FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La ampolleta contiene:
Complejo de sacarato de óxido férrico 2700 mg
equivalente a 100 mg
de hierro elemental
Agua inyectable para fabricación de inyectables cbp 5 mL
Cada ampolleta contiene 32 por ciento de azúcar
VENOFERRUM® es una solución acuosa no transparente café oscuro con un pH de 10.5 a 11.0 y una osmolaridad de 1,150-1,350 mOsmol/L

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

VENOFERRUM® está indicado para el tratamiento de la anemia ferropriva severa en las siguientes condiciones:

– Pacientes sometidos a hemodiálisis.

– Donde las preparaciones de hierro orales son ineficaces (por ejemplo en la enfermedad inflamatoria intestinal o en pacientes con problemas de absorción intestinal de hierro).

– Pacientes intolerantes a la ferroterapia oral o que no la cumplen.

– Hemorragia transvaginal severa.

– Tratamiento concomitante con eritropoyetina.

– Cuando exista una necesidad clínica del suministro rápido de hierro.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacocinéticas:

Distribución:

Los ferrocinética de hierro sacarosa marcados con 52Fe y 59Fe se evaluaron en 6 pacientes con anemia e insuficiencia renal crónica. En las primeras 6-8 horas, el hígado, el bazo y la médula ósea absorbieron 52Fe. La absorción radiactiva del bazo rico en macrófagos se considera que es representativa de la absorción de hierro reticuloendotelial.

Después de la inyección intravenosa de una dosis única de hierro de 100 mg de sacarato férrico en voluntarios sanos, las concentraciones máximas totales de hierro en suero se alcanzaron 10 minutos después de la inyección y se tuvo una concentración promedio de 538 μmol/L. El volumen de distribución del compartimento central correspondió adecuadamente al volumen de plasma (aproximadamente 3 litros).

Biotransformación:

Tras la inyección, la sacarosa se disocia en gran parte y el núcleo de hierro polinuclear es absorbido principalmente por el sistema reticuloendotelial del hígado, bazo y médula ósea. A las 4 semanas después de la administración, el uso del hierro por los glóbulos rojos varió desde 59 hasta 97%.

Eliminación:

El complejo de hierro sacarosa tiene un peso molecular promedio en peso (Pm) de aproximadamente 43 kDa, que es suficientemente grande para evitar la eliminación renal. La eliminación renal de hierro, que se produce en las primeras 4 horas después de la inyección de una dosis de VENOFERRUM® de 100 mg de hierro, correspondió a menos del 5% de la dosis. Después de 24 horas, la concentración total de hierro sérico se redujo al nivel previo a la dosis. La eliminación renal de la sacarosa fue de aproximadamente el 75% de la dosis administrada.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico:

Preparación antianémica, preparación parenteral de hierro.

Código ATC: B03AC.

Mecanismo de acción:

El sacarato férrico, el principio activo de VENOFERRUM®, está compuesto de un núcleo de hidróxido de hierro (III) polinuclear rodeado por un gran número de moléculas de sacarosa unidas de manera no covalente. El complejo tiene un peso molecular promedio en peso (Pm) de aproximadamente 43 kDa. El núcleo de hierro polinuclear tiene una estructura similar a la del núcleo de la proteína ferritina de almacenamiento de hierro fisiológico. El complejo está diseñado para proporcionar, de una manera controlada, hierro utilizable para el transporte de hierro y proteínas de almacenamiento en el cuerpo (es decir, la transferrina y ferritina, respectivamente).

Después de la administración intravenosa, el núcleo de hierro polinuclear del complejo es absorbida predominantemente por el sistema reticuloendotelial en el hígado, el bazo y la médula ósea. En un segundo paso, el hierro se utiliza para la síntesis de Hb, mioglobina y otras enzimas que contienen hierro, o se almacena principalmente en el hígado en forma de ferritina.

Eficacia y seguridad clínica.

VENOFERRUM® proporciona hierro de fácil acceso y reabastece el almacenamiento de hierro como se evidencia mediante el aumento en la saturación de transferrina y ferritina sérica, respectivamente. Dentro de las 2-4 semanas posteriores a la administración, el beneficio terapéutico se evidencia mediante el aumento en el recuento de niveles de reticulocitos, hemoglobina y hematocritos. En estudios clínicos, estos efectos dieron como resultado que la mayoría de los pacientes alcanzaran el criterio de valoración de un aumento de > 1-2 g/dL en Hb con VENOFERRUM®. La seguridad de VENOFERRUM® no cambió significativamente cuando se utilizó en distintas áreas terapéuticas.

Nefrología:

Enfermedad renal crónica dependiente de diálisis peritoneal y hemodiálisis:

En un estudio multicéntrico, simple, de dos periodos, 131 pacientes anémicos sometidos a hemodiálisis de mantenimiento recibieron una dosis de 50 mg de hierro como VENOFERRUM® durante la primera sesión de diálisis, seguida por una dosis de hierro de 100 mg durante cada tratamiento de diálisis, 3 veces a la semana, hasta administrar una dosis acumulada calculada de manera individual, con base en la Hb en el valor inicial y peso corporal. La mayoría de los pacientes recibió la dosis total planeada (mediana de dosis de hierro de 1,500 mg) en 5-7 semanas.

La Hb media aumentó de 7.2 g/dL a 9.0 g/dL en la semana 2 y hasta 9.2 g/dL en la semana 4 (p < 0.0001) después de completar la administración de las dosis totales de hierro calculadas de manera individual.

La ferritina sérica media aumentó de 65.1 ng/mL a 440.2 ng/mL en la semana 4 (p < 0.0001). La saturación de transferrina media aumentó de 11 .4% a 27.7% en la semana 2 y fue de 27.6% en la semana 4 (p < 0.0001).

Se reclutó a setenta y siete (N = 77) pacientes con anemia asociada a diálisis, evidencia de la deficiencia de hierro, con niveles de hemoglobina (Hb) por debajo de los deseados, a pesar de la terapia con epoetina, y se administraron 100 mg de hierro como saca rato férrico vía I.V. durante 5 minutos. Se definió la deficiencia de hierro como una saturación de transferrina (ST) < 20% y nivel de ferritina sérica < 300 ng/mL, los niveles de Hb por debajo del deseado incluyeron valores menores que 11.0 g/dl. Se administraron 10 dosis de sacarato férrico a setenta pacientes (dosis de hierro acumulado promedio = 983.1 mg). Sesenta de 77 pacientes (78%; IC del 95%, 68.5 a 87.3) alcanzaron el nivel de Hb deseado mayor que 11.0 g/dL en uno o más intervalos después del periodo de tratamiento. Los niveles de Hb fueron significativamente mayores en el día 8 (después de 3 dosis) que en el valor inicial y permanecieron arriba del valor inicial durante todo el periodo de estudio de 57 días. Los niveles de ST y ferritina sérica también aumentaron significativamente y permanecieron elevados.

Veintitrés pacientes de hemodiálisis que experimentaron intolerancia al hierro dextrano, recibieron 100 mg de hierro como VENOFERRUM® mediante inyección intravenosa o infusión por 10 sesiones de diálisis consecutivas durante 3-4 semanas en un estudio multicéntrico simple dedos periodos. En el día 24, la Hb media aumentó de 10.4 g/dL a 11 .5 g/dL (p < 0.05). El hematocrito, el VCM, la HCM, el hierro sérico, la ST y la ferritina sérica aumentaron; la capacidad total de fijación de hierro (TIBC, por sus siglas en inglés) disminuyó significativamente. No se reportaron reacciones adversas al medicamento y ningún paciente suspendió el estudio debido a eventos adversos relacionados con el fármaco.

En un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado, se trató a pacientes con Enfermedad renal crónica (ERC)-dependiente de diálisis con agente estimulante de eritropoyesis (ESA, por sus siglas en inglés) VENOFERRUM® (N = 75), o sólo ESA (N = 46). Se administró VENOFERRUM® como una infusión de 300 mg de hierro durante 1.5 horas en los días 1 y 15, así como 400 mg de hierro durante 2.5 horas en el día 29. Los pacientes que recibieron VENOFERRUM® y un ESA tuvieron el mayor aumento en Hb media desde el valor inicial hasta el valor más alto en comparación con el grupo de sólo ESA (1.3 g/dL vs. 0.6 g/dL, p < 0.01 ). Una mayor proporción de pacientes tratados con VENOFERRUM® y ESA tuvieron un aumento en Hb de > 1 g/dL en cualquier momento durante el estudio, en comparación con aquellos que recibieron sólo ESA (59.1 % vs. 33.3%, p < 0.05).

Enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis:

En un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, controlado con activo, se trató a 182 pacientes no dializados con 325 mg de sulfato ferroso (65 mg de hierro) tres veces al día (N = 91) por 8 semanas o recibieron 1,000 mg de hierro como VENOFERRUM® (N = 91) en 14 días con o sin ESA. Una proporción estadísticamente mayor de pacientes tratados con VENOFERRUM® tuvieron una respuesta clínica y un aumento significativo en Hb (> 1 g/dL) significativos en comparación con pacientes con hierro vía oral (44.3% vs. 28%, p=0.03), en cualquier momento.

El aumento medio en Hb en el día 42 también fue significativamente mayor en los pacientes tratados con VENOFERRUM® en comparación con pacientes con hierro vía oral (0.7 g/dL vs. 0.4 g/dL, p = 0.0298).

Cardiología:

Treinta y cinco (N = 35) pacientes con ICC (edad 64 +/-13 años, consumo de oxígeno pico [pV02] 14.0 +/- 2.7 ml/kg/min) fueron aleatorizados a 16 semanas de sacarato férrico intravenoso (200 mg de hierro a la semana hasta ferritina sérica > 500 ng/mL, después 200 mg de hierro mensual) o sin tratamiento en una proporción de 2:1. Se requirió que la ferritina sérica fuera < 100 ng/mL o ferritina sérica 100 a 300 ng/mL con saturación de transferrina < 20%. Los pacientes fueron estratificados de acuerdo con sus niveles de hemoglobina (< 12.5 g/dL (grupo anémico] vs. 12.5 a 14.5 g/dL [grupo sin anemia]).

El criterio de valoración primario observador-ciego fue el cambio en pV02 absoluto. La diferencia (intervalo de confianza [IC] del 95%) en la media de cambio desde el valor inicial hasta el final del estudio entre el hierro y los grupos de control fue de 273 (151 a 396) ng/mL para ferritina sérica (p < 0.0001), 0.1 (-0.8 a 0.9) g/dL para hemoglobina (p = 0.9), 96 (-12 a 205) ml/min para pV02 absoluto (p = 0.08), 2.2 (0.5 a 4.0) mUkg/min para pV02/kg (p = 0.01), 60 (-6 a 126) s para duración de ejercicio en caminadora (p = 0.08), -0.6 (-0.9 a -0.2) para clase funcional de New York Heart Association (NYHA) (p = 0.007), y 1.7 (0.7 a 2.6) para valoración global del paciente (p = 0.002). En pacientes anémicos (N = 18), la diferencia (IC del 95%) fue de 204 (31 a 378) ml/min para pVO2 absoluto (p = 0.02) y 3.9 (1.1 a 6.8) ml/kg/min para pVO2/kg (p = 0.01 ). En pacientes sin anemia, la clase funcional de NYHA mejoró (p = 0.06).

Gastroenterología:

Los datos de 12 estudios clínicos que reclutaron a 1124 pacientes proporcionan evidencia de eficacia del tratamiento con VENOFERRUM® (N = 647) en pacientes con condiciones inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos de mala absorción o intolerancia al hierro vía oral. Dosis de 100-200 mg de hierro administradas una a tres veces por semana, durante 6-8 semanas o dosis acumuladas de 2,000 mg de hierro durante periodos de tratamiento de 8 a 16 semanas, condujeron a cambios significativos en valores de Hb; la mayoría de los pacientes mostró aumentos > 1 o > 2 g/dl que afectaron de manera positiva el índice de actividad de la enfermedad y la calidad de vida, según lo evaluado utilizando los cuestionarios SF-36 o IBD.

En un estudio prospectivo, VENOFERRUM® demostró ser efectivo en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, quienes presentaron anemia grave o intolerancia a la terapia con hierro vía oral. Se prescribió a pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y un valor inicial de Hb > 10 g/dL con sulfato ferroso vía oral (106 mg hierro/día, N = 78), mientras que pacientes con Hb < 10 g/dL e intolerancia al hierro vía oral (N = 22) recibieron VENOFERRUM®, 200 mg de hierro I.V., dos veces por semana. Se logró la normalización de la hemoglobina (2:13 g/dl en hombres, 2:12 g/dl en mujeres) en el 77% de los pacientes que recibieron VENOFERRUM® (Hb media en el valor inicial de 8.8 g/dL) y en 89% de los pacientes que recibieron hierro vía oral (Hb media en el valor inicial de 11.3 g/dl). Se asocio la Hb con la puntuación CCVEII-9 (p < 0.001) que aumentó (de 58 a 73; p < 0.001) en pacientes que normalizaron su nivel de Hb en 3 meses o que respondieron en 6 meses (de 54 a 74; p < 0.001).

En un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado, pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y anemia (Hb < 11.5 g/dl) recibieron 400 mg de hierro como sulfato ferroso (N = 46) al día o 200 mg de hierro como VENOFERRUM® (N = 45) a la semana o quincena (dosis totales calculadas de manera individual) por 20 semanas.

Al final del tratamiento, 66% de los pacientes en el grupo de hierro vía I.V. aumentó su Hb > 2.0 g/dl en comparación con el 47% en el grupo de hierro vía oral (p = 0.007). Una mayor proporción de participantes en el grupo de hierro vía I.V. (42%) alcanzó su nivel de Hb de referencia (p = 0.04) en comparación con el grupo de hierro vía oral (22%). Además, 74% de los pacientes tratados con VENOFERRUM® no presentaron anemia y tuvieron niveles de ferritina sérica normales (> 25 ng/ml) al final del tratamiento, en comparación con el 48% de pacientes que recibieron hierro vía oral (p = 0.013). Cuarenta y tres pacientes del grupo de VENOFERRUM® completaron el estudio en comparación con 35 pacientes en el grupo de hierro vía oral (p = 0.0009). Sólo 22 pacientes (48%) toleraron la dosis de hierro vía oral prescrita y 52% redujeron la dosis o se retiraron del tratamiento debido a la baja tolerancia.

Post parto:

Un ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado en 43 mujeres con anemia ferropénica posterior al parto (Hb < 9 g/dl y ferritina sérica < 15 μg/l a las 24-48 horas después del parto) comparó 2 x 200 mg de hierro como VENOFERRUM® administrados en los Días 2 y 4 (n = 22) con 200 mg de hierro por vía oral en forma de sulfato ferroso dos veces al día durante 6 semanas (n = 21). Se observaron niveles más altos de Hb de manera significativa en el grupo de VENOFERRUM® en comparación con el grupo de hierro de administración oral en los días 5 y 14 (p < 0.01). El incremento promedio de Hb tomando en cuenta el valor inicial en el día 5 fue de 2.5 g/dl en el grupo de VENOFERRUM® y 0.7 g/dl en el grupo de hierro de administración oral. Para el día 40, no hubo diferencias significativas en los niveles de Hb entre los grupos de tratamiento.

Hubo un aumento significativo en la ferritina sérica en el grupo de VENOFERRUM® para el día 5 y la ferritina en suero permaneció significativamente mayor en el grupo de VENOFERRUM® en comparación con el grupo de hierro de administración oral a lo largo de todo el estudio (p < 0.01 en los días 5 y 14 y p < 0.05 en el Día 40) (Tabla 1).

Tabla 1. Niveles de hemoglobina (Hb) y ferritina sérica en el valor inicial y después del tratamiento con VENOFERRUM® o hierro vía oral posterior al parto en mujeres

En otro estudio prospectivo, mujeres después del parto con anemia por deficiencia de hierro severa (Hb <8 g/dL; ferritina sérica < 10 ng/ml) recibieron VENOFERRUM® (N = 78) 100 mg de hierro vía I.V. diariamente por tres días o hierro vía oral (N = 26) como proteinsuccinilato de hierro diariamente por un mes. Después de cuatro semanas de tratamiento, los niveles medios de Hb aumentaron a 4.6 g/dL del valor inicial en el grupo de VENOFERRUM® y 2.3 g/dl en el grupo de hierro vía oral (p = 0.0001 ). Los niveles de ferritina sérica aumentaron 105 ng/ml y 68 ng/ml, respectivamente (p = 0.0004).

Embarazo:

Noventa mujeres embarazadas (semana de gestación 26-34) con anemia por deficiencia de hierro (Hb entre 8-10.5 g/dl; ferritina sérica < 13 ng/ml) recibieron dosis totales de VENOFERRUM® calculadas de manera individual (N = 45) o complejo polimaltosado férrico vía oral, 300 mg de hierro por día (N = 45). Se administró VENOFERRUM® dentro de los 5 días de ingreso al estudio [la dosis media 500-900 mg)]. Se administró hierro vía oral diariamente durante el resto del embarazo y 90% de las mujeres lograron cumplir con el 90% de su régimen.

El cambio en hemoglobina desde el valor inicial fue significativamente mayor en el grupo de VENOFERRUM® que en el grupo de hierro vía oral en cada medición (Tabla 2). A las cuatro semanas, 28 pacientes (62.2%) que recibieron hierro vía I.V. alcanzaron la Hb deseada de 11 g/dl (p < 0.001) en comparación con 9 pacientes (20%) en el grupo de hierro vía oral, mientras que, después del parto, el número de pacientes que alcanzó este objetivo fue de 43 (95.6%) y 28 (62.2%), respectivamente (p < 0.001).

Tabla 2. Cambio en hemoglobina (Hb) de mujeres embarazadas después del tratamiento con VENOFERRUM® o hierro vía oral

Asimismo, el valor de ferritina sérica en el grupo de VENOFERRUM fue mayor que en el grupo de hierro vía oral en cada punto de medición (28 ± 26 ng/ml vs. 11 ± 11 ng/ml, p < 0.001 en la semana 4 y 23.7 ± 13.8 ng/ml vs. 18.1 ± 11 ng/ml, p = 0.04 en el nacimiento).

Anemia antes de la operación en pacientes con menorragia:

En un estudio de fase 4, abierto, prospectivo, aleatorizado y multicéntrico, 76 pacientes con menorragia y anemia por deficiencia de hierro, programadas para cirugía, recibieron VENOFERRUM® (N = 39), 200 mg de hierro vía I.V. tres veces por semana o hierro vía oral (80 mg de hierro por día, N = 37) por tres semanas antes de la intervención quirúrgica [4966]. Se observaron aumentos superiores estadísticamente significativos en Hb (3.0 vs. 0.8 g/dl; p < 0.0001) y ferritina sérica (170.1 vs. 4.1 ng/ml; p < 0.0001) así como el alcance de los niveles deseados de Hb (76.7% vs. 11 .5%; p < 0.0001) en el grupo de VENOFERRUM®, en comparación con el grupo de hierro vía oral, posterior a la operación (Tabla 3.)

Tabla 3. Valores de hemoglobina (Hb) y ferritina sérica después del tratamiento con VENOFERRUM® o hierro vía oral en pacientes anémicos con menorragia antes de la operación

Deficiencia de hierro sin anemia:

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, mujeres con menstruación regular, con concentración de ferritina sérica < 50 ng/ml, así como desempeño físico y mental reducido, recibieron tratamiento con 200 mg de hierro como VENOFERRUM® (N = 43) o placebo (N = 47) como cuatro infusiones administradas durante 2 semanas. Se observó una mejoría significativamente mayor (13 = 0.036) en las puntuaciones categorizadas del Inventario Breve de Fatiga (BFI, por sus siglas en inglés) desde el valor inicial a la visita 3 (categorizada como < -3, -3 a < 2, -2 a < -1, -1 a < 0 y ~0), en pacientes tratados con VENOFERRUM® en comparación con los que recibieron placebo. En pacientes que presentaron reservas de hierro vacías en el valor inicial, (ST < 20% y ferritina sérica < 50 ng/ml o ferritina sérica < 15 ng/ml) hubo una mejoría significativamente mayor en cuanto a fatiga en la visita 3, según medición con el BFI, en pacientes tratados con VENOFERRUM® en comparación con los pacientes tratados con placebo (p = 0.026). Durante el periodo de estudio, el aumento en ferritina sérica desde el valor inicial fue significativamente mayor en el grupo de VENOFERRUM® (mediana de 152 ng/ml) en comparación con el grupo de placebo (mediana de 5 ng/ml, p < 0.0001). En la visita 3, la ST fue significativamente mayor en pacientes tratados con VENOFERRUM® (31 vs. 23%, p = 0.004).

Oncología:

En un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado, pacientes con anemia (Hb < 10 g/dl, N = 375) que recibieron quimioterapia y terapia semanal constante con ESA (etapa 1), fueron aleatorizados en la etapa 2 para recibir 7 mg de hierro/kg de peso (máx. 500 mg de hierro) como VENOFERRUM® en intervalos de 2-3 semanas por un periodo de 9 semanas (N = 99) o no recibir tratamiento adicional para ESA (N = 125). Se evaluó un total de 117 pacientes para los criterios de valoración de eficacia. Ambos, pacientes con respuesta (N = 33) y pacientes sin respuesta (N = 21) al tratamiento con sólo ESA en la etapa 1 que recibieron VENOFERRUM® (dosis total media de 1,100 mg de hierro aproximadamente), mostraron aumento significativamente mayor en los niveles de Hb en comparación con aquellos que mantuvieron sólo ESA (N = 63; p = 0.0433), con mayor efecto observado en aquellos que respondieron en un inicio a sólo ESA (media (DE) de mejoría de Hb 3.0 (1 .48) g/dL, p = 0.0246).

En un estudio prospectivo y aleatorizado, se administró a 44 pacientes programados para recibir transfusión de eritrocitos (paquete globular) por anemia inducida por quimioterapia (Hb < 10 g/dL) 200 mg de hierro como VENOFERRUM® (N = 22) o 600 mg/día de sulfato ferroso vía (N = 22) y se evaluó su necesidad de transfusión de paquete globular en el ciclo consecutivo de quimioterapia. El número/porcentaje de pacientes que requirió una transfusión (5, 22.7% vs. 14, 63.0%) y la mediana del número de unidades de paquete globular recibidas (0 vs. 1) fue estadísticamente menor, de manera significativa, (ambos p < 0.01) en el grupo de VENOFERRUM® en comparación con el grupo de hierro vía oral. Los pacientes que recibieron VENOFERRUM® mostraron aumentos estadísticamente mayores, de manera significativa, en Hb (10 .0 + 0.8 vs. 9.5 + 0.9 g/dL, p < 0.03) y niveles de hematocritos (30 .5 + 2.4 vs. 28.4 + 2.7, p < 0.01) en comparación con los que recibieron sulfato ferroso vía oral.

Se observaron resultados similares en un estudio controlado y aleatorizado de 75 pacientes tratados con quimioterapia. Una proporción estadísticamente menor, de manera significativa, de pacientes del estudio (40% vs. 64%, p < 0.04) que recibieron VENOFERRUM® en dosis de 200 mg de hierro (N = 30) durante ciclos de quimioterapia, requirieron transfusión de sangre, en comparación con aquellos que no recibieron suplementos de hierro (N = 45). Asimismo, la media del número de unidades de eritrocitos transfundidos fue significativamente reducida en el grupo de VENOFERRUM® (1.87 + 2.70 vs. 3.58 + 3.89 p < 0.04) en comparación con aquellos que no recibieron terapia contra anemia.

Pediatría:

Se identificaron seis estudios clínicos que involucraron a 387 pacientes (358 pacientes con edad de 3 meses a 20 años y 29 neonatos) que proporcionan de manera satisfactoria datos de eficacia para VENOFERRUM® en pacientes pediátricos. En general VENOFERRUM® fue bien tolerado, proporcionado efectos comparables con los de los adultos.

VENOFERRUM® en una dosis promedio de 7.2 mg de hierro/kg de peso corporal (dosis totales calculadas de manera individual y completadas dentro de 3 días) mejoró los niveles de Hb, ferritina sérica y ST en 62 niños (24 niñas, 38 niños, rango medio de edad: 46.9 ± 61.5 meses) con anemia por deficiencia de hierro, incapaces de tolerar la terapia de hierro vía oral, y que requerían transfusiones de sangre para el rápido aumento de Hb después de cirugía electiva (Tabla 4). Los resultados en el grupo tratado con VENOFERRUM® fueron similares a los observados en un grupo comparativo de control de hierro vía oral.

Tabla 4. Parámetros de hemoglobina y de hierro en pacientes pediátricos después del tratamiento con VENOFERRUM®

a p < 0.05 comparado con el valor inicial

En niños y adolescentes con diversas etapas de Enfermedad Renal Crónica (ERC), VENOFERRUM® en dosis de 0.5, 1.0 y 2.0 mg de hierro/kg de PC cada dos (hemodiálisis) o cuatro semanas (peritoneal o no dependiente de diálisis) permitió a niños, adolescentes y adultos jóvenes, con edades entre 2 y 20 mantener los niveles de Hb entre 10.5 y 14.0 g/dL, ST entre 20% y 50% así como mantener las dosis de EPO estables durante un tratamiento de 12 semanas. No se presentaron eventos adversos dependientes de la dosis para una dosis máxima de 100 mg de hierro recibida independientemente del régimen asignado. La media de cambio desde el valor inicial a la concentración de Hb y ferritina sérica más alta fue numéricamente mayor en el grupo de 2 mg de hierro/kg de PC. Además, se observó una diferencia, por pares, estadísticamente significativa (p=0.0457) para la ST entre el grupo de 1.0 mg de hierro/kg de PC (5.62%) y el grupo de 2.0 mg de hierro/kg de PC (13 .73%).

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Estudios pediátricos:

Se realizaron dos estudios clínicos para valorar la farmacocinética del sacarato férrico en pacientes pediátricos con enfermedad renal crónica dependiente y no-dependiente de diálisis.

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos de una dosis individual de 100 mg de hierro como VENOFERRUM® determinados en un total de 10 (3 hombres y 7 mujeres) adolescentes (edad ≥ 12 y ≤ 18 años) quienes estaban en HD o ciclo de diálisis peritoneal continua y recibían epoetina alfa.

El pico medio de la concentración de hierro sérico (Cmáx) fue de 863 +/- 308 µg/dl. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vdss) fue 199 +/- 113 dL y la vida media terminal calculada a partir del valor inicial - valores totales de hierro sérico corregidos fue 8.4 ± 5.9 horas. Después de mínimo 48 horas, la concentración media de hierro sérico no fue significativamente diferente de la concentración previa a la dosis.

El tiempo de residencia medio fue 10 +/- 6 hrs y la depuración media de suero fue 19 dL/hr.

Se evaluó la farmacocinética de una dosis individual de 200 mg de hierro como VENOFERRUM® (7 mg de hierro/kg de PC) en once adolescentes (6 mujeres y 5 hombres) con enfermedad renal crónica no-dependiente de diálisis (NDD-CKD) y edades entre 12-16 años, que recibieron o no recibieron agentes estimulantes de eritropoyesis. La población de farmacocinética consistió en todos los pacientes que recibieron VENOFERRUM® y completaron las pruebas farmacocinéticas (PK) en 24 horas posteriores a la dosis. El hierro sérico total aumentó de manera rápida después de la administración en bolo I.V. en 5 minutos de dosis de 200 mg de hierro. El primer tiempo de muestreo farmacocinético fue en 0.5 horas después de la dosificación y, por lo tanto, se observó un Tmáx de 0.5 horas en todos los pacientes, excepto para un paciente donde el Tmáx fue de 1 hora. La concentración máxima (Cmáx) media observada fue 8,545 µg/dL (1,530 µmol/L). Después de la dosificación, el hierro sérico exhibió cinética bifásica con una vida media terminal de eliminación de aproximadamente 8 horas.

CONTRAINDICACIONES:

El uso de VENOFERRUM® está contraindicado en las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

• Anemia no causada por deficiencia de hierro (por ejemplo: anemia aplásica, anemia hemolítica, talasemia, etc.)

• Evidencia de sobrecarga de hierro (por ejemplo: hemosiderosis, etc.) o de alteraciones hereditarias en la utilización de hierro (por ejemplo: hemocromatosis, etc.)

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Sólo hay una cantidad limitada de datos (menos de 300 resultados de embarazo) por el uso de sacarato férrico en mujeres embarazadas en el primer trimestre. Una cantidad moderada de datos (entre 300-1,000 resultados de embarazo) del uso de VENOFERRUM® en mujeres embarazadas en el segundo y tercer trimestre no mostró problemas de seguridad para la madre o el recién nacido.

VENOFERRUM® debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto, especialmente durante el primer trimestre.

Los estudios en animales no muestran efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva.

Lactancia:

Existe información limitada sobre la excreción de hierro en la leche humana después de la administración intravenosa de sacarato férrico. En un estudio clínico, 10 madres sanas en periodo de lactancia con deficiencia de hierro recibieron 100 mg de hierro en forma de sacarato férrico. Cuatro días después del tratamiento, el contenido de hierro de la leche materna no había aumentado y no hubo diferencia con el grupo de control (n = 5). No se puede excluir que los recién nacidos/lactantes puedan estar expuestos al hierro derivado de VENOFERRUM® a través de la leche de la madre, por lo tanto se debe evaluar el riesgo/beneficio.

Los datos preclínicos no indican efectos nocivos directos o indirectos al niño lactante. En ratas lactantes tratadas con hierro sacarosa marcado con 59Fe, se observó baja secreción de hierro en la leche y la transferencia de hierro en las crías. Es poco probable que el sacarato férrico no metabolizado pase a la leche de la madre.

Fertilidad:

No se observaron efectos del tratamiento con sacarato férrico en la fertilidad, rendimiento reproductivo ni en el desarrollo embrionario temprano en ratas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En la siguiente tabla (Tabla 5) se presentan las reacciones adversas al medicamento que han sido reportadas después de la administración de VENOFERRUM® en 4,046 sujetos en ensayos clínicos.

Tabla 5.

Nota: RAM = Reacción adversa al medicamento

La RAM reportada con mayor frecuencia en los estudios clínicos con VENOFERRUM® fue disgeusia, que se presentó con una tasa de 4.5 eventos por 100 pacientes. Las reacciones adversas serias al medicamento más importantes asociadas con VENOFERRUM® son reacciones de hipersensibilidad, que se presentaron con una tasa de 0.25 eventos por 100 pacientes en los ensayos clínicos.

Además de las RAM reportadas en los ensayos clínicos, se han reportado de manera espontánea las siguientes reacciones adversas al medicamento en el contexto posterior a la comercialización (Tabla 6).

Reportes espontáneos posteriores a la comercialización.

Tabla 6

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad:

Datos no disponibles.

Mutagenicidad:

EI sacarato férrico no fue genotóxico en ensayos de mutación genética (ensayos de células de linfoma de ratón y bacterianos in vitro) y de daño cromosómico (linfocitos humanos in vitro y pruebas in vivo de micronúcleos de ratón).

Alteración de fertilidad:

No se observaron efectos del tratamiento con sacarato férrico en la fertilidad, rendimiento reproductivo ni en el desarrollo embrionario temprano de ratas.

Teratogenicidad:

En estudios de toxicidad embriofetal que utilizaron animales repletos de hierro, se asoció el sacarato férrico con anomalías esqueléticas menores en el feto de rata en dosis que causaron la toxicidad materna.

Otros:

Los datos de animales demostraron que el sacarato férrico no reacciona de forma cruzada con anticuerpos de dextrano.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Al igual que con todas las preparaciones parenterales de hierro, se recomienda que VENOFERRUM® no se administre de manera simultánea con preparaciones de hierro de administración oral ya que podría reducirse la absorción de hierro por vía oral.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Poco frecuentes (≥ 1/1,000, < 1/100): gamma-glutamil transferasa incrementada, alanina aminotransferasa incrementada, aspartato aminotransferasa incrementada, aumento de la ferritina sérica (posiblemente como consecuencia de sobredosis de hierro o sobrecarga de hierro). Raras (≥ 1/10,000, < 1/1,000): aumento del lactato deshidrogenasa en la sangre.

PRECAUCIONES GENERALES:

Producto de uso intra-hospitalario:

Las preparaciones de hierro administradas parentalmente pueden causar reacciones alérgicas o anafilactoides, que pueden ser potencialmente fatales. Por lo tanto, el tratamiento antialérgico debe estar disponible junto con los equipos y procedimientos de reanimación cardiopulmonar. También se ha dado informe de reacciones de hipersensibilidad después de dosis previas sin incidentes de complejos de hierro parenteral, incluyendo al sacarato férrico. Se deben observar los efectos adversos en cada paciente durante al menos 30 minutos después de cada inyección de VENOFERRUM®.

En pacientes con antecedentes de asma, eczema, otras alergias atópicas o reacciones alérgicas a otras preparaciones parenterales de hierro, VENOFERRUM® debe administrarse con precaución, ya que estos pacientes pueden estar particularmente en riesgo de una reacción alérgica. Sin embargo, en varios estudios realizados en pacientes que tenían antecedentes de una reacción de hipersensibilidad al dextrano de hierro o gluconato férrico, se ha demostrado que VENOFERRUM® es bien tolerado.

En pacientes con insuficiencia hepática, se debe administrar el hierro parental únicamente después de una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio. Se debe evitar la administración de hierro parenteral en pacientes con insuficiencia hepática, donde la sobrecarga de hierro es un factor causante. Se recomienda un control cuidadoso de los niveles de hierro para evitar la sobrecarga del mismo.

Asimismo en pacientes con alcoholismo tratado o activo, el hierro parenteral se debe administrar después de una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio.

Se debe evitar la fuga paravenosa porque la fuga de VENOFERRUM® en el lugar de la inyección puede causar dolor, inflamación, necrosis tisular y decoloración color marrón de la piel.

Uso geriátrico:

Con base en los resultados de estudios clínicos en diversas áreas terapéuticas no existe evidencia para sugerir que el perfil de seguridad y eficacia de VENOFERRUM® es diferente en pacientes con 65 años y mayores comparados con pacientes más jóvenes. Además, la experiencia clínica posterior a la comercialización no ha identificado diferencia alguna en la respuesta entre pacientes de edad avanzada y pacientes jóvenes; sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de variabilidad individual en la respuesta de algunos pacientes mayores.

Efectos sobre la capacidad para operar y utilizar máquinas: Es poco probable que VENOFERRUM® influya en la capacidad de operar o utilizar máquinas. Sin embargo, si se presentan síntomas tales como mareos, confusión o aturdimiento leve tras la administración de VENOFERRUM®, los pacientes afectados no deben conducir vehículos o utilizar máquinas hasta que los síntomas hayan disminuido.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología:

La dosis acumulada de VENOFERRUM® se debe calcular para cada paciente de forma individual y no se debe exceder.

Cálculo de la dosis:

La dosis acumulada total de VENOFERRUM®, equivalente a la deficiencia total de hierro (mg), se determina por el nivel de hemoglobina (Hb) y el peso corporal (PC). La dosis de VENOFERRUM® debe calcularse de manera individual para cada paciente de acuerdo con la deficiencia de hierro total calculada con la siguiente fórmula de Ganzoni, por ejemplo:

Deficiencia total de hierro [mg] = PC x (Hb objetivo-Hb actual) x 2.4* + almacenamiento de hierro [mg]

Donde

PC: Peso corporal en Kg.

Hb: Hemoglobina en g/dL.

Cuando el peso corporal es inferior a 35 kg:

Hb objetivo = 13 g/dl y almacenamiento de hierro = 15 mg por kg de peso.

Peso corporal de 35 kg y superior:

Hb objetivo = 15 g/dl y almacenamiento de hierro = 500 mg

* Factor de 2.4 = 0.0034 (contenido de hierro de la Hb = 0.34%) x 0.07 (volumen de sangre = 7% del PC) x 1000 (conversión de [g] a [mg]) x 10

Cantidad total de VENOFERRUM® (ml) que se administrará de acuerdo con el peso corporal, nivel actual de Hb y nivel de Hb objetivo*:

Tabla 7

* PC por debajo de los 35 kg: Hb objetivo = 13 g/dl.

PC de 35 kg y superior: Hb objetivo = 15 g/dl.

Para convertir Hb (mM) a Hb (g/dl), se multiplica el primero por 1.6.

Si la dosis total necesaria excede a la dosis única máxima permitida, entonces se debe dividir la administración.

Cálculo de la dosis para el reemplazo de hierro secundario a la pérdida de sangre y para apoyar la donación de sangre autóloga:

La dosis de VENOFERRUM® requerida para compensar la deficiencia de hierro se puede calcular de acuerdo con las siguientes fórmulas:

Si se conoce la cantidad de la sangre perdida: La administración de 200 mg de hierro (10 ml de VENOFERRUM®) debe resultar en un aumento de la Hb aproximadamente equivalente a 1 unidad de sangre (400 ml con Hb = 15 g/dl).

Hierro que será reemplazado [mg] = Número de unidades de sangre perdida x 200 mg o

Cantidad de VENOFERRUM® necesaria [mL] = Número de unidades de sangre perdida x 10 ml.

Si el nivel de Hb es inferior al deseado: La fórmula asume que el hierro de almacenamiento no necesita ser restaurado.

Hierro que será reemplazado [mg] = PC [kg] x 2.4 (Hb objetivo-Hb real) [g/dl]

Ejemplo: Para PC = 60 kg y disminución de Hb = 1 g/dl ? = 150 mg de hierro que se reemplazará ? 7.5 ml de VENOFERRUM® necesario.

Para la dosis única máxima tolerada y semanal, consulte "Posología normal" y "dosis únicas máximas toleradas y semanales".

Posología normal:

Adultos:

5-10 ml de VENOFERRUM® (100-200 mg de hierro) 1 a 3 veces a la semana.

Para el tiempo de administración y la relación de dilución, véase "Método de administración".

Población pediátrica:

Hay una cantidad moderada de datos en niños en las condiciones de estudio. Si hay una necesidad clínica, se recomienda no exceder 0.15 ml de VENOFERRUM® (3 mg de hierro) por kg de peso corporal no más de tres veces a la semana.

Para el tiempo de administración y la relación de dilución, véase "Método de administración".

Dosis únicas máximas toleradas y semanales:

Adultos:

Como inyección, dosis máxima tolerada por día administrada no más de 3 veces a la semana:

10 ml de VENOFERRUM® (200 mg de hierro) inyectados durante al menos 10 minutos.

En forma de infusión intravenosa, dosis máxima tolerada por día administrada no más de una vez a la semana:

• Pacientes con peso corporal superior a 70 kg: 500 mg de hierro (25 ml de Venofer) durante al menos 3½ horas.

• Pacientes con peso corporal de 70 kg e inferior: 7 mg de hierro/kg de peso corporal durante al menos 3½ horas.

Los tiempos de infusión que figuran en "Método de administración" se deben cumplir estrictamente, incluso si el paciente no recibe la dosis única máxima tolerada.

Método de administración:

VENOFERRUM® sólo se debe administrar por vía intravenosa. Esto puede ser por infusión por goteo, inyección lenta o directamente en la línea venosa de la máquina de diálisis.

Infusión intravenosa por goteo:

VENOFERRUM® sólo se debe diluir en solución estéril de cloruro de sodio al 0.9% m/V (NaCl). La dilución debe realizarse inmediatamente antes de la infusión y la solución se debe administrar de la siguiente manera:

Tabla 8.

Inyección intravenosa:

VENOFERRUM® se puede administrar por inyección intravenosa lenta a una velocidad de 1 mL de solución sin diluir por minuto y sin exceder 10 mL (200 mg de hierro) por inyección.

Inyección en la línea venosa de la máquina de diálisis:

VENOFERRUM® se puede administrar durante una sesión de hemodiálisis directamente en la línea venosa de la máquina de diálisis en las mismas condiciones que para la inyección intravenosa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis puede provocar sobrecarga de hierro que puede manifestarse como hemosiderosis. La sobredosis debe ser tratada, según se considere necesario por el médico tratante, con un agente quelante de hierro o de acuerdo con la práctica médica habitual.

PRESENTACIÓN:

Caja con una, tres o cinco ampolletas de 100 mg de hierro elemental por 5 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. En caso de embarazo y lactancia consulte a su médico. Consérvese la caja bien cerrada. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre si la solución contiene partículas en suspensión o sedimentos. Cada ampolleta de VENOFERRUM® está prevista únicamente para un solo uso. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Después de abierta la ampolleta, el producto debe ser utilizado inmediatamente. VENOFERRUM® sólo debe mezclarse con solución de cloruro de sodio 0.9% m/v para dilución. La solución diluida debe ser café y clara. Existe un potencial de precipitación y/o de interacción si VENOFERRUM® es mezclado con otras soluciones o productos medicinales. Después de ser diluido, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Hecha la dilución la estabilidad en uso química y física es por 24 horas a 25ºC. Si la dilución no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@chinoin.com y

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

PRODUCTOS FARMACÉUTICOS, S.A. de C.V.

Km 4.2 Carretera a Pabellón de Hidalgo,

C.P. 20420, Rincón de Romos,

Aguascalientes, México.

Reg. Núm. 65668 SSA IV