blancos; el ECOG fue 0 (44,6%) y 1 (55,4%). El treinta y tres y 7/10 por ciento (33,7%) de los pacientes habían recibido al menos 1 tratamiento sistémico previo contra el cáncer, el 81,3% de los pacientes habían recibido cirugía previa relacionada con el cáncer y el 67,9% de los pacientes habían recibido radioterapia previa. Entre los pacientes con CCCEm, el 76,5% tenía metástasis a distancia y el 22,6% solo tenía metástasis ganglionares.

En la Tabla 1 se presentan los resultados de eficacia basados en el análisis final del estudio 1540 de los grupos 1 a 3.

Tabla 1. Variables de eficacia - Estudio 1540 - CCCE metastásico por grupo de posología, CCCE localmente avanzado

Variables de eficacia	CCCEm cemiplimab: 3 m/kg cada 2 semanas (Grupo 1) (N=59) RCI	CCCEla cemiplimab: 3 m/kg cada 2 semanas (Grupo 2) (N=78) RCI	CCCEm cemiplimab: 350 mg cada 3 semanas (Grupo 3) (N=56) RCI
Tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmadaa
TRO	50,8%	44,9%	46,4%
IC del 95% para TRO	(37,5, 64,1)	(36,6, 56,6)	(33,0, 60,3)
Respuesta completa (RC)b	20,3%	12,8%	19,6%
Respuesta parcial (RP)	30,5%	32,1%	26,8%
Enfermedad estable (EE)	15,3%	34,6%	14,3%
Enfermedad progresiva (EP)	16,9%	12,8%	25,0%
Duración de la respuesta (DR)
Medianac (meses) ( IC del 95%)	NA (20,7 NE)	41,9 (20.5, 54,6)	41,3 (40,8, 46,3)
Intervalo (meses)	2,8 - 38,9	1,9 - 54,6	4,2 - 46,3
Pacientes con DR ≥ 6 meses, %	93,3%	88,6%	96,2%
Tiempo hasta la respuesta (TR)
Mediana (meses) Intervalo (mín:máx)	1,9 (1,7: 21,8)	2,1 (1,8: 8,8)	2,1 (2,0: 22,8)
Sobrevida libre de progresión (SLP)a,c
6 meses (IC del 95%)	66,4% (52,5, 77.1)	72,4% (60,1, 81,5)	60,7% (46,7, 72,1)
12 meses (IC del 95%)	53,8% (40,0, 65,8)	60,8% (47,8, 71.5)	53,4% (39,.5, 65,4)
Sobrevida global (SG)a, c
12 meses (IC del 95%)	81,3% (68,7, 89,2)	91,8% (82,6, 96,2)	72,5% (58,6, 82,5)

IC: intervalo de confianza; NA: no alcanzado; NE: no evaluable; RCI: revisión central independiente.

a En los grupos 1, 2 y 3, las medianas de duración del seguimiento fueron 18,5, 15,5 y 17,3 meses, respectivamente.

b Solo se incluye a los pacientes con curación completa de la afectación cutánea previa; los pacientes con CCCEla del estudio 1540 tuvieron que someterse a una biopsia para confirmar la RC.

c Basándose en las estimaciones de Kaplan Meier.

Eficacia y estado de PD-L1:

Se observó actividad clínica independientemente de la expresión de PD-L1 en el tumor.

Carcinoma basocelular (CB):

En el estudio 1620, un estudio abierto, multicéntrico y no aleatorizado, se evaluó la eficacia y la seguridad de cemiplimab en pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado (CBla) o carcinoma basocelular metastásico (CBm) que habían progresado al tratamiento con inhibidor de la vía de Hedgehog (IVH), eran intolerantes al tratamiento previo con IVH o no presentaban mayor mejoría que EE después de 9 meses de tratamiento con IVH (sin incluir interrupciones del tratamiento). El estudio excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune que requirieron tratamiento sistémico con inmunosupresores en los 5 años previos; antecedentes de trasplante de órgano sólido; tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1 u otro tratamiento inhibidor de puntos de control inmunitario; infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C; o puntuación funcional (PS) ECOG ≥ 2.

Los pacientes recibieron cemiplimab 350 mg por vía intravenosa (I.V.) cada 3 semanas durante 5 ciclos de 9 semanas seguidos de 4 ciclos de 12 semanas hasta las 93 semanas de tratamiento. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o la finalización del tratamiento previsto. Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 9 semanas durante los ciclos 1 a 5 y cada 12 semanas durante los ciclos 6 a 9. Las variables de eficacia principales fueron la TRO y la DR confirmadas según lo evaluado por la RCI. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la TRO y la DR por la EI, la SLP, la SG, la RC por la RCI y el tiempo hasta la respuesta. Para los pacientes con CBm sin lesiones diana externamente visibles, la TRO se determinó mediante RECIST 1.1. Para los pacientes con lesiones diana externas visibles (CBla y CBm), la TRO se determinó según una variable compuesta que integró las evaluaciones de la RCI de los datos radiológicos (RECIST 1.1) y fotografía médica digital (criterios de la OMS).

En el análisis de eficacia del estudio 1620 se incluyó un total de 138 pacientes con CB avanzado, 84 pacientes con CBla y 54 pacientes con CBm.

En el grupo de CBla, la mediana de edad fue de 70,0 años (intervalo: de 42 a 89): 31 (37%) pacientes tenían < 65 años y 53 (63%) tenían 65 años o más. Un total de 56 (67%) eran hombres y 57 (68%) eran blancos; la PS ECOG fue 0 (61%) y 1 (39%); el 83% de los pacientes se habían sometido al menos a 1 intervención quirúrgica previa relacionada con el cáncer y el 35% de los pacientes se habían sometido a > 3 intervenciones quirúrgicas previas relacionadas con el cáncer (mediana: 3,0 intervenciones quirúrgicas, intervalo: de 1 a 43); el 50% de los pacientes había recibido al menos 1 tratamiento de radioterapia (RT) previo contra el cáncer (mediana: 1,0 RT, intervalo: de 1 a 6).

En el grupo de CBm, la mediana de edad fue de 63,5 años (intervalo: de 38 a 90): 27 (50%) pacientes eran < 65 años y 27 (50%) tenían 65 años o más. Un total de 38 (70%) eran hombres y 47 (87%) eran blancos; el ECOG fue 0 (67%) y 1 (33%); el ochenta y cinco por ciento (85%) de los pacientes se habían sometido al menos a 1 intervención quirúrgica previa relacionada con el cáncer y el 28% de los pacientes se había sometido a > 3 intervenciones quirúrgicas previas relacionadas con el cáncer (mediana: 2,0 intervenciones quirúrgicas, intervalo: de 1 a 8); el 59% de los pacientes habían recibido al menos 1 tratamiento de radioterapia (RT) previo contra el cáncer (mediana: 1,0 RT, intervalo: de 1 a 4).

Los 138 pacientes fueron tratados previamente con un IVH, y el 12% (16/138) de los pacientes fueron tratados previamente con vismodegib y sonidegib (como líneas de tratamiento independientes). De los 84 pacientes con CBla, el 71% (60/84) de los pacientes interrumpieron el tratamiento con IVH debido a la progresión de la enfermedad, el 38% (32/84) de los pacientes interrumpieron el tratamiento con IVH debido a intolerancia y el 2% (2/84) lo interrumpieron únicamente debido a falta de respuesta. De los 54 pacientes con CBm, el 76% (41/54) de los pacientes interrumpieron el tratamiento con IVH debido a progresión de la enfermedad, el 33% (18/54) de los pacientes interrumpieron el tratamiento con IVH debido a intolerancia y el 6% (3/54) lo interrumpieron únicamente debido a falta de respuesta. Los investigadores podían seleccionar más de una razón para la interrupción del tratamiento previo con IVH para cada paciente.

Las variables de eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Variables de eficacia del estudio 1620 en carcinoma basocelular localmente avanzado y metastásico

Variables de eficacia	CBla cemiplimab 350 mg cada 3 semanas	CBm cemiplimab 350 mg cada 3 semanas
	N=84	N=54
	RCI	RCI
Mejor respuesta global (MRG)a, b, c
Tasa de respuesta objetiva (TRO: RC + RP) (IC del 95%)	27 (32,1%) (22,4, 43,2)	12 (22,2, %) (12,0, 35,6)
Tasa de respuesta completa (RC)d (IC del 95%)	6 (7,1%) (2,7, 14,9)	1 (1,9%) (0,0, 9,9)
Tasa de respuesta parcial (RP)	21 (25,0%)	11 (20,4%)
Tasa de enfermedad progresiva (EP)	9 (10,7%)	16 (29,6%)
Duración de la respuesta (DR)	N = 27 responden al tratamiento	N = 12 responden al tratamiento
Medianae (meses) (IC del 95%)	NA (15,5, NE)	16,7 (9,8, NE)
Intervalo (observado) (meses)	2,1 – 36,8+	9,0 – 25,8+
Pacientes con DR ≥ 6 meses, %e (IC del 95%)	88,5% (68,4, 96,1)	100,0% (100, 100)
Tiempo hasta la respuesta (TR)	N = 27 responden al tratamiento	N = 12 responden al tratamiento
Mediana (meses) (Intervalo)	4,3 (2,1 - 21,4)	3,1 (2,0 – 10,5)

IC: intervalo de confianza; +: indica en curso en la última evaluación; NA: no alcanzado; NE: no evaluable; RCI: revisión central independiente; NA: no alcanzado;

a Mediana de la duración del seguimiento: CBla: 15,9 meses, CBm: 8,4 meses

b Incluye 2 pacientes con CBla que cumplieron los criterios de inclusión únicamente basándose en “No mejor que enfermedad estable (EE) después de 9 meses de tratamiento con IVH”. Los resultados de MRG por la RCI fueron EE para 1 paciente y NE para 1 paciente.

c Incluye 3 pacientes con CBm que cumplieron los criterios de inclusión únicamente basándose en “No mejor que EE después de 9 meses de tratamiento con IVH”. Los resultados de MRG por la RCI fueron RP para 1 paciente y EE para 2 pacientes.

d Los pacientes con CB localmente avanzado del estudio 1620 requirieron una biopsia para confirmar la respuesta completa.

e Basado en estimaciones de Kaplan Meier.

Eficacia y estado de PD-L1:

Se observó actividad clínica independientemente del estado de expresión tumoral de PD-L1.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM):

Tratamiento de primera línea del CPNM con cemiplimab en monoterapia:

Se evaluó la eficacia y la seguridad de cemiplimab en el estudio 1624, un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizadoo, en comparación con la quimioterapia con doblete de platino en pacientes con CPNM localmente avanzado que no eran candidatos a recibir quimiorradiación definitiva, o con CPNM metastásico que presentaban expresión tumoral de PD-L1 ≥ 50% utilizando el ensayo PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Se reclutaron a un total de 710 pacientes.

El estudio excluyó a pacientes con aberraciones tumorales genómicas en EGFR, ALK o ROS1, ECOG (PS) ≥ 2, afecciones que requerían inmunodepresión sistémica, infección no controlada con hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, que nunca fueron fumadores, o que padecieron una enfermedad autoinmunitaria que requirió tratamiento sistémico en los 2 años previos al tratamiento. Se permitió el tratamiento de las metástasis cerebrales y se podía reclutar a los pacientes si habían sido tratados adecuadamente y habían vuelto a los valores neurológicos de inicio durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización. No se requirió confirmación radiológica de estabilidad o respuesta.

La aleatorización se estratificó por histología (no escamoso frente a escamoso) y región geográfica (Europa, Asia o resto del mundo). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir cemiplimab 350 mg por vía intravenosa (I.V.) cada 3 semanas durante un máximo de 108 semanas o a elección del investigador de las siguientes pautas posológicas de quimioterapia con doblete de platino durante de 4 a 6 ciclos: paclitaxel + cisplatino o carboplatino; gemcitabina + cisplatino o carboplatino; o pemetrexed + cisplatino o carboplatino seguido de mantenimiento opcional con pemetrexed (esta pauta no se recomendó para pacientes con CPNM escamoso).

El tratamiento con cemiplimab continuó hasta progresión de la enfermedad definida por RECIST 1.1, toxicidad inaceptable o hasta las 108 semanas. A los pacientes que presentaron enfermedad progresiva definida por RECIST 1.1, según la evaluación del comité de revisión independiente (CRI), en tratamiento con cemiplimab, se les permitió continuar con el tratamiento con cemiplimab con una adición de 4 ciclos de quimioterapia específica por histología hasta que se observó una progresión posterior. A los pacientes que presentaron enfermedad progresiva definida por RECIST 1.1, según la evaluación del CRI, durante el tratamiento con quimioterapia, se les permitió recibir tratamiento con cemiplimab hasta una progresión posterior, toxicidad inaceptable o hasta las 108 semanas. De los 203 pacientes aleatorizados para recibir quimioterapia que presentaban progresión de la enfermedad definida por RECIST 1.1, según la evaluación del CRI, 150 (73,9%) pacientes pasaron al tratamiento con cemiplimab. La evaluación del estado del tumor se realizó cada 9 semanas. Las variables principales de eficacia fueron la sobrevida global (SG) y la sobrevida libre de progresión (SLP) según la evaluación del (CRI) desconocedor de la asignación mediante RECIST 1.1. Una variable secundaria principal fue la tasa de respuesta objetiva (TRO).

Entre los 710 pacientes, las características basales fueron: mediana de edad de 63 años (un 45% tenían 65 años o más), 85% hombres, 86% blancos, ECOG de 0 y 1 en un 27% y un 73% respectivamente, y 12% con antecedentes de metástasis cerebral. Las características de la enfermedad fueron localmente avanzada (16%), metastásica (84%), escamoso (44%) y no escamoso (56%).

El estudio mostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para los pacientes aleatorizados a cemiplimab en comparación con quimioterapia.

Las variables de eficacia se presentan en la Tabla 3, Figura 1 y Figura 2.

Tabla 3. Variables de eficacia del estudio 1624 en carcinoma pulmonar no microcítico

Variables de eficaciaa	Cemiplimab 350 mg cada 3 semanas N=356	Quimioterapia N=354
Sobrevida global (SG)
Muertes, nº (%)	108 (30,3)	141 (39,8)
Mediana en meses (IC del 95%)b	22,1 (17,7, NE)	14,3 (11,7, 19,2)
Tasa de riesgo relativo (Hazard ratio, HR) (IC del 95%)c	0,68 (0,53, 0,87)
Valor de pd	0,0022
Tasa de SG a los 12 meses (IC del 95%)b	70% (64, 75)	56% (49, 62)
Sobrevida libre de progresión (SLP)
Eventos, nº (%)	201 (56,5)	262 (74,0)
Mediana en meses (IC del 95%)b	6,2 (4,5, 8,3)	5,6 (4,5, 6,1)
Tasa de riesgo relativo (IC del 95%)c	0,59 (0,49, 0,72)
Tasa de SLP a los 12 meses (IC del 95%)b	38% (32,44)	7% (4,11)
Tasa de respuesta objetiva (%)e
TRO (IC del 95%)	36,5 (31,5, 41,8)	20,6 (16,5, 25,2)
Tasa de respuesta completa (RC)	3,1	0,8
Tasa de respuesta parcial (RP)	33,4	19,8
Duración de la respuesta	N = 130 responden al tratamiento	N = 73 responden al tratamiento
Mediana (meses)b	21,0	6,0
Intervalo (meses)	(1,9 +, 23.3+)	(1.3+, 16,5+)
Pacientes con DR observada ≥ 6 meses, %	69%	41%

IC: intervalo de confianza; NE: no evaluable; +: respuesta en curso

a Mediana de la duración del seguimiento: cemiplimab: 13,1 meses; quimioterapia: 13,1 meses

b Basado en estimaciones de Kaplan-Meier

c Basado en el modelo estratificado de riesgos proporcionales

d Basado en un valor de p bilateral

e Basado en el intervalo de confianza exacto de Clopper-Pearson

Figura 1: SG en el estudio 1624 en CPNM

Figura 2: SLP en el estudio 1624 en CPNM

Tratamiento en primera línea del CPNM con cemiplimab en combinación con quimioterapia basada en platino:

En el estudio 16113, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, con control activo, se evaluaron la eficacia y seguridad de cemiplimab en combinación con quimioterapia basada en platino en 466 pacientes con CPNM localmente avanzado que no eran candidatos para quimiorradiación definitiva, o con CPNM metastásico, independientemente del estado de expresión de PD-L1 en el tumor y que no hubieran recibido previamente tratamiento sistémico para CPNM metastásico. Las pruebas de aberraciones tumorales genómicas distintas de EGFR, ALK o ROS1 no fueron obligatorias para el reclutamiento en el estudio 16113.

No fueron elegibles los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR, ALK o ROS1; alguna afección médica que requirió inmunosupresión sistémica; infección activa con hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC), enfermedad por inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada o alguna enfermedad autoinmune en curso o reciente que requiriera terapia sistémica. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales eran elegibles si habían recibido un tratamiento adecuado y habían regresado neurológicamente al nivel basal durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización. No se requirió confirmación radiológica de estabilidad o respuesta.

La aleatorización se estratificó por histología (no escamoso frente a escamoso) y expresión de PD-L1 (< 1% frente a 1% a 49% frente a ≥ 50%) según el ensayo VENTANA PD-L1 (SP263). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir cemiplimab 350 mg por vía intravenosa (I.V.) cada 3 semanas durante 108 semanas más quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 4 ciclos o placebo por vía intravenosa (I.V.) cada 3 semanas durante 108 semanas más quimioterapia basada en platino de cada 3 semanas durante 4 ciclos.

El tratamiento con cemiplimab o placebo continuó hasta la progresión de la enfermedad, enfermedad progresiva definida por RECIST 1.1, toxicidad inaceptable o hasta las 108 semanas. Se administró tratamiento con quimioterapia durante 4 ciclos seguido de mantenimiento con pemetrexed según indicación clínica, o hasta progresión de la enfermedad definida por RECIST 1.1 o toxicidad inaceptable. La quimioterapia en el estudio 16113 consistió en carboplatino o cisplatino combinado con paclitaxel o pemetrexed con mantenimiento obligatorio para los regímenes de pemetrexed. La evaluación del estado del tumor se realizó cada 9 semanas a partir de la semana 9 durante el año 1 y cada 12 semanas a partir de la semana 55 durante el año 2. La variable principal de eficacia fue la sobrevida global (SG). Los criterios de valoración secundarios claves evaluados por el CRI desconocedor de la asignación mediante RECIST 1.1 fueron la sobrevida libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO).Entre los 466 pacientes, 327 (70%) tenían tumores que expresaban PD-L1 (en ≥ 1% de las células tumorales). De estos, 217 pacientes estaban en el grupo de cemiplimab y quimioterapia y 110 pacientes en el grupo de placebo y quimioterapia. Las características iniciales de los 327 pacientes con tumores que expresaban PD-L1 en ≥ 1% de las células tumorales fueron: mediana de edad 62 años (un 38% tenía 65 años o más), 83% hombres, 87% blancos, ECOG de 0 y 1 en el 16% y 83% respectivamente, y el 6% con antecedente de metástasis cerebral; el 51% de los pacientes eran fumadores actuales, el 34% eran exfumadores y el 15% nunca había fumado (menos de 100 cigarrillos en la vida).

Las características de la enfermedad fueron localmente avanzada (14%), metastásica (86%), histología escamosa (45%) e histología no escamosa (55%).

En el análisis principal en población general con una mediana de tiempo de seguimiento de 16,4 meses, el estudio mostró una mejoría estadísticamente significativa en la SG para los pacientes aleatorizados a cemiplimab en combinación con quimioterapia en comparación con placebo en combinación con quimioterapia.

Los resultados de eficacia en pacientes cuyos tumores expresaron PD-L1 ≥ 1% se presentan en la Tabla 4, Figura 3 y Figura 4.

Tabla 4. Variables de eficacia del estudio 16113 en carcinoma pulmonar no microcítico (pacientes con expresión PD-L1 ≥ 1%)a

Variablesa	Cemiplimab y quimioterapia N=217	Placebo y quimioterapia N=110
Sobrevida global (SG)
Muertes, nº (%)	78 (35,9)	55 (50,0)
Mediana en meses (IC del 95%)b	21,9 (17,3, NE)	12,6 (10,3, 16,4)
Tasa de riesgo relativo (Hazard ratio, HR) (IC del 95%)c	0,55 (0,39, 0,78)
Sobrevida libre de progresión (SLP)
Eventos, nº (%)	134 (61,8)	86 (78,2)
Mediana en meses (IC del 95%)b	8,5 (6,7, 10,7)	5,5 (4,3, 6,2)
Tasa de riesgo relativo (Hazard ratio o, HR) (IC del 95%)c	0,48 (0,36, 0,63)
Tasa de respuesta objetiva (TRO) (%)e
TRO (IC del 95%)d	47,9 (41,1, 54,8)	22,7 (15,3, 31,7)
Tasa de respuesta completa (RC)	2,8	0
Tasa de respuesta parcial (RP)	45,2	22,7
Duración de la respuesta (DR)
Mediana en mesesb (intervalo)	15,6 (1,7, 18,7+)	4,9 (1,9, 18,8+)

IC: intervalo de confianza; NE: no evaluable; +: respuesta en curso (Fecha de corte: 14 junio 2021)

a Mediana de la duración del seguimiento: cemiplimab y quimioterapia: 15,9 meses; placebo y quimioterapia: 16,1 meses

b Basado en estimaciones de Kaplan-Meier

c Basado en el modelo estratificado de riesgos proporcionales

d Basado en el intervalo de confianza exacto de Clopper-Pearson

En el momento del análisis final preespecificado, los pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 ≥ 1% aleatorizados a cemiplimab en combinación con quimioterapia, con una mediana de seguimiento de 27,9 meses, seguían mostrando un beneficio clínicamente significativo de supervivencia libre de progresión en comparación con quimioterapia sola.

Figura 3: SG en el estudio 16113 en CPNM (pacientes con expresión PD-L1 ≥ 1%) - (Análisis final)a

a Basado en el análisis final de SG (Fecha de corte 14 junio 2022)

Figura 4: SLP en el estudio 16113 en CPNM (pacientes con expresión PD-L1 ≥ 1%) - (Análisis final)a

a Basado en el análisis final de SLP (Fecha de corte 14 junio 2022)

Cáncer de cuello uterino:

La eficacia y seguridad de cemiplimab en pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente cuyos tumores progresaron durante o después de la quimioterapia basada en platino, con o sin bevacizumab, se evaluaron en el estudio 1676, un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico. Las pacientes se reclutaron independientemente del estado de expresión tumoral de PD-L1. El estudio excluyó a las pacientes con enfermedad autoinmune que requirieron terapia sistémica con inmunosupresores dentro de los 5 años previos y tratamiento previo con terapia anti-PD-1/PD-L1.

Los factores de estratificación para el análisis de eficacia fueron la región geográfica (América del Norte, Asia, resto del mundo) y la histología (histología escamosa [CCE], adenocarcinoma/histologías adenoescamosas [AC]). La aleatorización también se estratificó según si las pacientes habían recibido o no un tratamiento previo con bevacizumab y su ECOG. Las pacientes fueron aleatorizadas (1:1) para recibir cemiplimab 350 mg por vía intravenosa cada 3 semanas o la elección del investigador de quimioterapia intravenosa entre pemetrexed, topotecán, irinotecán, gemcitabina o vinorelbina, durante un máximo de 96 semanas.

El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o finalización del tratamiento previsto. Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas y cada 12 semanas a partir de entonces. La variable primaria de eficacia fue la SG en CCE seguida de la población total. Las variables secundarias incluyeron SLP, TRO según RECIST 1.1, y DR de acuerdo a la evaluación del investigador.

La mediana de edad fue de 51 años (22 a 87 años); 63% eran blancas, 29% asiáticas, 3,5% negras; el 49% recibió tratamiento previo con bevacizumab, el 47% tenía ECOG 0 y el 53% tenía ECOG 1; el 78% tenía CCE y el 22% tenía AC, el 94% tenía enfermedad metastásica; el 57% había recibido 1 línea previa de tratamiento en enfermedad recurrente o metastásica y el 43% había recibido > 1 línea previa de tratamiento en enfermedad recurrente o metastásica. La mediana de duración del seguimiento para el análisis principal en la población total fue de 18,2 meses.

Cemiplimab mostró una mejora estadísticamente significativa en la SG tanto en CCE como en la población total en comparación con la quimioterapia.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 5, Figura 5 y Figura 6.

Tabla 5. Resultado de eficacia para el estudio 1676 en cáncer de cuello uterino

	Histología escamosa (CCE) (N=477)		Población total (N=608)
Variables de eficacia	Cemiplimab 350 Mg cada 3 semanas (n=239)	Quimioterapia (n=238)	Cemiplimab 350 mg cada 3 semanas (n=304)	Quimioterapia (n=304)
Sobrevida global (SG)a
Muertes, nº (%)	143 (59,8%)	161 (67,6%)	184 (60,5%)	211 (69,4%)
Mediana en meses (IC del 95%)b	11,1 (9,2, 13,4)	8,8 (7,6, 9,8)	12,0 (10,3, 13,5)	8,5 (7,5, 9,6)
Tasa de riesgo relativo (Hazard ratio o, HR) (IC del 95%)c	0,73 (0,58, 0,91)		0,69 (0,56, 0,84)
Valor de pd	0,00306		0,00011
Sobrevida libre de progresión (SLP)a
Eventos, nº (%)	197 (82,4%)	214 (89,9%)	253 (83,2%)	269 (88,5%)
Mediana en meses (IC del 95%)b	2,8 (2,6, 4,0)	2,9 (2,7, 3,9)	2,8 (2,6, 3,9)	2,9 (2,7, 3,4)
Tasa de riesgo relativo (Hazard ratio o, HR) (IC del 95%)c	0,71 (0,58, 0,86)		0,75 (0,62, 0,89)
Valor de pd	0,00026		0,00048
Tasa de respuesta objetiva (%)a
TRO (IC del 95%)e	17,6 (13,0, 230)	6,7 (3,9, 10,7)	16,4 (12,5, 21,1)	6,3 (3,8, 9,6)
Duración de la respuesta (DR)a	N=42	N=16	N=50	N=19
Mediana mesesb (IC del 95%)	16,4 (12,4, NE)	6,9 (4,2, 7,7)	16,4 (12,4, NE)	6,9 (5,1, 7,7)

a Mediana de seguimiento: 18,2 meses. (Fecha de corte de los datos: 04 ene 2021)

b Basado en estimaciones de Kaplan-Meier.

c Basado en el modelo estratificado de riesgos proporcionales por histología y región geográfica.

d Valor de p unidireccional basado en el modelo estratificado de riesgos proporcionales (cemiplimab vs. quimioterapia).

e Basado en el intervalo de confianza exacto de Clopper-Pearson.

En un análisis de SG actualizado (fecha de corte de los datos, 04 de enero de 2022), con una mediana de duración del seguimiento de 30,2 meses, cemiplimab mostró un beneficio de supervivencia continuo en comparación con la quimioterapia (tasa de riesgo relativo [Hazard Ratio, HR]): 0,66, IC del 95% [0,55, 0,79]) (ver Figura 5).

Figura 5: SG en el estudio 1676 en cáncer de cuello uterino – Población total (análisis actualizado)a

a Basado en los resultados de un análisis de SG actualizado que se realizó un año después del análisis principal.

Figura 6: SLP en el estudio 1676 en cáncer de cuello uterino – Población total (análisis principal)

Análisis de subgrupos:

En un análisis de subgrupos de supervivencia global por histología basado en el análisis de SG exploratorio actualizado, el HR para el grupo CCE fue 0,69 (IC del 95%: 0,56, 0,85) y el HR para el grupo AC fue 0,55 (IC del 95%: 0,36, 0,81).

Se realizó un análisis exploratorio de subgrupos sobre la supervivencia según el estado de expresión de las células tumorales (CT) de PD-L1 tumoral utilizando un ensayo clínico (ensayo VENTANA PD-L1 SP263). De las 608 pacientes reclutadas, el 42% de las pacientes tenían muestras que fueron analizadas para PD-L1. De estas muestras, el 64% era PD L1 ≥ 1% y el 36%, PD L1 < 1%. En el análisis de SG exploratorio actualizado, con una mediana de duración del seguimiento de 30,2 meses, el HR para el grupo PD-L1 ≥ 1% fue de 0,70 (IC del 95%: 0.48, 1.01) y el HR para el grupo PD-L1 < 1% de grupo fue 0,85 (IC 95%: 0.53, 1.36).

Pacientes de edad avanzada:

Monoterapia:

De los 1281 pacientes tratados con cemiplimab en monoterapia en estudios clínicos, un 52,2% (669/1281) eran menores de 65 años, un 25,9% (332/1281) tenían entre 65 y menos de 75 años, y un 21,9% (280/1281) tenían 75 años o más.

No se observaron diferencias generales en la eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Hubo una tendencia hacia una mayor frecuencia de eventos adversos serios e interrupciones debido a eventos adversos en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes menores de 65 años tratados con cemiplimab en monoterapia.

Tratamiento combinado:

De los 312 pacientes tratados con cemiplimab en combinación con quimioterapia, el 59% (184/312) tenía menos de 65 años, el 35,3% (110/312) tenía entre 65 y menos de 75 años y el 5,8% (18/312) tenía 75 años. Años o más.

No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes tratados con cemiplimab en combinación con quimioterapia basada en platino.

Población pediátrica:

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con cemiplimab en todos los subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de todas las enfermedades incluidas en la categoría de neoplasias malignas, excepto las del tejido hematopoyético y el tejido linfoide (ver Dosis y vía de administración para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Propiedades farmacocinéticas:

Los datos de concentración de 1063 pacientes con varios tumores sólidos que recibieron cemiplimab por vía intravenosa se combinaron en un análisis FC de la población.

A 350 mg c3s, las concentraciones medias de cemiplimab en estado estacionario oscilaron entre una Cmín de 59 mg/L y una concentración al final de la infusión (Cmáx) de 171 mg/L. La exposición en estado estacionario se alcanza después de aproximadamente 4 meses de tratamiento.

La exposición a cemiplimab en estado estacionario en pacientes con tumores sólidos es similar a 350 mg c3s y a 3 mg/kg c2s.

Absorción:

Cemiplimab se administra por vía intravenosa y, por lo tanto, es completamente biodisponible.

Distribución:

Cemiplimab se distribuye principalmente por el sistema circulatorio con un volumen de distribución en estado estacionario (V ee) de 5,9 L. La mediana de la Tmáx se produce al final de la infusión de 30 minutos.

Biotransformación:

Dado que cemiplimab es una proteína, no se han llevado a cabo estudios específicos sobre el metabolismo. Lo previsible es que cemiplimab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación:

La depuración de cemiplimab es lineal en las dosis de 1 mg/kg a 10 mg/kg cada 2 semanas. La depuración de cemiplimab después de la primera dosis es de aproximadamente 0,25 L/día. La depuración total disminuye aproximadamente 11% con el paso del tiempo, lo que da lugar a una depuración en estado estacionario (Cleq) de 0,22 L/día; no se consideró que la disminución en la depuración resultara clínicamente significativa. La semivida en el intervalo de administración de la dosis en situación de equilibrio es de 22 días.

Linealidad/no linealidad:

Con los intervalos de administración de 1 mg/kg a 10 mg/kg cada 2 semanas, la farmacocinética de cemiplimab fue lineal y proporcional a la dosis, lo que indicó la saturación de la vía sistémica del blanco terapéutico.

Poblaciones especiales:

Un análisis FC de la población sugiere que los siguientes factores no tienen ningún efecto clínicamente significativo en la exposición de cemiplimab: edad, sexo, peso corporal, raza, tipo de cáncer, nivel de albúmina, insuficiencia renal e insuficiencia hepática leve a moderada.

Insuficiencia renal:

Se evaluó el efecto de la insuficiencia renal en la exposición de cemiplimab mediante un análisis FC de la población en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr de 60 mL/min a 89 mL/min; n = 396), moderada (ClCr de 30 mL/min a 59 mL/min; n = 166) o severa (ClCr de 15 a 29 mL/min; n = 7). No se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición de cemiplimab entre los pacientes con insuficiencia renal y los pacientes con un funcionamiento renal normal. No se ha estudiado cemiplimab en pacientes con ClCr < 21 mL/min (ver “Dosis y vía de administración”).

Insuficiencia hepática:

Se evaluó el efecto de la insuficiencia hepática en la exposición de cemiplimab mediante un análisis FC de la población en pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 22) (bilirrubina total [BT] superior a entre 1,0 y 1,5 veces el límite superior normal [LSN] y cualquier aspartato transaminasa [AST]) y en pacientes con insuficiencia hepática moderada (n = 3) (bilirrubina total > 1,5 veces el LSN hasta 3,0 veces el LSN) y cualquier AST; no se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición de cemiplimab en comparación con los pacientes con una función hepática normal. Cemiplimab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa. No se dispone de datos suficientes en pacientes con insuficiencia hepática severa como para realizar recomendaciones de administración de dosis (ver Dosis y vía de administración).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en Forma farmacéutica y formulación. LIBTAYO® no debe administrarse durante el embarazo, la lactancia, ni en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

No se han realizado estudios reproductivos en animales con cemiplimab. No hay datos relativos al uso de cemiplimab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado que la inhibición de la vía PD-1/PD-L1 puede aumentar el riesgo de rechazo inmunomediado del desarrollo del feto, lo que resulta en la muerte fetal (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Se sabe que la IgG4 humana atraviesa la barrera placentaria y cemiplimab es una IgG4; por tanto, cemiplimab tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda utilizar cemiplimab durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces a menos que el beneficio clínico supere el riesgo potencial.

Lactancia:

Se desconoce si cemiplimab se excreta en la leche humana. Se sabe que los anticuerpos (incluida la IgG4) se excretan en la leche humana. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños durante la lactancia.

Si una mujer decide ser tratada con cemiplimab, se le debe indicar que deje la lactancia mientras recibe tratamiento con cemiplimab y durante al menos 4 meses después de la última dosis.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Es posible que con el uso de cemiplimab se produzcan reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de estas, incluidas las reacciones graves, se resolvieron tras el inicio del tratamiento médico adecuado o la interrupción de cemiplimab (ver más adelante el apartado Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

Cemiplimab en monoterapia:

Se ha evaluado la seguridad de cemiplimab en monoterapia en 1281 pacientes con tumores sólidos avanzados que recibieron cemiplimab en monoterapia en 5 estudios clínicos. La mediana de duración de la exposición al cemiplimab fue de 28 semanas (intervalo: de 2 días a 144 semanas).

En 21% de los pacientes tratados con cemiplimab en ensayos clínicos se produjeron reacciones adversas inmunomediadas grado 5 (0,3%), grado 4 (0,6%), grado 3 (5,7%) y grado 2 (11,2%). Las reacciones adversas inmunomediadas provocaron la interrupción permanente de cemiplimab en 4,6% de los pacientes. Las reacciones adversas inmunomediadas más frecuentes fueron hipotiroidismo (6,8%), hipertiroidismo (3,0%), neumonitis inmunomediada (2,6%), hepatitis inmunomediada (2,4%), colitis inmunomediada (2,0%) y reacciones adversas cutáneas inmunomediadas (1,9%) (ver más adelante el apartado Descripción de reacciones adversas seleccionadas, Advertencias y precauciones especiales de empleo en Precauciones generales y las modificaciones de tratamiento recomendadas en Dosis y vía de administración).

Los eventos adversos fueron graves en 32,4% de los pacientes.

Los eventos adversos provocaron interrupción permanente de cemiplimab en 9,4% de los pacientes.

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluidos síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), en relación con el tratamiento con cemiplimab (ver Precauciones generales).

Cemiplimab en combinación con quimioterapia basada en platino:

Se evaluó la seguridad de cemiplimab en combinación con quimioterapia basada en platino en un estudio clínico de 465 pacientes con CPNM metastásico o localmente avanzado. La mediana de duración de la exposición fue de 38,5 semanas (de 10 días a 102,6 semanas) en el grupo de cemiplimab y quimioterapia, y de 21,3 semanas (de 4 días a 95 semanas) en el grupo de quimioterapia.

Se produjeron reacciones adversas inmunomediadas en 18,9% de los pacientes, incluidos grado 5 (0,3%), grado 3 (2,6%) y grado 2 (7,4%). Las reacciones adversas inmunomediadas llevaron a la suspensión permanente de cemiplimab en 1,0% de los pacientes. Las reacciones adversas inmunomediadas más frecuentes fueron hipotiroidismo (7,7%), hipertiroidismo (5,1%), aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre (4,2%), reacción cutánea inmunomediada (1,9%), neumonitis inmunomediada (1,9%), y disminución de la hormona estimulante de la tiroides en sangre (1,6%) (ver más adelante el apartado Descripción de reacciones adversas seleccionadas, Advertencias y precauciones especiales de empleo en la Precauciones generales y las modificaciones de tratamiento recomendadas en Dosis y vía de administración).

Los eventos adversos fueron graves en el 25,3% de los pacientes.

Los eventos adversos provocaron la interrupción permanente de cemiplimab en 5,1% de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas:

En la tabla 6 se enumera la incidencia de las reacciones adversas en el conjunto de datos de seguridad de monoterapia y en pacientes tratados con cemiplimab en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y según la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas que se sabe que ocurren con cemiplimab o con los componentes del tratamiento combinado cuando se administran individualmente, pueden ocurrir durante el tratamiento combinado con estos medicamentos.

Tabla 6. Tabla de reacciones adversas en pacientes tratados con cemiplimab en monoterapia y cemiplimab en combinación con quimioterapia

Clasificación por órganos y sistemas Término preferente	Cemiplimab en monoterapia			Cemiplimab en combinación con quimioterapia
	Cualquier grado, %		Grado 3-5 (%)	Cualquier %		Grado 3-5 (%)
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto respiratorio superiora	Muy frecuente	10,9	0,4
Infección del tracto urinariob	Frecuente	8,4	2,3
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	Muy frecuente	15,0	5,2	Muy frecuente	43,6	9,9
Neutropenia				Muy frecuente	15,4	5,8
Trombocitopenia				Muy frecuente	13,1	2,6
Linfohistiocitosis hemofagocíticad	Frecuencia no conocida	–	–
Trastornos del sistema inmunológico
Reacción relacionada con la infusión	Frecuente	3,3	< 0,1	Poco frecuente	0,3	0
Trombocitopeniac	Poco frecuente	0,9	0
Síndrome de Sjögren	Poco frecuente	0,2	0
Rechazo de trasplante de órganos sólidosd	Frecuencia no conocida	–	–
Trastornos endocrinos
Hipotiroidismoe	Frecuente	6,8	< 0,1	Frecuente	7,7	0,3
Hipertiroidismo	Frecuente	3,0	< 0,1	Frecuente	5,1	0
Tiroiditisf	Poco frecuente	0,6	0	Poco frecuente	0,6	0
Hipofisitisg	Poco frecuente	0,5	0,2
Insuficiencia suprarrenal	Poco frecuente	0,5	0,5
Diabetes mellitus tipo Ih	Rara	< 0,1	< 0,1	Poco frecuente	0,3	0
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	Frecuente	8,0	0,3
Neuropatía periféricaI	Frecuente	1,3	< 0,1	Muy frecuente	21,2	0
MeningitisJ	Rara	< 0,1	< 0,1
Encefalitis	Rara	< 0,1	< 0,1
Miastenia gravis	Rara	< 0,1	0
Encefalomielitis paraneoplásica	Rara	< 0,1	< 0,1
Polirradiculoneuropatía crónica inflamatoria desmielinizante	Rara	< 0,1	0
Trastornos oculares
Queratitis	Rara	< 0,1	0
Uveitis	Rara	< 0,1	< 0,1
Trastornos cardiacos
Miocarditisk	Poco frecuente	0,5	0,3
PericarditisI	Poco frecuente	0,3	0,2
Trastornos vasculares
Hipertensiónm	Frecuente	5,7	2,6
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Apetito disminuido	Muy frecuente	13,0	0,6	Muy frecuente	17,0	1,0
Hiperglucemia				Muy frecuente	17,6	1,9
Hipoalbuminemia				Muy frecuente	10,3	0,6
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tosn	Muy frecuente	10,8	0,2
Disneao	Frecuente	9,7	1,2	Muy frecuente	12,8	2,2
Neumonitisp	Frecuente	3,3	1,1	Frecuente	4,2	0,6
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	Muy frecuente	14,7	0,2	Muy frecuente	25,0	0
Diarrea	Muy frecuente	16,3	0,7	Muy frecuente	10,6	1,3
Estreñimiento	Muy frecuente	12,3	0,2	Muy frecuente	13,8	0,3
Dolor abdominalq	Muy frecuente	11,5	0,7
Vómitos	Frecuente	9,9	0,2	Muy frecuente	12,2	0
Colitisr	Frecuente	2,0	0,8	Frecuente	1,0	0,3
Estomatitis	Frecuente	1,8	< 0,1
Gastritiss	Poco frecuente	0,2	0
Trastornos hepatobiliares
Hepatitist	Frecuente	2,7	1,8
Trastornos psiquiátricos
Insomnio				Muy frecuente	10,9	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupciónu	Muy frecuente	21,4	1,6	Muy frecuente	12,5	1,3
Pruritov	Muy frecuente	12,7	0,2	Frecuente	3,5	0
Queratosis actínica	Frecuente	3,7	0
Alopecia				Muy frecuente	36,9	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesqueléticow	Muy frecuente	28,3	1,8	Muy frecuente	26,9	1,3
Artritisx	Poco frecuente	0,9	0,2	Frecuente	1,0	0
Miositisy	Poco frecuente	0,3	< 0,1
Debilidad muscular	Poco frecuente	0,2	0
Polimialgia reumática	Poco frecuente	0,2	0
Trastornos renales y urinarios
Nefritisz	Frecuente	1,2	0,2	Frecuente	2,6	0
Cistitis no infecciosa	Frecuencia no conocida	–	–
Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración
Fatigaaa	Muy frecuente	29,9	2,6	Muy frecuente	23,4	3,8
Pirexiabb	Frecuente	8,7	0,2
Edemacc	Frecuente	7,9	0,4
Pruebas de laboratorio
Aspartato aminotransferas a elevada	Frecuente	4,6	0,5	Muy frecuente	16,3	2,2
Alanina aminotransferas a elevada	Frecuente	4,4	0,7	Muy frecuente	14,7	0,3
Fosfatasa alcalina en sangre elevada	Frecuente	1,9	0,2	Frecuente	4,5	0
Creatinina en sangre elevada	Frecuente	1,6	0	Frecuente	8,7	0
Tirotropina en sangre elevada	Poco frecuente	0,8	0	Frecuente	4,2	0
Transaminasa elevada	Poco frecuente	0,4	< 0,1
Bilirrubina en sangre elevada	Poco frecuente	0,4	< 0,1	Frecuente	1,6	0,3
Tirotropina en sangre disminuida	Rara	< 0,1	0	Frecuente	1,6	0
Pérdida de peso				Muy frecuente	11,2	1,3
Gamma glutamiltransferas a elevada				Poco frecuente	0,6	0,3

Para establecer el grado de toxicidad se utilizó la versión v.4.03 del NCI CTCAE.

a. Infección del tracto respiratorio superior engloba infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio, rinitis, infección vírica del tracto respiratorio superior, infección vírica del tracto respiratorio, faringitis, laringitis, rinitis viral, sinusitis aguda, tonsilitis, y traqueítis.

b. Infección del tracto urinario engloba infección del tracto urinario, cistitis, pielonefritis, infección renal, pielonefritis aguda, urosepsis, cistitis bacteriana, infección del tracto urinario por escherichia, pielocistitis, infección bacteriana del tracto urinario, e infección por pseudomonas del tracto urinario.

c. Trombocitopenia engloba trombocitopenia y trombocitopenia inmunitaria.

d. Evento poscomercialización.

e. Hipotiroidismo engloba hipotiroidismo e hipotiroidismo inmunomediado.

f. Tiroiditis engloba tiroiditis, tiroiditis autoinmunitaria, y tiroiditis inmunomediada.

g. Hipofisitis engloba hipofisitis e hipofisitis linfocítica.

h. La diabetes mellitus tipo I engloba cetoacidosis diabética y diabetes mellitus tipo I.

i. Neuropatía periférica engloba neuropatía sensitiva periférica, neuropatía periférica, parestesia, polineuropatía, neuritis, y neuropatía motora periférica.

j. Meningitis engloba meningitis aséptica.

k. Miocarditis engloba miocarditis, miocarditis autoinmunitaria, y miocarditis inmunomediada.

l. Pericarditis engloba pericarditis autoinmunitaria y pericarditis.

m. Hipertensión engloba hipertensión y crisis hipertensiva.

n. Tos engloba tos, tos productiva, y síndrome de tos de las vías respiratorias superiores.

o. Disnea engloba disnea y disnea de esfuerzo.

p. Neumonitis engloba neumonitis, enfermedad pulmonar inmunomediada, enfermedad pulmonar intersticial, y fibrosis pulmonar.

q. Dolor abdominal engloba dolor abdominal, dolor abdominal superior, distensión abdominal, dolor abdominal bajo, molestia abdominal, y dolor gastrointestinal.

r. Colitis engloba colitis, colitis autoinmunitaria, enterocolitis, y enterocolitis inmunomediada.

s. Gastritis engloba gastritis y gastritis inmunomediada.

t. Hepatitis engloba hepatitis autoinmunitaria, hepatitis inmunomediada, hepatitis, hepatotoxicidad, hiperbilirrubinemia, daño hepatocelular, insuficiencia hepática, y función hepática anómala.

u. Erupción engloba erupción, erupción maculopapular, dermatitis, eritema, erupción pruriginosa, urticaria, erupción eritematosa, dermatitis bullosa, dermatitis acneiforme, erupción macular, psoriasis, erupción papular, eczema dishidrótico, penfigoide, dermatitis autoinmunitaria, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, erupción medicamentosa, eritema nodoso, reacción cutánea, toxicidad cutánea, dermatitis exfoliativa, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis psoriasiforme, eritema multiforme, erupción exfoliativa, dermatitis inmunomediada, liquen plano, y parapsoriasis.

v. Prurito engloba prurito y prurito alérgico.

w. Dolor musculoesquelético engloba artralgia, dolor de espalda, dolor en extremidad, mialgia, dolor de cuello, dolor de pecho musculoesquelético, dolor de huesos, dolor musculoesquelético, dolor espinal, rigidez musculoesquelética, y molestia musculoesquelética.

x. Artritis engloba artritis, poliartritis, artritis inmunomediada, y artritis inmunomediada.

y. Miositis engloba miositis y dermatomiositis.

z. Nefritis engloba lesión renal aguda, insuficiencia renal, nefritis inmunomediada, nefritis, fallo renal, nefritis tubulointersticial, y nefropatía tóxica.

aa. Fatiga engloba fatiga, astenia y malestar.

bb. Pirexia engloba pirexia, hipertermia, e hiperpirexia.

cc. Edema engloba edema periférico, edema facial, hinchazón periférica, hinchazón facial, edema localizado, edema generalizado, e hinchazón.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Los datos de las reacciones adversas descritas a continuación se basan en la seguridad de cemiplimab evaluada en 1281 pacientes en estudios clínicos en monoterapia.

Estas reacciones adversas seleccionadas fueron consistentes cuando se administró cemiplimab en monoterapia o en combinación con quimioterapia.

Reacciones adversas inmunomediadas (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales):

Neumonitis inmunomediada:

La neumonitis inmunomediada se produjo en 33 (2,6%) de los 1281 pacientes que recibieron cemiplimab, incluidos 4 pacientes (0,3%) con neumonitis de grado 4, y 8 pacientes (0,6%) con neumonitis inmunomediada de grado 3. La neumonitis inmunomediada provocó la interrupción permanente de cemiplimab en 17 (1,3%) de los 1281 pacientes. Entre los 33 pacientes con neumonitis inmunomediada, la mediana del periodo de tiempo hasta la aparición fue de 2,7 meses (intervalo: de 7 días a 22,2 meses) y la mediana de la duración de la neumonitis fue de 1,1 meses (intervalo: de 5 días a 16,9 meses). Veintisiete de los 33 pacientes (81,8%) recibieron dosis elevadas de corticosteroides durante una mediana de duración de 15 días (intervalo: de 1 día a 5,9 meses). En la fecha de corte de los datos se había producido la resolución de la neumonitis en 20 (60,6%) de los 33 pacientes.

Colitis inmunomediada:

La diarrea o colitis inmunomediada se produjeron en 25 (2,0%) de los 1281 pacientes que recibieron cemiplimab, incluidos 10 pacientes (0,8%) con diarrea o colitis inmunomediada de grado 3. La diarrea o colitis inmunomediada provocaron la interrupción permanente de cemiplimab en 5 (0,4%) de 1281 pacientes. Entre los 25 pacientes con diarrea o colitis inmunomediada, la mediana del periodo de tiempo hasta la aparición fue de 3,8 meses (intervalo: de 1 día a 16,6 meses) y la mediana de la duración de la diarrea o colitis inmunomediada fue de 2,1 meses (intervalo: de 4 días a 26,8 meses). Diecinueve de los 25 pacientes (76,0%) con diarrea o colitis inmunomediada recibieron dosis elevadas de corticosteroides durante una mediana de duración de 22 días (intervalo: de 2 días a 5,2 meses). En la fecha de corte de los datos se había producido la resolución de la diarrea o la colitis inmunomediada en 14 (56,0%) de los 25 pacientes.

Hepatitis inmunomediada:

La hepatitis inmunomediada se produjo en 31 (2,4%) de los 1281 pacientes que recibieron cemiplimab, incluido 1 paciente (< 0,1%) con grado 5, 4 pacientes (0,3%) con grado 4 y 21 pacientes (1,6%) con grado 3. La hepatitis inmunomediada provocó la interrupción permanente de cemiplimab en 18 (1,4%) de los 1281 pacientes. Entre los 31 pacientes con hepatitis inmunomediada, la mediana del periodo de tiempo hasta la aparición fue de 2,8 meses (intervalo: de 7 días a 22,5 meses) y la mediana de la duración de la hepatitis fue de 2,3 meses (intervalo: de 5 días a 8,7 meses). Veintisiete de los 31 pacientes (87,1%) con hepatitis inmunomediada recibieron dosis elevadas de corticosteroides durante una mediana de duración de 24 días (intervalo: de 2 días a 3,8 meses). En la fecha de corte de los datos se había producido la resolución de la hepatitis en 12 (38,7%) de los 31 pacientes.

Endocrinopatías inmunomediadas:

Se produjo hipotiroidismo en 87 (6,8%) de los 1281 pacientes que recibieron cemiplimab incluyendo 1 paciente (< 0,1%) con hipotiroidismo grado 3. Tres (0,2%) de los 1281 pacientes interrumpieron cemiplimab debido a hipotiroidismo. Entre los 87 pacientes con hipotiroidismo, la mediana del periodo de tiempo hasta la aparición fue de 4,0 meses (intervalo: de 15 días a 18,9 meses) con una mediana de duración de 9,2 meses (intervalo: de 1 día a 37,1 meses). En la fecha de corte de los datos se había producido la resolución del hipotiroidismo en 5 (5,7%) de los 87 pacientes.

Se produjo hipertiroidismo en 39 (3,0%) de los 1281 pacientes que recibieron cemiplimab, incluidos 1 (< 0,1%) paciente con grado 3 y 11 pacientes (0,9%) con hipertiroidismo de grado 2. No se produjo la interrupción de cemiplimab en ningún paciente debido a hipertiroidismo. Entre los 39 pacientes con hipertiroidismo, la mediana del periodo de tiempo hasta la aparición fue de 1,9 meses (intervalo: de 20 días a 23,8 meses) y la mediana de duración fue de 1,9 meses (intervalo: de 9 días a 32,7 meses). En la fecha de corte de los datos se había producido la resolución del hipertiroidismo en 22 (56,4%) de los 39 pacientes.

Se produjo tiroiditis en 8 (0,6%) de los 1281 pacientes que recibieron cemiplimab, incluidos 4 (0,3%) pacientes con tiroiditis de grado 2. No se produjo la interrupción de cemiplimab en ningún paciente debido a la tiroiditis. En la fecha de corte de los datos la resolución de la tiroiditis se había producido en 1 (12,5%) de los 8 pacientes.

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 6 (0,5%) de los 1281 pacientes que recibieron cemiplimab, incluidos 6 pacientes (0,5%) con insuficiencia suprarrenal de grado 3. Uno (< 0,1%) de los 1281 pacientes interrumpió cemiplimab debido a insuficiencia suprarrenal. Entre los 6 pacientes con insuficiencia suprarrenal, la mediana del periodo de tiempo hasta la aparición fue de 7,5 meses (intervalo: de 4,2 meses a 18,3 meses) y la mediana de duración fue de 2,9 meses (intervalo: de 22 días a 6,1 meses). Dos de los 6 pacientes (33,3%) recibieron tratamiento con corticosteroides a dosis altas. En la fecha de corte de los datos se había producido la resolución de la insuficiencia suprarrenal en 1 (16,7%) de los 6 pacientes.

Se produjo hipofisitis inmunomediada en 7 (0,5%) de los 1 281 pacientes que recibieron cemiplimab, incluidos 3 (0,2%) pacientes con hipofisitis inmunomediada de grado 3. Uno (< 0,1%) de los 1281 pacientes interrumpió cemiplimab debido a la hipofisitis. Entre los 7 pacientes con hipofisitis, la mediana del periodo de tiempo hasta la aparición fue de 7,4 meses (intervalo: de 2,5 meses a 10,4 meses) y la mediana de duración fue de 2,7 meses (intervalo: de 9 días a 34,9 meses). Tres de los 7 pacientes (42,9%) recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas. En la fecha de corte de los datos se había producido la resolución de la hipofisitis en 1 (14,3%) de los 7 pacientes.

Se produjo diabetes mellitus tipo I sin etiología alternativa en 1 (< 0,1%) de los 1281 pacientes (grado 4).

Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas:

Se produjeron reacciones adversas cutáneas inmunomediadas en 24 (1,9%) de los 1281 pacientes que recibieron cemiplimab, incluidos 11 pacientes (0,9%) con reacciones adversas cutáneas inmunomediadas de grado 3. Las reacciones adversas cutáneas inmunomediadas provocaron la interrupción permanente de cemiplimab en 3 (0,2%) de los 1281 pacientes. Entre los 24 pacientes con reacciones adversas cutáneas inmunomediadas, la mediana del periodo de tiempo hasta la aparición fue de 2,0 meses (intervalo: de 2 días a 17,0 meses) y la mediana de la duración fue de 2,9 meses (intervalo: de 8 días a 38,8 meses). Diecisiete de los 24 pacientes (70,8%) con reacciones adversas cutáneas inmunomediadas recibieron dosis elevadas de corticosteroides durante una mediana de duración de 10 días (intervalo: de 1 día a 2,9 meses). En la fecha de corte de los datos se había producido la resolución de la reacción cutánea en 17 (70,8%) de los 24 pacientes.

Nefritis inmunomediada:

La nefritis inmunomediada se produjo en 9 (0,7%) de los 1281 pacientes que recibieron cemiplimab, incluido 1 paciente (< 0,1%) con nefritis inmunomediada grado 5 y 1 paciente (< 0,1%) con nefritis inmunomediada grado 3. La nefritis inmunomediada provocó la interrupción permanente de cemiplimab en 2 (0,2%) de los 1281 pacientes. Entre los 9 pacientes con nefritis inmunomediada, la mediana del periodo de tiempo hasta la aparición fue de 2,1 meses (intervalo: de 14 días a 12,5 meses) y la mediana de la duración de la nefritis fue de 1,5 meses (intervalo: de 9 días a 5,5 meses). Seis de los 9 pacientes (66,7%) con nefritis inmunomediada recibieron dosis elevadas de corticosteroides durante una mediana de duración de 18 días (intervalo: de 3 días a 1,3 meses). En la fecha de corte de los datos se había producido la resolución de la nefritis en 7 (77,8%) de los 9 pacientes.

Otras reacciones adversas inmunomediadas:

Las reacciones adversas inmunomediadas de importancia clínica que figuran a continuación se produjeron con una incidencia inferior al 1% (a menos que se indique lo contrario) de los 1281 pacientes tratados con cemiplimab en monoterapia. Estos acontecimientos fueron de grado 3 o inferior a menos que se indique lo contrario:

Trastornos del sistema nervioso:

Meningitis aséptica, encefalomielitis paraneoplásica (grado 5), polirradiculoneuropatía crónica inflamatoria desmielinizante, encefalitis, miastenia gravis, neuropatía periféricaa.

Trastornos cardiacos:

Miocarditisb (grado 5), pericarditisc.

Trastornos del sistema inmunológico:

trombocitopenia inmunitaria.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Artralgia (1,2%), artritisd, debilidad muscular, mialgia, miositise (grado 4), polimialgia reumática, síndrome de Sjögren.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito.

Trastornos oculares:

queratitis, uveítisf (grado 4).

Trastornos gastrointestinales:

Estomatitis, gastritis inmunomediada.

a. Incluye neuritis, neuropatía periférica, neuropatía sensitiva periférica, y polineuropatía

b. Incluye miocarditis autoinmune, miocarditis inmunomediada, y miocarditis

c. Incluye pericarditis autoinmunitaria y pericarditis

d. Incluye artritis, artritis inmunomediada, y poliartritis

e. Incluye miositis y dermatomiositis

f. Notificada en estudios clínicos fuera del conjunto de datos agrupados

Se observaron las siguientes reacciones adversas inmunomediadas adicionales en pacientes que recibieron tratamiento combinado en ensayos clínicos: vasculitis, síndrome de Guillain-Barré, inflamación del sistema nervioso central, y meningitis (grado 4), cada una de ellas con la frecuencia de raras.

Efectos de la clase de inhibidores de los puntos de control inmunitario:

Se han notificado casos de las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con otros inhibidores de los puntos de control inmunitario, que también podrían ocurrir durante el tratamiento con cemiplimab: enfermedad celíaca, insuficiencia pancreática exocrina.

Reacciones relacionadas con la infusión:

Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en 94 (7,3%) de los 1281 pacientes tratados con cemiplimab en monoterapia, incluidos 2 pacientes (0,2%) con reacciones relacionadas con la infusión grado 3 o 4. Las reacciones relacionadas con la infusión provocaron la interrupción permanente de cemiplimab en 1 paciente (< 0,1%). Los síntomas frecuentes de las reacciones relacionadas con la infusión incluyen náuseas, pirexia, y vómitos. En la fecha de corte de los datos, noventa y tres de 94 (98,9%) pacientes se recuperaron de las reacciones relacionadas con la infusión.

Inmunogenicidad:

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con cemiplimab. En estudios clínicos con 1029 pacientes tratados con cemiplimab, 2,1% de los pacientes desarrollaron anticuerpos emergentes al tratamiento, con aproximadamente 0,3% que presentaron respuestas persistentes de anticuerpos. No se han observado anticuerpos neutralizantes. No hubo evidencia de un perfil farmacocinético o de seguridad alterado con el desarrollo de anticuerpos anti-cemiplimab.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@adium.com.mx

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se han realizado estudios para evaluar la posible carcinogenicidad o genotoxicidad de cemiplimab. No se han realizado estudios de reproducción en animales con cemiplimab (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Como se ha notificado en las publicaciones, la vía de señalización de PD-1/PD-L1 desempeña un papel en el mantenimiento del embarazo al mantener la tolerancia inmunológica y los estudios han demostrado que el bloqueo del receptor PD-1 produce una interrupción temprana del embarazo. Se ha demostrado en ratones y monos el aumento del aborto espontáneo y/o la reabsorción en animales con expresión restringida de PD-L1 (knock-out o anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1). Estas especies animales tienen una interfaz materno-fetal similar a la de los humanos.

Fertilidad:

Mujeres en edad fértil:

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con cemiplimab y durante al menos 4 meses después de la última dosis de cemiplimab.

Fertilidad:

No se dispone de datos clínicos sobre los posibles efectos de cemiplimab en la fertilidad. En monos cynomolgus sexualmente maduros, no se observaron efectos en los parámetros de evaluación de la fertilidad o en los órganos reproductivos masculinos y femeninos en un periodo de 3 meses de estudio de evaluación de la fertilidad con dosis repetidas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios farmacocinéticos (FC) de interacciones farmacológicas con cemiplimab.

Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o inmunosupresores antes de comenzar a usar cemiplimab, a excepción de las dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) debido a su interferencia potencial con la actividad farmacodinámica y la eficacia de cemiplimab. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de comenzar a usar cemiplimab para tratar reacciones adversas inmunomediadas (ver Dosis y vía de administración).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Ver tabla 6 en la sección Reacciones secundarias y adversas

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad:

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones adversas inmunomediadas:

Se han observado reacciones adversas inmunomediadas graves y mortales con cemiplimab (ver Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas). Estas reacciones inmunomediadas pueden implicar cualquier sistema. Las reacciones inmunomediadas se pueden manifestar en cualquier momento durante el tratamiento con cemiplimab; sin embargo, las reacciones adversas inmunomediadas pueden ocurrir después de la interrupción de cemiplimab. La guía para las reacciones adversas inmunomediadas aplica a cemiplimab, administrado en monoterapia o en combinación con quimioterapia.

Las reacciones adversas inmunomediadas que afectan a más de un sistema corporal pueden ocurrir simultáneamente, como miositis y miocarditis o miastenia gravis, en pacientes tratados con cemiplimab u otros inhibidores PD-1/PD-L1.

Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de las reacciones adversas inmunomediadas. Las reacciones adversas inmunomediadas se deben controlar con modificaciones en el tratamiento con cemiplimab, terapia de reemplazo hormonal (si está clínicamente indicada) y corticosteroides. En caso de sospecha de reacciones adversas inmunomediadas, se debe evaluar a los pacientes para confirmar que se trata de una reacción adversa inmunomediada y para excluir otras posibles causas, incluida la infección. Según la gravedad de la reacción adversa, cemiplimab se debe suspender o interrumpir de forma permanente (ver Dosis y vía de administración).

Neumonitis inmunomediada:

En pacientes que reciben cemiplimab se ha observado neumonitis inmunomediada, definida como la necesidad de usar corticosteroides sin una etiología alternativa clara, incluidos los casos mortales (ver Reacciones secundarias y adversas). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis y se deben descartar otras causas distintas a la neumonitis inmunomediada. Según lo indicado en base a la evaluación clínica, se debe evaluar a los pacientes con sospecha de neumonitis con diagnóstico radiológico, y controlarlo con modificaciones en el tratamiento con cemiplimab y corticosteroides (ver Dosis y vía de administración).

Colitis inmunomediada:

En pacientes que reciben cemiplimab se ha observado diarrea o colitis inmunomediada, definida por la necesidad de usar corticosteroides sin una etiología alternativa clara (ver Reacciones secundarias y adversas). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de diarrea o colitis, y controlarlos con modificaciones en el tratamiento con cemiplimab, agentes antidiarreicos, y corticosteroides (ver Dosis y vía de administración).

Hepatitis inmunomediada:

En pacientes que reciben cemiplimab se ha observado hepatitis inmunomediada, definida por la necesidad de usar corticosteroides sin una etiología alternativa clara, incluyendo casos mortales (ver Reacciones secundarias y adversas). Según lo indicado en base a la evaluación clínica, se debe monitorizar a los pacientes para detectar resultados anómalos de pruebas hepáticas antes y periódicamente durante el tratamiento, y controlarlo con modificaciones en el tratamiento con cemiplimab y corticosteroides (ver Dosis y vía de administración).

Endocrinopatías inmunomediadas:

En pacientes que reciben cemiplimab se han observado endocrinopatías inmunomediadas, definidas como endocrinopatías emergentes del tratamiento sin una etiología alternativa clara (ver Reacciones secundarias y adversas).

Trastornos de la tiroides (hipotiroidismo/hipertiroidismo/tiroiditis):

En pacientes que reciben cemiplimab se han observado trastornos inmunomediados de la tiroides. La tiroiditis puede presentarse con o sin alteración de las pruebas de función tiroidea. El hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo. Los trastornos de la tiroides pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea al inicio y periódicamente durante el tratamiento según lo indicado en base a la evaluación clínica (ver Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes se deben tratar con terapia de reemplazo hormonal (si está indicado) y modificaciones en el tratamiento con cemiplimab. El hipertiroidismo se debe manejar de acuerdo con la práctica médica estándar (ver Dosis y vía de administración).

Hipofisitis:

En pacientes que reciben cemiplimab se ha observado hipofisitis inmunomediada (ver Reacciones secundarias y adversas). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis y tratarlos con modificaciones en el tratamiento con cemiplimab, corticosteroides y sustitución hormonal, según esté clínicamente indicado (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia suprarrenal:

En pacientes que reciben cemiplimab se ha observado insuficiencia suprarrenal (ver Reacciones secundarias y adversas). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal durante y después del tratamiento, y controlarlo con modificaciones al tratamiento con cemiplimab, corticosteroides y reemplazo hormonal, según esté clínicamente indicado (ver Dosis y vía de administración).

Diabetes mellitus tipo 1:

En pacientes que reciben cemiplimab se ha observado diabetes mellitus tipo 1 inmunomediada, incluyendo cetoacidosis diabética (ver Reacciones secundarias y adversas). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar hiperglucemia y signos y síntomas de diabetes según lo indicado en base a la evaluación clínica, y controlarlo con hipoglucemiantes orales o insulina y modificaciones en el tratamiento con cemiplimab (ver Dosis y vía de administración).

Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas:

Se han notificado reacciones adversas cutáneas inmunomediadas relacionadas con el tratamiento con cemiplimab, definidas por el uso de corticosteroides sistémicos sin una etiología alternativa clara, incluidas reacciones adversas cutáneas graves (RACG), como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (algunos casos mortales), y otras reacciones cutáneas como erupción cutánea, eritema multiforme, penfigoide (ver Reacciones secundarias y adversas).

Se debe monitorizar a los pacientes para detectar posibles sospechas de reacciones cutáneas graves y excluir otras causas. Se debe controlar a los pacientes con modificaciones en el tratamiento con cemiplimab y corticosteroides (ver Dosis y vía de administración). Para los síntomas o signos de SSJ o NET, remita al paciente a atención especializada para evaluación y tratamiento y trate al paciente con modificaciones del tratamiento (ver Dosis y vía de administración).

Ocurrieron casos de SSJ, NET mortal y estomatitis después de 1 dosis de cemiplimab en pacientes con exposición previa a idelalisib, que estaban participando en un ensayo clínico que evaluó cemiplimab en linfoma no Hodgkin (LNH) y quienes tuvieron una exposición reciente a antibióticos con sulfas (ver Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes se deben tratar con modificaciones en el tratamiento con cemiplimab y corticosteroides, como se describe anteriormente (ver Dosis y vía de administración).

Nefritis inmunomediada:

En pacientes que reciben cemiplimab se ha observado nefritis inmunomediada, definida por la necesidad de usar corticosteroides sin una etiología alternativa clara, incluyendo un caso mortal (ver Reacciones secundarias y adversas). Monitorice a los pacientes para detectar cambios en la función renal. Los pacientes se deben tratar con modificaciones en el tratamiento con cemiplimab y corticosteroides (ver “Dosis y Vía de Administración”).

Otras reacciones adversas inmunomediadas:

Se han observado otras reacciones adversas inmunomediadas mortales y con amenaza para la vida en pacientes que reciben cemiplimab, como encefalomielitis paraneoplásica, meningitis, miositis y miocarditis (ver Reacciones secundarias y adversas para otras reacciones adversas inmunomediadas).

Se ha notificado cistitis no infecciosa con otros inhibidores de PD-1/PD-L1.

Evalúe las sospechas de reacciones adversas inmunomediadas para excluir otras causas. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones adversas inmunomediadas y se deben tratar con modificaciones en el tratamiento con cemiplimab y corticosteroides según esté clínicamente indicado (ver Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

En el periodo de poscomercialización, se ha notificado el rechazo de trasplante de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de PD-1. El tratamiento con cemiplimab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. Se debe considerar en estos pacientes el beneficio del tratamiento con cemiplimab frente al riesgo de posible rechazo de órganos.

Se han notificado casos de enfermedad de injerto contra huésped en el periodo de poscomercialización en pacientes tratados con otros inhibidores de PD-1/PD-L1 en asociación con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

Se ha notificado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) en pacientes que reciben cemiplimab (ver Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas clínicos de LHH. Si se confirma LHH, se debe interrumpir la administración de cemiplimab e iniciar el tratamiento para la LHH (ver Dosis y vía de administración).

Reacciones relacionadas con la infusión:

Cemiplimab puede causar reacciones relacionadas con la infusión graves o que pueden ser mortales (ver Reacciones secundarias y adversas). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión y controlarlos con modificaciones en el tratamiento con cemiplimab y corticosteroides. Se debe interrumpir o reducir la velocidad de infusión de cemiplimab en caso de presentar reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión. Se debe interrumpir la infusión y se debe interrumpir cemiplimab de forma permanente para las reacciones relacionadas con la infusión graves (grado 3) o que pueden ser mortales (grado 4) (ver Dosis y vía de administración).

Pacientes excluidos de estudios clínicos:

No se incluyeron pacientes que tenían infecciones activas, inmunocomprometidos, con antecedentes de enfermedades autoinmunes, ECOG ≥ 2 o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. Para obtener una lista completa de los pacientes excluidos de los estudios clínicos, ver Farmacocinética y farmacodinamia.

En ausencia de datos, se debe usar cemiplimab con precaución en estas poblaciones después de una evaluación cuidadosa del balance riesgo beneficio para el paciente.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La influencia de cemiplimab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se ha notificado fatiga después del tratamiento con cemiplimab (ver Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Prueba de PD-L1 para pacientes con CPNM:

Se debe evaluar a los pacientes con CPNM para el tratamiento en función de la expresión tumoral de PD-L1 confirmada por una prueba validada (ver Farmacocinética).

Inyección:

350 mg/7 mL (50 mg/mL), solución transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido que puede contener trazas de partículas translúcidas a blancas en un frasco ámpula de dosis única.

Dosis recomendada:

La dosis recomendada de cemiplimab es de 350 mg cada 3 semanas (c3s), administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos.

El tratamiento puede continuarse hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificaciones de la dosis:

No se recomienda la reducción de la dosis de cemiplimab. Sin embargo, puede ser necesario el retraso de la dosis o la interrupción del tratamiento en base a la seguridad y la tolerabilidad individual. En la Tabla 7 se presentan las modificaciones recomendadas para controlar las reacciones adversas.

En la Tabla 7 se describen las pautas detalladas para el manejo de las reacciones adversas inmunomediadas (ver también Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Tabla 7. Modificaciones de tratamiento recomendadas

Reacción adversaa	Gravedadb	Modificación de dosis	Intervención adicional
Reacciones adversas inmunomediadas
Neumonitis	Grado 2	Suspender LIBTAYO®	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
		Reanudar LIBTAYO® si la neumonitis mejora y permanece en grado de 0 a 1 después de la reducción gradual de corticosteroides a ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
	Grado 3 o 4 o grado 2 recurrente	Interrumpir de forma permanente	Dosis de inicio de 2 a 4 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
Colitis	Grado 2 o 3	Suspender LIBTAYO®	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
		Reanudar LIBTAYO® si la colitis o diarrea mejoran y permanecen en grado de 0 a 1 después de la reducción gradual de corticosteroides a ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
	Grado 4 o grado 3 recurrente	Interrumpir de forma permanente	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
Hepatitis	Grado 2 con AST o ALT > 3 y ≤ 5×LSN o bilirrubina total > 1,5 y ≤ 3×LSN	Suspender LIBTAYO®	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
		Reanudar LIBTAYO® si la hepatitis mejora y permanece en grado de 0 a 1 después de la reducción gradual de corticosteroides a ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente o vuelve a los valores de inicio de AST o ALT después de completar la reducción gradual de corticosteroides
	Grado ≥ 3 con AST o ALT > 5×LSN o bilirrubina total > 3×LSN	Interrumpir de forma permanente	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
Hipotiroidismo	Grado 3 o 4	Suspender LIBTAYO®	Iniciar la sustitución de la hormona tiroidea según lo indicado clínicamente
		Reanudar LIBTAYO® cuando el hipotiroidismo vuelva a grado de 0 a 1 o sea clínicamente estable
Hipertiroidismo	Grado 3 o 4	Suspender LIBTAYO®	Iniciar tratamiento sintomático
		Reanudar LIBTAYO® cuando el hipertiroidismo vuelva a grado de 0 a 1 o sea clínicamente estable
Tiroiditis	Grado 3 o 4	Suspender LIBTAYO®	Iniciar tratamiento sintomático
		Reanudar LIBTAYO® cuando la tiroiditis vuelva a grado de 0 a 1 o sea clínicamente estable
Hipofisitis	Grado de 2 a 4	Suspender LIBTAYO®	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual y una sustitución hormonal según esté clínicamente indicado
		Reanudar LIBTAYO® si la hipofisitis mejora y permanece en grado de 0 a 1 después de la reducción gradual de los corticosteroides a ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente o si es clínicamente estable
Insuficiencia suprarrenal	Grado de 2 a 4	Suspender LIBTAYO®	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual y una sustitución hormonal según esté clínicamente indicado
		Reanudar LIBTAYO® si la insuficiencia suprarrenal mejora y permanece en grado de 0 a 1 después de la reducción gradual de los corticosteroides a ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente o es clínicamente estable
Diabetes mellitus tipo I	Grado 3 o 4 (hiperglucemia)	Suspender LIBTAYO®	Iniciar tratamiento con antihiperglucemiantes según lo indicado clínicamente
		Reanudar LIBTAYO® cuando la diabetes mellitus vuelva a grado de 0 a 1 o esté clínicamente estable
Reacciones adversas cutáneas	Grado 2 que dura más de 1 semana, grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET)	Suspender LIBTAYO®	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
		Reanudar LIBTAYO® si la reacción de la piel mejora y permanece en grado de 0 a 1 después de la reducción gradual de los corticosteroides a ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
	Grado 4 o SSJ o NET confirmado	Interrumpir de forma permanente	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
Reacciones cutáneas inmunomediadas u otras reacciones adversas inmunomediadas en pacientes con tratamiento previo con idelalisib	Grado 2	Suspender LIBTAYO®	Iniciar de inmediato el tratamiento, incluyendo una dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
		Reanudar LIBTAYO® si la reacción cutánea u otra reacción adversa inmunomediada mejora y permanece en grado de 0 a 1 después de la reducción gradual de corticosteroides a ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
	Grado 3 o 4 (excluyendo endocrinopatías) o grado 2 recurrente	Interrumpir de forma permanente	Iniciar de inmediato el tratamiento, incluyendo una dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
Nefritis con disfunción renal	Creatinina elevada grado 2	Suspender LIBTAYO®	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
		Reanudar LIBTAYO® si la nefritis mejora y permanece en grado de 0 a 1 después de la reducción gradual de los corticosteroides a ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
	Creatinina elevada grado 3 o 4	Interrumpir de forma permanente	Dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual
	Grado 2 o 3 en base al tipo de reacción	Suspender LIBTAYO®	Iniciar tratamiento sintomático incluyendo una dosis de inicio de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente según esté clínicamente indicado seguido de una reducción gradual
		Reanudar LIBTAYO® si otras reacciones adversas inmunomediadas mejoran y permanecen en grado de 0 a 1 después de la reducción gradual de corticosteroides a ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
Otras reacciones adversas inmunomediadas (incluyendo, entre otros, encefalomielitis paraneoplásica, meningitis, miositis, rechazo de trasplante de órgano sólido, enfermedad de injerto contra huésped, síndrome de Guillain- Barré, inflamación del sistema nervioso central, polirradiculoneuropatía crónica inflamatoria desmielinizante, encefalitis, miastenia gravis, neuropatía periférica, miocarditis, pericarditis, trombocitopenia inmunitaria, vasculitis, artralgia, artritis, debilidad muscular, mialgia, polimialgia reumática, síndrome de Sjögren, prurito, queratitis, gastritis inmunomediada, estomatitis y linfohistiocitosis hemofagocítica)	Grado 3 en base al tipo de reacción o grado 4 (excluyendo endocrinopatías)	Interrumpir de forma permanente	Dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente según esté clínicamente indicado seguido de una reducción gradual
	Toxicidad neurológica de grado 3 o 4
	Miocarditis o pericarditis de grado 3 o 4
	Linfohistiocitosis hemofagocítica confirmada
	Reacción adversa recurrente inmunomediada de grado 3
	Reacciones adversas inmunomediadas persistentes de grado 2 o 3 que duran 12 semanas o más (excluyendo endocrinopatías)
	Imposibilidad de reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg o menos de prednisona o equivalente por día dentro de las 12 semanas
Reacción relacionada con la infusióna
Reacción relacionada con la infusión	Grado 1 o 2	Interrumpir o disminuir la velocidad de infusión	Iniciar tratamiento sintomático
	Grado 3 o 4	Interrumpir de forma permanente

ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; LSN: límite superior normal.

a Ver también Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas

b El grado de toxicidad se debe establecer con la versión actual de los criterios terminológicos comunes para reacciones adversas del National Cancer Institute (NCI CTCAE).

Preparación y administración:

LIBTAYO® se debe administrar por vía intravenosa. Se administra mediante infusión intravenosa durante 30 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro estéril, no pirógeno, de baja afinidad proteica, en línea o complementario (tamaño de poro de 0,2 micras a 5 micras).

No se debe administrar conjuntamente con otros medicamentos a través de la misma vía de infusión.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones:

Preparación y administración:

Inspeccione visualmente en busca de partículas y decoloración antes de la administración. LIBTAYO® es una solución transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido que puede contener trazas de partículas translúcidas a blancas.

Deseche el frasco ámpula si la solución está turbia, decolorada o contiene partículas extrañas que no sean trazas de partículas translúcidas a blancas.

Preparación:

No agite.

Extraiga 7 mL (350 mg) de un frasco ámpula de LIBTAYO® y transfiéralo a una bolsa de infusión intravenosa que contenga cloruro de sodio 9mg/mL (0.9%) solución inyectable, o glucosa 50 mg/mL (5%) solución inyectable. Mezcle la solución diluida por inversión suave. No agite la solución. La concentración final de la solución diluida debe estar entre 1 mg/mL y 20 mg/mL.

LIBTAYO® se administra por infusión intravenosa durante 30 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro estéril, no pirógeno, de baja afinidad proteica, en línea o complementario (tamaño de poro de 0,2 micras a 5 micras).

No se debe administrar conjuntamente con otros medicamentos a través de la misma vía de infusión.

LIBTAYO® es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Mezcle la solución diluida invirtiéndola suavemente. No agite.

Deseche cualquier medicamento no utilizado o el material de desecho.

Almacenamiento de la solución de infusión:

Almacene a temperatura ambiente hasta 25 °C durante no más de 8 horas desde el momento de la preparación hasta el final de la infusión o entre 2 °C y 8 °C durante no más de 24 horas desde el momento de la preparación hasta el final de la infusión.

Permita que la solución diluida alcance la temperatura ambiente antes de la administración. No congele.

Administración:

Administre por infusión intravenosa durante 30 minutos a través de una línea intravenosa que contenga un filtro estéril, en línea o adicional, de 0.2 micrones a 5 micrones.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de LIBTAYO® en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada:

No se recomienda ningún ajuste de la dosis para pacientes de edad avanzada. La exposición a cemiplimab es similar en todos los grupos de edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Los datos son limitados en pacientes ≥ 75 años en tratamiento con cemiplimab en monoterapia.

Insuficiencia renal:

No se recomienda ningún ajuste de la dosis de LIBTAYO® para pacientes con insuficiencia renal. Existen datos limitados de LIBTAYO® en pacientes con insuficiencia renal grave ClCr de 15 a 29 mL/min (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática:

No se recomienda ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. LIBTAYO® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No hay datos suficientes en los pacientes con insuficiencia hepática grave para recomendaciones posológicas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

En caso de sobredosis, se deberá realizar una monitorización rigurosa de los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas, y para administrarles el tratamiento sintomático adecuado.

PRESENTACIÓN:

LIBTAYO® 350 mg/7 mL (50 mg/mL): Caja con 1 frasco ámpula e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2 °C y 8 °C (en el embalaje original). Protéjase de la luz. No congelar ni agitar.

Vida útil: 36 meses

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, lactancia y menores de 18 años. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. Medicamento de alto riesgo.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@adium.com.mx

Titular del Registro Sanitario:

ASOFARMA DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México – Xochimilco No. 43,

Col. San Lorenzo Huipulco,

C.P. 14370, Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 408M2023 SSA IV