FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Fosfomicina cálcica monohidratada
Equivalente a 500 mg de fosfomicina
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Infecciones urinarias no complicadas (cistitis, uretritis).

Bacteriuria asintomática del embarazo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

La fosfomicina, (anteriormente llamada fosfonomicina) es un antibiótico de amplio espectro aislado de especies de hongos del género Streptomyces (S. fradiae, S. wedmorensis, S. viridochromogenes) y de Pseudomonas viridiflava y Penicillium, aunque en la actualidad se obtiene por síntesis química.

La sal cálcica de fosfomicina es para administración oral.

Farmacocinética:

Absorción: Después de su administración alcanza una biodisponibilidad entre el 20-40% de la dosis administrada. Sus concentraciones máximas se observan entre las 2-4 horas y se encuentran entre 3-9.4 mg/L, según la dosis administrada. Se ha descrito un efecto acumulativo.

La presencia de alimentos puede reducir la biodisponibilidad de fosfomicina cálcica. La absorción intestinal probablemente ocurre por dos diferentes mecanismos: a) Un sistema saturable mediado por un acarreador asociado por un sistema de transporte de fosfatos; b) Un proceso no saturable con cinética de primer orden.

Distribución: Fosfomicina no se une a las proteínas plasmáticas. Se distribuye ampliamente entre los tejidos y el líquido intersticial. Se han medido concentraciones biológicamente relevantes en riñones, vejiga, próstata, pulmones, hueso y líquido cefalorraquídeo, así como en tejidos inflamados y líquido de abscesos. También se ha detectado en bilis en concentraciones que representan el 20% de las concentraciones plasmáticas. El volumen de distribución es alrededor de 20.7 L. Se sugiere que fosfomicina presenta recirculación enterohepática. En el líquido intersticial y el tejido celular subcutáneo de enfermos con celulitis y pie diabético, la fosfomicina alcanza concentraciones entre el 34-43% de aquellas en el plasma. En pacientes sometidos a cirugía cardiaca se demostró que con tres dosis de 5 g de fosfomicina se alcanzaron concentraciones de 27.1-76.9 mg/L en válvula mitral y de 39.6-69.4 mg/L en la válvula aórtica.

La penetración de fosfomicina en los tejidos respiratorios depende del tipo de tejido y de la dosis administrada. Cuando se administra por vía parenteral, fosfomicina se concentra en hueso esponjoso y cortical. Fosfomicina cruza la barrera hematoencefálica pasando rápidamente al líquido cefalorraquídeo. Cruza la barrera placentaria y se pueden detectar concentraciones de fosfomicina en sangre fetal. La administración de 500 mg de fosfomicina cada 6 horas por un periodo de 28 días no alteró significativamente la microbiota orofaríngea ni la intestinal, aunque las modificaciones en las subpoblaciones microbianas pueden inducir la formación de heces blandas de manera reversible cuando se suspende el tratamiento.

Metabolismo: Se ha demostrado que antes de alcanzar el intestino delgado, la fosfomicina es sometida a una hidrólisis catalizada por ácido en el estómago, por lo que, el grado de acidez intragástrica y la tasa de vaciamiento gástrico podrían afectar el grado de hidrólisis de fosfomicina, y, en consecuencia, su biodisponibilidad después de la administración oral.

Eliminación: Aproximadamente un tercio de la dosis se excreta por la orina en su forma activa, y otro tercio se encuentra en las heces alrededor de las 72 horas; el resto del fármaco se elimina lentamente dentro de los 6 a 7 días posteriores. La vida media de eliminación terminal se estimó en 2.04 h en adultos jóvenes, mientras que en adultos mayores puede extenderse hasta las 11.80 h. La administración de 500 mg de fosfomicina cálcica a intervalos de 6 horas logra concentraciones en orina entre los 300-500 mg/L.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, se mantiene una adecuada relación entre las concentraciones plasmáticas de fosfomicina y su tasa de eliminación, aunque puede observarse un aumento en las concentraciones sanguíneas y de la vida media de eliminación, así como una disminución en las concentraciones urinarias.

Adultos mayores: Un estudio comparó la farmacocinética de fosfomicina cálcica en jóvenes y ancianos después de la administración de una dosis única de 25 mg/kg de peso corporal (~2 g). La absorción de fosfomicina cálcica no se vio alterada por la edad, sin embargo, el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas en sangre se retrasaron en los ancianos respecto a los jóvenes (2.58 ± 0.54 h vs. 1.41 ± 0.67 h). La vida media de eliminación fue alrededor de 5 h en los jóvenes, mientras que en los ancianos fue mayor (11.80 ± 6.86 h). La excreción renal estuvo disminuida en los ancianos, sin embargo, no se necesitan ajustes de dosis mientras la depuración de creatinina se encuentre por arriba de 50 mL/min/1.73 m2. En pacientes con insuficiencia renal o en hemodiálisis la vida media de eliminación de fosfomicina puede ser hasta de 50 h y depende de la función renal residual.

Farmacodinamia:

A diferencias de otra clase de antibióticos, fosfomicina tiene un mecanismo de acción único que se caracteriza por una inhibición irreversible de una etapa temprana de la biosíntesis de la pared celular bacteriana. Para ejercer su actividad antibacteriana, fosfomicina debe alcanzar el citoplasma bacteriano. Para ello, fosfomicina usa las proteínas de transporte activo GlpT y UhpT mimetizando tanto la glucosa-6-fosfato (G6P) y glicerol-3-fosfato (G3P). Una vez en el citoplasma de la célula bacteriana, fosfomicina actúa como un análogo de fosfoenolpiruvato (PEP) y se une a la MurA (UDP-GlcNAc enolpiruvil transferasa), inactivando la enzima enolpiruvil transferasa, esencial para la biosíntesis de peptidoglicano. De esta manera, fosfomicina conduce a la lisis de la célula bacteriana y a la muerte celular. Fosfomicina también disminuye las proteínas de unión de penicilina.

Eficacia clínica:

Actualmente, la información clínica sobre la eficacia de fosfomicina cálcica es escasa, sin embargo, se ha reportado información reciente que permite confirmar su utilidad en infecciones urinarias no complicadas.

Un estudio cruzado fase I, aleatorizado, evaluó la correlación farmacocinética/farmacodinámica de fosfomicina cálcica administrada en dosis-única de 500 mg o 1000 mg o dosis múltiples de 1000 mg cada 8 horas por 3 días consecutivos. Independientemente de la dosis administrada, la fracción excretada acumulada fue alrededor de 18%. Tanto en dosis-única como en dosis múltiple, la concentración urinaria fue mayor a 8 mg/L por lo menos 24 horas. Cuando fosfomicina cálcica fue administrada por 3 días (3 g diariamente) en muchos pacientes las concentraciones fueron mayores a 32 mg/L por lo menos por 24 horas. Las respuestas a la fracción acumulada (CFR) fueron ≥ 90%, independiente a la dosis, lo que representa una alta probabilidad de éxito en el tratamiento antiinfeccioso. La fracción acumulada a las 36 horas fue alrededor del 18%. Los autores concluyeron que una dosis de 1000 mg cada 8 horas por 3 días permite alcanzar concentraciones urinarias suficientes para asegurar la eficacia en el tratamiento de las infecciones urinarias en mujeres.

El mismo grupo de autores, en otro ensayo clínico realizado con mujeres adultas identificaron a la depuración de creatinina y al peso corporal como determinantes de la depuración y del volumen de distribución del compartimento central, respectivamente.

Otra investigación evaluó la farmacocinética, eficacia y seguridad de la administración de fosfomicina cálcica 1 g tres veces al día por dos días en mujeres con infección urinaria no complicada. Los hallazgos revelaron que las concentraciones plasmáticas y urinarias excedieron a las observadas después de la administración de fosfomicina trometamol a las 12 y 36 h. La tasa de cura microbiológica fue 94.9% entre los 5-9 días después del tratamiento. En mujeres menores de 60 años, la tasa de cura microbiológica fue de 96.4%, mientras que en aquellas mayores de 60 años fue de 90.9%. En el caso de mujeres premenopáusicas la tasa de cura fue de 96%, en tanto que en postmenopáusicas fue de 92.9%. En el análisis microbiológico, se aislaron principalmente cepas de E. coli seguidas de Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp. y otras especies con menor frecuencia. La susceptibilidad de E. coli a fosfomicina fue del 100%, y ninguna cepa mostró resistencia contra fosfomicina.

La eficacia de fosfomicina cálcica fue evaluada en un ensayo clínico en pacientes receptores de trasplante de riñón. En este estudio el 64% fueron mujeres. Se desarrollaron 143 episodios de infección urinaria, de los cuales el 83.2% fueron tratados con fosfomicina cálcica en cápsulas de 500 mg cada 8 o 12 horas por un promedio de 8 días. La tasa de cura clínica alcanzada fue de 83.9%. La cura microbiológica en la primera semana de tratamiento fue de 74.3%, y fueron comparables a la tasa de cuera de los pacientes tratados con fosfomicina trometamol.

Un estudio retrospectivo llevado a cabo también en pacientes receptores de trasplante renal con bacteriuria asintomática analizó la eficacia de fosfomicina administrada por vía oral, tanto de forma cálcica como trometamol. La dosis de fosfomicina promedio fue de 3 g (1.5-3) con una duración promedio de 3 días (2-9 días). El tratamiento resultó seguro y eficaz en este grupo de pacientes.

Espectro antibacteriano:

Debido a que tanto bacterias grampositivas como gramnegativas requieren ácido N-acetilmurámico (MurA) para la síntesis de su pared celular, fosfomicina posee un amplio espectro antibacteriano, incluyendo Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Citrobacter spp., y Salmonella typhi. No se han definido rangos en los valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) para la susceptibilidad y resistencia a fosfomicina. En general, los rangos de MIC para susceptibilidad se encuentran entre ≤ 32 a ≤ 64 mg/L, y para resistencia desde > 32 a 256 mg/L, de acuerdo con el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) y al European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Fosfomicina ha demostrado actividad antibacteriana in vitro e in vivo contra varias especies de bacterias multirresistentes (MDR), extremadamente resistentes (XDR) de Enterobacteriaceae, incluyendo especies que expresan betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y metalo betalactamasas (MBL). Debido a estas cualidades, fosfomicina puede resultar altamente eficaz en terapia combinada contra especies bacterianas MDR y XDR.

Resistencia bacteriana a fosfomicina:

Se han descrito tres diferentes mecanismos de resistencia bacteriana a fosfomicina: 1) Captación bacteriana disminuida de fosfomicina debido a mutaciones en los genes que codifican para los transportadores G3P o G6P; 2) Mutaciones puntuales en el sitio de unión de la enzima MurA o debido a la expresión incrementada del gen que codifica para MurA; y 3) Inactivación de fosfomicina ya sea por clivaje enzimático del anillo epóxido o por fosforilación del grupo fosfonato.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación.

Pacientes con insuficiencia renal severa (15-29 mL/min) o Enfermedad renal terminal (< 15 mL/min).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

De acuerdo con información de la Food and Drug Administration (FDA), fosfomicina es categoría B.

Se considera segura y efectiva durante el primer trimestre del embarazo, aunque la información es limitada sobre su uso en el segundo y tercer trimestre. Por lo que, la fosfomicina sólo se debe utilizar durante el embarazo si es estrictamente necesario.

Lactancia:

Existe información limitada que sugiere que fosfomicina puede aparecer en bajos niveles en la leche (alrededor del 10% de las concentraciones plasmáticas maternas) y es improbable que sea bien absorbida por el infante debido a la unión de fosfomicina al calcio presente en la leche. Es improbable que cause reacciones adversas en los infantes alimentados del seno materno. Sin embargo, debe usarse con precaución.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En general se considera que el perfil de seguridad de fosfomicina oral es aceptable. Las reacciones adversas más frecuentes afectan al sistema gastrointestinal.

Las reacciones adversas de fosfomicina administrada por vía oral se describen en una revisión de la literatura que incluyó 28 ensayos clínicos prospectivos comparativos, y se resumen en la siguiente tabla:

Los mismos autores de esta revisión hicieron una búsqueda en la base de datos del Sistema de Reporte de Eventos Adversos de la Food and Drug Administration (FAERS). Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas fueron:

Los términos preferidos corresponden al sistema MeDRA.

Este listado incluye reacciones relacionadas a fosfomicina tanto de la administración oral como parenteral.

Una revisión de la literatura permitió la identificación de reportes de casos que incluyen daño hepático con colestasis, probablemente mediados por una respuesta idiosincrática o inmunitaria.

También se ha documentado un caso de pustulosis exantematosa localizada aguda (ALEP).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La teratogenicidad de fosfomicina cálcica fue evaluada en ratas Wistar y conejos JW a quienes se administraron dosis de 140, 700 y 1400 mg/kg/día, y 80, 140, 420 mg/kg/día, respectivamente, durante 10 días consecutivos en la gestación. Aunque se presentaron algunos defectos al nacimiento (cola corta, hernia abdominal, anormalidades esqueléticas), no fueron mayores que en el grupo control. Por lo tanto, se concluyó que fosfomicina cálcica no presentó efectos teratogénicos sobre esos modelos experimentales.

El efecto sobre el desempeño reproductivo (fertilidad) de fosfomicina cálcica se evaluó mediante su administración por vía oral a ratas Wistar por 60 días consecutivos en machos y 14 días consecutivos en hembras en dosis comprendidas entre 140, 700 y 1400 mg/kg/día, y en aquellas hembras preñadas se administró por una semana más. En las ratas padres sólo se observó una disminución en la consistencia de las heces, pero ninguna otra anormalidad significativa. En la descendencia no se observó un incremento en la muerte embrionaria o anormalidades fetales.

En ratas Wistar hembras preñadas se examinó el desempeño reproductivo (fertilidad) peri- y posnatal después de la administración de dosis de 140, 1400 y 2800 mg/kg/día durante 7 días consecutivos. En las madres sólo se observó una disminución en la consistencia de las heces con las dosis más altas. En la descendencia sólo se describió una disminución en el peso corporal fetal y en la tasa de supervivencia, y un incremento en variaciones esqueléticas con la máxima dosis empleada.

Un estudio en Francia investigó el desenlace de los embarazos con el uso de fosfomicina en el primer trimestre. La tasa de anormalidades congénitas fue de 2.0%, mientras que el grupo no expuesto tuvo una tasa de 2.1%, es decir, no hubo diferencias estadísticamente significativas, por lo que se concluye que la exposición a fosfomicina durante el primer trimestre del embarazo no se relaciona con una mayor incidencia de anormalidades congénitas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

El uso concomitante con probenecid puede disminuir la depuración de fosfomicina.

La administración de fosfomicina puede disminuir la absorción de amikacina y otros antibióticos aminoglucósidos.

El uso concomitante con metoclopramida u otros procinéticos pueden reducir las concentraciones en suero y orina de fosfomicina.

Medicamentos que alteran la secreción ácida gástrica, pueden modificar la biotransformación de fosfomicina, y por lo tanto su biodisponibilidad.

Existe una interacción sinérgica con otros antibióticos tales como penicilinas, carbapenem, cloranfenicol, y cefalosporinas, linezolid, tetraciclinas, daptomicina, quinolonas, polimixinas, cefalosporinas, sulbactam. El resultado es una mayor eficacia bactericida y para prevenir la resistencia microbiana.

La presencia de alimentos puede disminuir la absorción de fosfomicina, por lo que su administración deberá apartarse de los horarios de las comidas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Puede observarse una leve elevación transitoria de las enzimas hepáticas.

PRECAUCIONES GENERALES:

La administración de altas dosis o por tiempos prolongados pueden inducir la formación de heces blandas o diarrea transitorias. Una vez suspendido el tratamiento se normalizan las evacuaciones.

En pacientes con insuficiencia renal la eliminación y excreción renal de fosfomicina se encuentran disminuidas, por lo que, deberá considerarse un ajuste de dosis, basado en la función renal residual, particularmente cuando es < 50 mL/min.

No debe emplearse este producto para infecciones urinarias complicadas o persistentes, u otras infecciones graves.

No se use fosfomicina para tratar infecciones causadas por bacterias multirresistentes.

Se han notificado casos de colitis pseudomembranosa y colitis asociada a Clostridioides difficile con fosfomicina, que pueden ser de carácter leve a potencialmente mortales. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad graves y a veces mortales, como anafilaxia y choque anafiláctico, durante el tratamiento con fosfomicina. Si se produjeran dichas reacciones, se debe interrumpir el tratamiento con fosfomicina de inmediato e instaurar las medidas de urgencia pertinentes.

No se han realizado estudios específicos, no obstante, se debe informar a los pacientes de que se han notificado casos de mareos. Este síntoma podría influir en la capacidad para conducir y utilizar máquinas en algunos pacientes.

No administre fosfomicina cálcica en menores de 12 años, aún para tratar infecciones urinarias.

No se cuenta con suficiente evidencia para confirmar su eficacia en niños.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dos cápsulas (1 g de fosfomicina cálcica) vía oral cada 8 horas por 2-3 días consecutivos.

Para evitar la interferencia de los alimentos, se recomienda tomar el medicamento 2-3 horas antes o después de un alimento principal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se han reportado casos de sobredosis con fosfomicina.

PRESENTACIONES:

Caja con 6 o 12 cápsulas de 500 mg cada una.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. En caso de embarazo o lactancia, consulte a su médico. Su venta requiere receta médica. El uso incorrecto de este medicamento puede causar resistencia bacteriana.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@carnot.com o al 800 999 9898.

PRODUCTOS CIENTÍFICOS S.A. de C.V.

Nicolás San Juan No. 1046,

Col. Del Valle,

C.P. 03100, Benito Juárez,

Ciudad de México, México.

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