FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada sobre contiene:
Fosfomicina trometamol equivalente a 3 g de fosfomicina
Excipiente cbp 1 sobre

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Infecciones urinarias no complicadas (cistitis, uretritis) causadas por bacterias sensibles a fosfomicina.

Bacteriuria asintomática del embarazo.

Profilaxis en biopsia prostática transrectal.

Profilaxis en procedimientos transuretrales.

UROMINOT no está indicado en pielonefritis o en el absceso perinéfrico (absceso perirrenal).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

La fosfomicina, (anteriormente llamada fosfonomicina) es un antibiótico de amplio espectro aislado de especies de hongos del género Streptomyces (S. fradiae, S. wedmorensis, S. viridochromogenes) y de Pseudomonas viridiflava y Penicillium, aunque en la actualidad se obtiene por síntesis química. Inicialmente se comercializó como la sal cálcica y la sal disódica, sin embargo, para mejorar la biodisponibilidad de la administración por vía oral se desarrolló fosfomicina trometamol (trometamina).

Fosfomicina trometamol es para administración oral.

Farmacocinética:

Absorción: Después de su administración alcanza una biodisponibilidad entre el 33-44% de la dosis administrada (en comparación a la baja biodisponibilidad de la sal cálcica). Cuando se comparó la biodisponibilidad de fosfomicina trometamol respecto a la administración intravenosa, se estimó hasta en un 58%. Sus concentraciones máximas se observan entre las 2-2.5 horas y se encuentran entre 21.8-32.1 mg/L, según la dosis administrada. Se ha descrito un efecto acumulativo. La presencia de alimentos puede reducir la biodisponibilidad de fosfomicina, sin embargo, después de la administración de fosfomicina trometamol, se alcanzan concentraciones hasta 2 a 4 veces mayores que con la sal cálcica. La absorción intestinal probablemente ocurre por dos diferentes mecanismos: a) Un sistema saturable mediado por un acarreador asociado por un sistema de transporte de fosfatos; b) Un proceso no saturable con cinética de primer orden.

Distribución: Fosfomicina no se une a las proteínas plasmáticas. Se distribuye ampliamente entre los tejidos y el líquido intersticial. Se han medido concentraciones biológicamente relevantes en riñones, vejiga, próstata, pulmones, hueso y líquido cefalorraquídeo, así como en tejidos inflamados y líquido de abscesos. También se ha detectado en bilis en concentraciones que representan el 20% de las concentraciones plasmáticas. El volumen aparente de distribución (Vd/F) de fosfomicina trometamol es 100-170 L para un individuo de 70 kg. Se sugiere que fosfomicina presenta recirculación enterohepática. En el líquido intersticial y el tejido celular subcutáneo de enfermos con celulitis y pie diabético, la fosfomicina alcanza concentraciones entre el 34-43% de aquellas en el plasma. En pacientes sometidos a cirugía cardiaca se demostró que con tres dosis de 5 g de fosfomicina se alcanzaron concentraciones de 27.1-76.9 mg/L en válvula mitral y de 39.6-69.4 mg/L en la válvula aórtica. La penetración de fosfomicina en los tejidos respiratorios depende del tipo de tejido y de la dosis administrada. Cuando se administra por vía parenteral, fosfomicina se concentra en hueso esponjoso y cortical. Fosfomicina cruza la barrera hematoencefálica pasando rápidamente al líquido cefalorraquídeo. Cruza la barrera placentaria y se pueden detectar concentraciones de fosfomicina en sangre fetal. La administración de 500 mg de fosfomicina cada 6 horas por un periodo de 28 días no alteró significativamente la microbiota orofaríngea ni la intestinal, aunque las modificaciones en las subpoblaciones microbianas pueden inducir la formación de heces blandas de manera reversible cuando se suspende el tratamiento.

Metabolismo: Se ha demostrado que antes de alcanzar el intestino delgado, la fosfomicina es sometida a una hidrólisis catalizada por ácido en el estómago, por lo que el grado de acidez intragástrica y la tasa de vaciamiento gástrico podrían afectar el grado de hidrólisis de fosfomicina, y, en consecuencia, su biodisponibilidad después de la administración oral.

Eliminación: Alrededor de 40-50% de una dosis de 3 g administrados por vía oral se recupera en la orina como fármaco inalterado. Cerca del 10% de la dosis se recupera sin cambios en las heces.

La vida media de eliminación terminal de fosfomicina trometamol se estima entre 3.6-8.28 h siendo el valor más alto entre adultos mayores. En pacientes con insuficiencia renal, se mantiene una adecuada relación entre las concentraciones plasmáticas de fosfomicina y su tasa de eliminación, aunque puede observarse un aumento en las concentraciones sanguíneas y de la vida media de eliminación, así como una disminución en las concentraciones urinarias.

Un estudio comparó la farmacocinética de fosfomicina trometamol en jóvenes y ancianos después de la administración de una dosis única de 25 mg/kg de peso corporal (~2 g). La absorción de fosfomicina trometamol no se vio alterada por la edad, sin embargo, el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas en sangre se retrasaron en los ancianos respecto a los jóvenes (2.16 ± 0.72 h vs. 1.61 ± 0.23 h). La vida media de eliminación fue alrededor de 5 h en los jóvenes, mientras que en los ancianos fue mayor (8.28 ± 5.51 h). La excreción renal estuvo disminuida en los ancianos, sin embargo, no se necesitan ajustes de dosis mientras la depuración de creatinina se encuentre por arriba de 50 mL/min/1.73 m2. En pacientes con insuficiencia renal o en hemodiálisis la vida media de eliminación de fosfomicina puede ser tan larga como 50 h, y depende de la función renal residual.

Farmacodinamia:

A diferencias de otra clase de antibióticos, fosfomicina tiene un mecanismo de acción único que se caracteriza por una inhibición irreversible de una etapa temprana de la biosíntesis de la pared celular bacteriana. Para ejercer su actividad antibacteriana, fosfomicina debe alcanzar el citoplasma bacteriano. Para ello, fosfomicina usa las proteínas de transporte activo GlpT y UhpT mimetizando tanto la glucosa-6-fosfato (G6P) y glicerol-3-fosfato (G3P). Una vez en el citoplasma de la célula bacteriana, fosfomicina actúa como un análogo de fosfoenolpiruvato (PEP) y se une a la MurA (UDP-GlcNAc enolpiruvil transferasa), inactivando la enzima enolpiruvil transferasa, esencial para la biosíntesis de peptidoglicano. De esta manera, fosfomicina conduce a la lisis de la célula bacteriana y a la muerte celular. Fosfomicina también disminuye las proteínas de unión de penicilina.

Espectro antibacteriano:

Debido a que tanto bacterias grampositivas como gramnegativas requieren ácido N-acetilmurámico (MurA) para la síntesis de su pared celular, fosfomicina posee un amplio espectro antibacteriano, incluyendo Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Citrobacter spp., y Salmonella typhi. No se han definido rangos en los valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) para la susceptibilidad y resistencia a fosfomicina. En general, los rangos de MIC para susceptibilidad se encuentran entre ≤ 32 a ≤ 64 mg/L, y para resistencia desde > 32 a 256 mg/L, de acuerdo con el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) y al European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Fosfomicina ha demostrado actividad antibacteriana in vitro e in vivo contra varias especies de bacterias multirresistentes (MDR), extremadamente resistentes (XDR) de Enterobacteriaceae, incluyendo especies que expresan betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y metalo betalactamasas (MBL). Debido a estas cualidades, fosfomicina puede resultar altamente eficaz en terapia combinada contra especies bacterianas MDR y XDR.

Resistencia bacteriana a fosfomicina:

Se han descrito tres diferentes mecanismos de resistencia bacteriana a fosfomicina: 1) Captación bacteriana disminuida de fosfomicina debido a mutaciones en los genes que codifican para los transportadores G3P o G6P; 2) Mutaciones puntuales en el sitio de unión de la enzima MurA o debido a la expresión incrementada del gen que codifica para MurA; y 3) Inactivación de fosfomicina ya sea por clivaje enzimático del anillo epóxido o por fosforilación del grupo fosfonato.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación.

Pacientes con insuficiencia renal severa (< 10 mL/min).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

De acuerdo con información de la Food and Drug Administration (FDA), fosfomicina es categoría B.

Se considera segura y efectiva durante el primer trimestre del embarazo, aunque la información es limitada sobre su uso en el segundo y tercer trimestre.

Un análisis de datos reveló que el tratamiento con una dosis única de fosfomicina trometamol estuvo asociada con una tasa significativamente menor de eventos adversos, pero con una mayor tasa de bajo peso al nacer.

Lactancia:

Existe información limitada que sugiere que fosfomicina puede aparecer en bajos niveles en la leche (alrededor del 10% de las concentraciones plasmáticas maternas) y es improbable que sea bien absorbida por el infante debido a la unión de fosfomicina al calcio presente en la leche. Es improbable que cause reacciones adversas en los infantes alimentados al seno materno.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En general se considera que el perfil de seguridad de fosfomicina oral es aceptable. Las reacciones adversas más frecuentes afectan al sistema gastrointestinal.

Las reacciones adversas de fosfomicina administrada por vía oral se describen en una revisión de la literatura que incluyó 28 ensayos clínicos prospectivos comparativos, y se resumen en la siguiente tabla:

Los mismos autores de esta revisión hicieron una búsqueda en la base de datos del Sistema de Reporte de Eventos Adversos de la Food and Drug Administration (FAERS). Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas fueron:

Los términos preferidos corresponden al sistema MeDRA.

Este listado incluye reacciones relacionadas a fosfomicina tanto de la administración oral como parenteral.

Una revisión de la literatura permitió la identificación de reportes de casos que incluyen daño hepático con colestasis, probablemente mediados por una respuesta idiosincrática o inmunitaria.

También se ha documentado un caso de pustulosis exantematosa localizada aguda (ALEP).

En la experiencia post-comercialización con fosfomicina trometamol, se han hecho reportes de vulvovaginitis, taquicardia, trastornos de la audición, urticaria y reacciones anafilácticas incluyendo choque anafiláctico e hipersensibilidad. También se han reportado casos de angioedema, anemia aplásica, exacerbación de asma, ictericia colestásica, disminución general en la percepción del gusto, necrosis hepática, sabor metálico y pérdida vestibular.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La teratogenicidad de fosfomicina cálcica fue evaluada en ratas Wistar y conejos JW a quienes se administraron dosis de 140, 700 y 1400 mg/kg/día, y 80, 140, 420 mg/kg/día, respectivamente, durante 10 días consecutivos en la gestación. Aunque se presentaron algunos defectos al nacimiento (cola corta, hernia abdominal, anormalidades esqueléticas), no fueron mayores que en el grupo control. Por lo tanto, se concluyó que fosfomicina cálcica no presentó efectos teratogénicos sobre esos modelos experimentales.

El efecto sobre el desempeño reproductivo (fertilidad) de fosfomicina cálcica se evaluó mediante su administración por vía oral a ratas Wistar por 60 días consecutivos en machos y 14 días consecutivos en hembras en dosis comprendidas entre 140, 700 y 1400 mg/kg/día, y en aquellas hembras preñadas se administró por una semana más. En las ratas padres sólo se observó una disminución en la consistencia de las heces, pero ninguna otra anormalidad significativa. En la descendencia no se observó un incremento en la muerte embrionaria o anormalidades fetales.

En ratas Wistar hembras preñadas se examinó el desempeño reproductivo (fertilidad) peri- y posnatal después de la administración de dosis de 140, 1400 y 2800 mg/kg/día durante 7 días consecutivos. En las madres sólo se observó una disminución en la consistencia de las heces con las dosis más altas. En la descendencia sólo se describió una disminución en el peso corporal fetal y en la tasa de supervivencia, y un incremento en variaciones esqueléticas con la máxima dosis empleada.

Un estudio en Francia investigó el desenlace de los embarazos con el uso de fosfomicina en el primer trimestre. La tasa de anormalidades congénitas fue de 2.0%, mientras que el grupo no expuesto tuvo una tasa de 2.1%, es decir, no hubo diferencias estadísticamente significativas, por lo que se concluye que la exposición a fosfomicina durante el primer trimestre del embarazo no se relaciona con una mayor incidencia de anormalidades congénitas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

El uso concomitante con probenecid puede disminuir la depuración de fosfomicina.

La administración de fosfomicina puede disminuir la absorción de amikacina y otros antibióticos aminoglucósidos.

El uso concomitante con metoclopramida u otros procinéticos pueden reducir las concentraciones en suero y orina de fosfomicina.

Medicamentos que reduce la secreción ácida gástrica, pueden modificar la biotransformación de fosfomicina, y por lo tanto su biodisponibilidad.

Existe una interacción sinérgica con otros antibióticos tales como penicilinas, carbapenem, cloranfenicol, y cefalosporinas, linezolid, tetraciclinas, daptomicina, quinolonas, polimixinas, cefalosporinas, sulbactam. El resultado es una mayor eficacia bactericida y para prevenir la resistencia microbiana.

La presencia de alimentos puede disminuir la absorción de fosfomicina, por lo que su administración deberá apartarse de los horarios de las comidas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Puede observarse una leve elevación transitoria de las enzimas hepáticas.

PRECAUCIONES GENERALES:

La administración de altas dosis o por tiempos prolongados pueden inducir la formación de heces blandas o diarrea transitorias. Una vez suspendido el tratamiento se normalizan las evacuaciones.

En pacientes con insuficiencia renal la eliminación y excreción renal de fosfomicina se encuentran disminuidas, por lo que deberá considerarse un ajuste de dosis, basado en la función renal residual, particularmente cuando es < 40 mL/min.

No debe emplearse este producto para infecciones urinarias complicadas o persistentes, u otras infecciones graves.

No se use fosfomicina para tratar infecciones causadas por bacterias multirresistentes.

Se han notificado casos de colitis pseudomembranosa y colitis asociada a Clostridioides difficile con fosfomicina, que pueden ser de carácter leve a potencialmente mortales.

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad graves y a veces mortales, como anafilaxia y choque anafiláctico, durante el tratamiento con fosfomicina. Si se produjeran dichas reacciones, se debe interrumpir el tratamiento con fosfomicina de inmediato e instaurar las medidas de urgencia pertinentes.

No se han realizado estudios específicos, no obstante, se debe informar a los pacientes de que se han notificado casos de mareos. Este síntoma podría influir en la capacidad para conducir y utilizar máquinas en algunos pacientes.

No administre fosfomicina trometamol en menores de 12 años, aún para tratar infecciones urinarias. No se cuenta con suficiente evidencia para confirmar su eficacia en niños.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Infecciones urinarias no complicadas:

Tomar por vía oral una dosis única de un sobre de 3 g disuelto en medio vaso de agua.

Bacteriuria asintomática del embarazo:

Tomar por vía oral una dosis única de un sobre de 3 g disuelto en medio vaso de agua.

Profilaxis por biopsia prostática o procedimientos transuretrales:

Tomar por vía oral una dosis de un sobre de 3 g disuelto en medio vaso de agua antes del procedimiento, y tomar una segunda dosis de 3 g entre las 24-48 h posteriores.

Uretritis causada por Neisseria gonorrhoeae (tratamiento alternativo):

Tomar por vía oral el contenido de un sobre de 3 g disuelto en medio vaso de agua los días 1, 3 y 5.

Para evitar la interferencia de los alimentos, se recomienda tomar el medicamento 2-3 horas antes o después de un alimento principal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La información acerca de la sobredosificación con fosfomicina trometamol es limitada.

Se ha reportado hipotonía, somnolencia, trastornos electrolíticos, trombocitopenia e hipoprotrombinemia en casos con sobredosis de fosfomicina parenteral.

En caso de sobredosis, el tratamiento deberá ser sintomático y de soporte.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con un sobre de 3 g e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. Su venta requiere receta médica. Antibiótico. El uso incorrecto de este medicamento puede causar resistencia bacteriana. Léase instructivo anexo.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@carnot.com

PRODUCTOS CIENTÍFICOS S.A. de C.V.

Nicolás San Juan No. 1046,

Col. Del Valle,

C.P. 03100, Benito Juárez,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. SSA IV