COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:

Abacavir sulfato equivalente a:

Abacavir 300 mg

Excipientes c.s.p. 1 tableta.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA: Tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Abacavir está indicado en el tratamiento antirretroviral combinado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y niños.

La demostración del beneficio del tratamiento con abacavir se basa principalmente en los resultados de los estudios realizados con un régimen de dos veces al día en pacientes adultos que no habían recibido previamente un tratamiento combinado (ver Propiedades farmacodinámicas).

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debería llevar a cabo una prueba de detección del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. También se recomienda la detección sistemática antes de reiniciar el tratamiento con abacavir en aquellos pacientes en los que se desconoce el estatus HLA-B*5701, que han tolerado anteriormente abacavir (ver Conducta tras la interrupción del tratamiento con abacavir). Debido al historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas).

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes: Celulosa microcristalina; Sílice coloidal anhidra; Estearato de magnesio; Glicolato sódico de almidón; Agua purificada; Opadry amarillo 03B82849.

Incompatibilidades: No se han reportado.

Periodo de validez 23 meses.

Precauciones especiales de conservación - Condiciones de Almacenamiento No almacenar por encima de los 30º C. Guardar en sus envases originales.

Naturaleza y contenido del envase Caja de cartón con frasco de polietileno de alta densidad blanco opaco con 60 tabletas.

Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial para su eliminación.

Venta con receta médica. Guardar fuera del alcance y vista de los niños.

Manufacturado: Mylan Laboratories Limited.

Comercializado por: Matrix.

Importado y Distribuido por: PHARMARIS PERÚ S.A.C.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción Abacavir se absorbe bien y rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de abacavir oral en adultos es de un 83%. Tras la administración oral, el tiempo medio (tmáx) para alcanzar las concentraciones máximas en suero es de alrededor de 1,5 horas para el comprimido y de 1,0 horas para la solución.

A dosis de 300 mg dos veces al día, la Cmáx y Cmín medias (CV) en el estado de equilibrio de abacavir son aproximadamente de 3,00 µg/mL (30%) y 0,01 µg/ml (99%), respectivamente. La AUC media (CV) durante un intervalo de dosis de 12 horas fue de 6,02 µg.h/mL (29%), equivalente a una AUC diaria de aproximadamente 12,0 µg.h/mL. El valor de Cmáx para la solución oral es ligeramente más elevado que para la tableta. Tras una dosis de tabletas de abacavir de 600 mg, la Cmáx media (CV) de abacavir fue aproximadamente de 4,26 µg/mL (28%) y la AUC8 media (CV) de 11,95 µg.h/mL (21%).

Los alimentos retrasaron la absorción y disminuyeron la Cmáx, pero no afectaron las concentraciones globales en plasma (AUC). En consecuencia, abacavir puede tomarse con o sin alimentos.

No se considera que la administración de tabletas trituradas junto con una pequeña cantidad de comida semi-sólida o líquido afecte a la calidad farmacéutica, por lo que no se espera que pueda alterar la eficacia clínica. Esta conclusión está basada en los datos fisicoquímicos y farmacocinéticos, y siempre y cuando el paciente ingiera inmediatamente el 100% de la tableta triturada.

Distribución: Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución aparente fue de 0,8 l/kg indicando que abacavir penetra libremente en los tejidos corporales.

Estudios realizados en pacientes infectados por VIH han demostrado buena penetración de abacavir en el LCR con una razón LCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el 44%. Los valores observados de las concentraciones máximas son 9 veces superiores a la CI50 de abacavir de 0,08 µg/mL o 0,26 µM cuando se administran 600 mg de abacavir dos veces al día.

Los estudios in vitro de unión a proteínas indican que abacavir se une sólo baja a moderadamente (-49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Esto indica una escasa probabilidad de interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

Biotransformación: Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de la dosis administrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales vías metabólicas en el hombre son la de la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5’-carboxílico y el 5’-glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis administrada. Los metabolitos se excretan en la orina.

Eliminación: El valor medio de la semivida de abacavir es de, aproximadamente, 1,5 horas. Tras la administración de múltiples dosis de 300 mg de abacavir dos veces al día por vía oral, no se produce una acumulación significativa de abacavir. La eliminación de abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático con la posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina. El resto es eliminado en heces.

Farmacocinética intracelular: En un estudio con 20 pacientes infectados por el VIH que recibían 300 mg de abacavir dos veces al día, con una única toma de 300 mg en las 24 horas previas al período de muestreo, la media geométrica de la vida media terminal del carbovir-TP intracelular en el estado de equilibrio fue de 20,6 horas, en comparación con la media geométrica de la vida media plasmática de abacavir en este estudio de 2,6 horas. En un ensayo cruzado con 27 pacientes infectados por el VIH, las exposiciones a carbovir-TP intracelular fueron mayores para el régimen de abacavir de 600 mg una vez al día (AUC24,ss + 32 %, Cmáx 24,ss + 99% y Cmín + 18%) en comparación con el régimen de abacavir de 300 mg dos veces al día. En general, estos datos apoyan el empleo de 600 mg de abacavir una vez al día para el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH. Adicionalmente, se ha demostrado la eficacia y seguridad de abacavir administrado una vez al día en un estudio clínico pivotal (CNA30021-ver Propiedades farmacodinámicas Experiencia Clínica).

Poblaciones especiales: Con insuficiencia hepática: abacavir es metabolizado principalmente en el hígado. Se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) que recibían una única dosis de 600 mg. Los resultados indicaron que, por término medio, el valor de AUC de abacavir aumentó 1,89 veces [1,32; 2,70], y que la semivida de abacavir aumentó 1,58 veces [1,22; 2,04]. No es posible una recomendación acerca de la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la variabilidad sustancial de la exposición a abacavir.

Con insuficiencia renal: Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de abacavir inalterado en orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes con enfermedad renal en fase terminal es similar a la de pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no se precisa reducción de dosis en pacientes con insuficiencia renal. En función de la limitada experiencia, se debe evitar la administración de abacavir a pacientes con enfermedad renal en fase terminal.

Niños: De acuerdo a los ensayos clínicos realizados en niños, abacavir se absorbe bien y rápidamente a partir de una solución oral administrada a los niños. Los parámetros farmacocinéticos globales en niños son comparables a los de los adultos, con una variabilidad superior en las concentraciones plasmáticas. La dosis de abacavir en solución oral recomendada en niños de tres meses a 12 años es de 8 mg/kg dos veces al día. Esta dosis proporcionará concentraciones plasmáticas medias ligeramente superiores en niños, asegurando que la mayoría alcanzará concentraciones terapéuticas equivalentes a 300 mg dos veces al día en adultos.

No existen datos de seguridad suficientes para recomendar el uso de abacavir en bebés menores de tres meses. Los escasos datos disponibles indican que una dosis de 2 mg/kg en neonatos de menos de 30 días proporciona valores de AUC parecidos o superiores en comparación con la dosis de 8 mg/kg administrada a niños mayores.

Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes mayores de 65 años.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, Código ATC: J05AF06.

Mecanismo de acción: Abacavir es un INTI. Es un potente inhibidor selectivo del VIH-1 y VIH-2. Abacavir es metabolizado intracelularmente a su fracción activa, carbovir 5´-trifosfato (TP). Los estudios in vitro han demostrado que su mecanismo de acción en relación con el VIH consiste en la inhibición de la enzima transcriptasa inversa del VIH, lo cual da lugar a la terminación de la cadena y a la interrupción del ciclo de replicación viral. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con nevirapina y zidovudina. Ha demostrado ser suplementario en combinación con didanosina, lamivudina y estavudina.

Resistencia in vitro: Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado con cambios genotípicos específicos en los codones (codones M184V, K65R, L74V y Y115F) de la transcriptasa inversa (TI). La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro, precisando múltiples mutaciones para un incremento clínicamente significativo en la CE50 sobre el virus de tipo salvaje.

Resistencia in vivo (pacientes no tratados previamente): En ensayos clínicos pivotales se seleccionaron aislados de la mayoría de pacientes que experimentaron fracaso virológico con un régimen que contenía abacavir, que no mostraron cambios relacionados con INTI respecto al estado basal (45%) o sólo se seleccionó M184V o M184I (45%). La frecuencia de selección global para M184V o M184I fue alta (54%) y menos frecuente fue la selección de L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%). Se ha encontrado que la inclusión de zidovudina en el régimen reduce la frecuencia de selección de L74V y K65R en presencia de abacavir (con zidovudina: 0/40, sin zidovudina 15/192,8%).

Las MATs pueden ser seleccionadas cuando los análogos de timidina se asocian con abacavir. En un metaanálisis de seis ensayos clínicos, no se seleccionaron MATs en regímenes que contenían abacavir sin zidovudina (0/127), pero sí se seleccionaron en regímenes que contenían abacavir y el análogo de timidina, zidovudina (22/86, 26%).

Resistencia in vivo (pacientes tratados previamente): Se ha demostrado una reducción de la susceptibilidad a abacavir clínicamente significativa en aislados clínicos de pacientes con replicación viral no controlada que han sido pretratados y son resistentes a otros inhibidores de nucleósido. En un metaanálisis de cinco ensayos clínicos donde se añadió abacavir para intensificar el tratamiento, de 166 pacientes, 123 (74%) presentaron M184V/I, 50 (30%) presentaron T215Y/F, 45 (27%) presentaron M41L, 30 (18%) presentaron K70R y 25 (15%) presentaron D67N. K65R no apareció y L74V e Y115F fueron poco frecuentes (<3%). El modelo de regresión logística del valor predictivo para el genotipo (ajustado según el ARN del VIH-1 plasmático basal [ARNv], el recuento de células CD4+, el número y duración de los tratamientos antirretrovirales previos) mostró que la presencia de 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a INTI se relacionó con la respuesta reducida en la Semana 4 (p=0,015) o 4 o más mutaciones en la Semana 24 (p<0,012). Además, la inserción de un complejo en la posición 69 o la mutación Q151M, frecuentemente encontrada en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, causa un alto nivel de resistencia a abacavir.

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada: La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V con al menos otra mutación seleccionada con abacavir, o M184V con múltiples TAMs.

La resistencia cruzada fenotípica a otros INTI con la mutación M184V o M184I sola es limitada. Zidovudina, didadosina, estavudina y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a esas variantes del VIH-1. La presencia de M184V con K65R provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir, tenofovir, didadosina y lamivudina, mientras que M184V con L74V provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir, didadosina y lamivudina.

La presencia de M184V con Y115F provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir y lamivudina. El empleo adecuado de abacavir puede realizarse siguiendo los algoritmos de resistencia actualmente recomendados.

No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir y otras clases de fármacos antirretrovirales, por ej., IPs o INNTIs.

Experiencia clínica: La demostración del beneficio de abacavir se basa principalmente en resultados de estudios realizados en pacientes adultos no tratados previamente, empleando un régimen de abacavir 300 mg dos veces al día en combinación con zidovudina y lamivudina.

Administración dos veces al día (300 mg):

• Pacientes no tratados previamente: En adultos tratados con abacavir en combinación con lamivudina y zidovudina, la proporción de pacientes con niveles indetectables de carga viral (<400 copias/mL) fue aproximadamente del 70% (análisis de pacientes con intención de ser tratados a las 48 semanas) con el correspondiente incremento de las células CD4.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes adultos se comparó la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina con la combinación de indinavir, lamivudina y zidovudina. Debido a la elevada proporción de interrupciones prematuras del tratamiento (el 42% de los pacientes interrumpieron el tratamiento aleatorio en la semana 48), no se pueden extraer conclusiones definitivas relativas a la equivalencia entre los regímenes de tratamiento en la semana 48. Aunque se observó un efecto antiviral similar entre los regímenes que contenían abacavir e indinavir en términos de proporción de pacientes con una carga viral indetectable (≤400 copias/mL; análisis de la población con intención de tratar (ITT), 47% frente al 49%; como análisis de la población tratada (AT) 86% frente a 94%, para las combinaciones con abacavir e indinavir, respectivamente) los resultados favorecieron la combinación con indinavir, particularmente en elsubgrupo de pacientes con una elevada carga viral (>100 000 copias/mL a nivel basal, ITT 46% frente a 55%, AT 84% frente a 93% para abacavir e indinavir, respectivamente).

En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, controlado (CNA30024), 654 pacientes infectados por el VIH, no tratados previamente con tratamiento antirretroviral, fueron asignados aleatoriamente para recibir abacavir 300 mg dos veces al día o zidovudina 300 mg dos veces al día, ambos en combinación con lamivudina 150 mg dos veces al día y efavirenz 600 mg una vez al día. La duración del tratamiento doble ciego fue de al menos 48 semanas. En la Población con Intención de Tratar (ITT), el 70 % de los pacientes en el grupo del abacavir, en comparación con el 69 % de los pacientes en el grupo de zidovudina, alcanzaron una respuesta virológica de ARN VIH-1 plasmático ≤50 copias/mL en la Semana 48 (punto estimado para la diferencia del tratamiento: 0,8; 95 %IC -6,3; 7,9). En el análisis por protocolo, la diferencia entre ambos brazos de tratamiento fue más evidente (88 % de los pacientes en el grupo de abacavir, en comparación con el 95% de los pacientes del grupo de la zidovudina (punto estimado para la diferencia del tratamiento: -6,8; 95%IC -11,8; -1,7). Sin embargo, ambos análisis eran compatibles con una conclusión de no-inferioridad entre ambos grupos.

ACTG5095 fue un ensayo, aleatorizado (1:1:1), doble ciego, controlado con placebo realizado en 1147 adultos infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales, que comparó 3 regímenes de tratamiento: Zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) frente a ZDV/3TC/EFV frente a ZDV/3TC/ABC. Tras una mediana de seguimiento de 32 semanas, la triple terapia con los 3 nucleósidos ZDV/3TC/ABC mostró ser virológicamente inferior a los otros dos grupos a pesar de la carga viral basal (< o > de 100 000 copias /mL) con un 26% de individuos en el grupo de ZDV/3TC/ABC, un 16% en el grupo de ZDV/3TC/EFV y un 13% en el grupo de la cuádruple terapia, categorizados como que tenían fracaso virológico (VIH ARN >200 copias/mL). En la semana 48 la proporción de pacientes con VIH ARN<50 copias/mL fue de 63%, 80% y 86% para los grupos tratados con ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV y ZDV/3TC/ABC/EFV, respectivamente. En este momento del estudio el Comité de Monitorización de Datos de Seguridad interrumpió el grupo tratado con ZDV/3TC/ABC basándose en la alta proporción de pacientes con fracaso virológico. Los grupos restantes continuaron en un ensayo ciego. Tras una mediana de seguimiento de 144 semanas, un 25% de los individuos del grupo de ZDV/3TC/ABC/EFV y un 26% en el de ZDV/3TC/EFV fueron categorizados como que tenían fracaso virológico. No hubo diferencia significativa en el tiempo entre los dos grupos hasta el primer fracaso virológico (p=0,73; prueba del orden logarítmico). En este estudio, la incorporación de ABC a ZDV/3TC/EFV no mejoró significativamente la eficacia.

• Niños no tratados previamente: En un estudio abierto en el que se comparaban combinaciones de INTI (con o sin nelfinavir) en niños, una proporción superior de niños tratados con abacavir y lamivudina (71%) o con abacavir y zidovudina (60%), presentó ≤400 copias/mL de ARN de VIH-1 a las 48 semanas en comparación con aquellos tratados con lamivudina y zidovudina (47%) [p=0,09, análisis de pacientes con intención de ser tratados]. De forma similar, una mayor proporción de niños tratados con combinaciones conteniendo abacavir presentó ≤50 copias/ml de ARN de VIH a las 48 semanas (53%, 42% y 28% respectivamente, p=0,07).

• Pacientes tratados con anterioridad: En adultos moderadamente expuestos a tratamiento antirretroviral, la adición de abacavir al tratamiento combinado antirretroviral, proporcionó modestos beneficios en cuanto a la reducción de la carga viral (mediana del cambio 0,44 log10 copias/mL a las 16 semanas).

En pacientes previamente tratados intensamente con INTI, la eficacia de abacavir es muy escasa. El grado de beneficio como parte de una nueva combinación dependerá de la naturaleza y duración del tratamiento anterior que podría haber seleccionado variantes del VIH-1 con resistencia cruzada a abacavir.

Administración una vez al día (600 mg):

• Adultos no tratados previamente: Se ha investigado el régimen de tratamiento de una vez al día de abacavir en un estudio de 48 semanas, multicéntrico, doble-ciego, controlado (CNA30021) con 770 adultos infectados por el VIH, no tratados previamente. Estos fueron principalmente pacientes infectados por el VIH asintomáticos - Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) estado A. Fueron asignados aleatoriamente para recibir 600 mg de abacavir (ABC) una vez al día o 300 mg de abacavir dos veces al día, ambos en combinación con lamivudina y efavirenz administrados una vez al día. Se observó un éxito clínico similar en ambos regímenes (punto estimado para la diferencia de tratamiento: -1,7; 95% IC -8,4; 4,9). De estos resultados, se puede concluir con un 95% de confianza, que la diferencia real no es mayor de un 8,4% a favor del régimen de dos veces al día. Esta diferencia potencial es suficientemente pequeña para concluir la no-inferioridad del régimen de abacavir una vez al día respecto al régimen de abacavir dos veces al día.

La incidencia total de fallo virológico (carga viral >50 copias/mL) fue baja y similar en ambos grupos de tratamiento de una vez y dos veces al día (10% y 8% respectivamente). En el pequeño tamaño de muestra utilizado para los análisis genotípicos, hubo una tendencia hacia mayor grado de mutaciones asociadas a INTI en el régimen de abacavir una vez al día frente a dos veces al día. Debido a los limitados datos obtenidos de este ensayo, no se pueden extraer conclusiones firmes. Datos a largo plazo con abacavir utilizado como régimen una vez al día (durante 48 semanas) son limitados.

• Pacientes tratados previamente: En el ensayo CAL30001, 182 pacientes con fallo virológico tratados con anterioridad fueron asignados aleatoriamente y recibieron tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina (FDC) una vez al día o abacavir 300 mg dos veces al día más lamivudina 300 mg una vez al día, ambos en combinación con tenofovir y un IP o un INNTI durante 48 semanas.

Los resultados indican que el grupo tratado con FDC fue no-inferior al grupo tratado con abacavir dos veces al día, basado en reducciones similares del ARN del VIH-1 medido como el área bajo la curva medio menos el basal (AAUCMB, -1,65 log10 copias/mL versus -1,83 log10 copias/ml respectivamente, 95% IC -0,13; 0,38). Las proporciones de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (50% frente a 47%) y < 400 copias/ml (54% frente a 57%) fueron también similares en cada grupo (población ITT). No obstante, estos resultados deben interpretarse con precaución ya que en este ensayo sólo se incluyeron pacientes tratados previamente de forma moderada, con desequilibrio entre ambos grupos en relación con la carga viral basal.

En el ensayo ESS30008, 260 pacientes con supresión virológica en un régimen terapéutico en primera línea con abacavir 300 mg más lamivudina 150 mg, ambos administrados dos veces al día y un IP o un INNTI, fueron asignados aleatoriamente para continuar este régimen o cambiar a abacavir/lamivudina (FDC), más un IP o un INNTI durante 48 semanas. Los resultados indicaron que el grupo tratado con FDC fue asociado con un similar resultado virológico (no-inferior) comparado con el grupo tratado con abacavir más lamivudina, basado en las proporciones de individuos con ARN del VIH-1 < 50 copias/mL (90% y 85% respectivamente, 95% IC -2,7; 13,5).

Información adicional: Todavía no se ha evaluado completamente la seguridad y eficacia de abacavir en una serie de distintas combinaciones múltiples de fármacos (especialmente en combinación con INNTI).

Abacavir penetra en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (ver Propiedades farmacocinéticas) y ha demostrado reducir los niveles de ARN de VIH-1 en el LCR. No obstante, no se observaron efectos sobre el comportamiento neuropsicológico cuando se administró a pacientes con demencia asociada a SIDA.

CONTRAINDICACIONES:

Insuficiencia hepática grave.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Como normal general, cuando se tome la decisión de utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas, y por consiguiente reducir el riesgo de transmisión vertical al recién nacido, se deben tener en cuenta los datos obtenidos tanto en animales con en la práctica clínica en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad para el embrión y el feto en desarrollo en ratas, pero no así en conejos (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Abacavir ha demostrado ser carcinogénico en modelos animales (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce la relevancia clínica de estos datos en humanos. Se ha demostrado que en humanos se produce transferencia placentaria de abacavir y/o sus metabolitos relacionados.

En mujeres embarazadas, después del primer trimestre de exposición, los resultados en más de 800 casos y en más de 1000 casos después del segundo y tercer trimestre de exposición al medicamento, no indican ninguna malformación o efecto fetal/neonatal de abacavir. En base a esos datos, el riesgo de malformación es poco probable en los seres humanos.

Disfunción mitocondrial: Análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado in vitro e in vivo causar un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido notificaciones de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos de nucleósido en el útero y/o después del nacimiento (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Lactancia: Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas en periodo de lactancia. Abacavir también se excreta en la leche materna. No se dispone de datos sobre la seguridad de abacavir cuando se administra a niños menores de tres meses.

Por lo tanto, se recomienda que las madres no den el pecho a sus hijos mientras estén en tratamiento con abacavir. Además, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad: Estudios en animales han mostrado que abacavir no tuvo efecto sobre la fertilidad (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS:

Hipersensibilidad (ver también Advertencias y precauciones especiales de empleo): En un ensayo clínico, el 3,4% de los sujetos con un estatus HLA-B*5701 negativo que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad. En ensayos clínicos realizados con abacavir 600 mg una vez al día, la tasa de hipersensibilidad comunicada permaneció dentro del rango establecido para abacavir 300 mg dos veces al día.

Algunas reacciones de hipersensibilidad representaron un riesgo para la vida y produjeron algunas muertes a pesar de las precauciones tomadas. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomas indicativos de que varios órganos/sistemas corporales se encuentran implicados.

Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/o erupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, aunque pueden aparecer reacciones sin erupción o fiebre.

A continuación se relacionan los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad. Ellos se han identificado a partir bien de ensayos clínicos bien del seguimiento de farmacovigilancia tras la comercialización. Los notificados en al menos un 10% de pacientes con una reacción de hipersensibilidad están en negrita.

La erupción (81% frente a 67% respectivamente) y las manifestaciones gastrointestinales (70% frente a 54% respectivamente) se comunicaron con más frecuencia en niños que en adultos.

Inicialmente se pensaba que algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentaban gastroenteritis, enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o una afección de tipo gripal. Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a que continuase el tratamiento o volviera a tratarse con abacavir, conduciendo a reacciones de hipersensibilidad más graves o muerte. Por lo tanto, en aquellos pacientes que presenten síntomas de estas enfermedades se debe considerar cuidadosamente un diagnóstico de reacción de hipersensibilidad.

Generalmente, los síntomas aparecieron en las primeras seis semanas (mediana de tiempo de aparición de 11 días) de tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Durante los dos primeros meses se requiere una estrecha supervisión médica, debiendo programarse una consulta con el paciente cada dos semanas.

Es probable que el tratamiento intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilización y, por lo tanto, de que tengan lugar reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas. En consecuencia, se debe informar a los pacientes de la importancia de tomar abacavir de forma regular.

El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción de hipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia generalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte. Independientemente de su estatus HLA-B*5701, los pacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con abacavir y nunca deben volver a ser tratados con abacavir o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (p. ej., Kivexa, Trizivir).

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción de hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con abacavir si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos son posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacción de hipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento y no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En ambos casos, si se decide reiniciar el tratamiento con abacavir esto debe realizarse en un medio en el que la asistencia médica esté fácilmente disponible.

Se debe advertir a cada paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad a abacavir.

En el caso de otras muchas reacciones adversas comunicadas, no está claro si están relacionados con abacavir, con el amplio número de medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección por VIH o si son consecuencia del proceso de la enfermedad.

Muchas de las reacciones enumeradas a continuación se producen frecuentemente (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción) en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, en los pacientes con cualquiera de estos síntomas debe evaluarse cuidadosamente la aparición de esta reacción de hipersensibilidad. Si se ha interrumpido el tratamiento con abacavir en los pacientes por haber experimentado cualquiera de estos síntomas y se decide reiniciar el tratamiento con un medicamento que contenga abacavir, esto debe realizarse teniendo en cuenta que la asistencia médica esté fácilmente disponible (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Muy raramente se han comunicado casos de eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica en los que no se puede descartar hipersensibilidad a abacavir. En estos casos debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir.

Muchas de las reacciones adversas no han sido limitantes del tratamiento. Se ha empleado el siguiente criterio para su clasificación: muy frecuentes (21/10), frecuentes (21/100 a <1/10), poco frecuentes (21/1000 a <1/100), raras (21/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

• Frecuentes: Anorexia.

Trastornos del sistema nervioso:

• Frecuentes: Dolor de cabeza.

Trastornos gastrointestinales:

• Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea Raras: pancreatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Frecuentes: Erupción (sin síntomas sistémicos)

• Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

• Frecuentes: Fiebre, letargo, fatiga.

Con el uso de análogos de nucleósidos se han comunicado casos de acidosis láctica, a veces mortales, normalmente asociada a hepatomegalia grave y esteatosis hepática (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

El tratamiento antirretroviral combinado (TARC) se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Alteraciones de laboratorio: En estudios clínicos controlados, las alteraciones de laboratorio relacionadas con el tratamiento con abacavir fueron poco frecuentes, no observándose diferencias en cuanto a la incidencia entre pacientes tratados con abacavir y los brazos control.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: En función de los resultados de las pruebas in vitro y de las principales vías metabólicas conocidas de abacavir, la posibilidad de que tengan lugar interacciones con otros medicamentos en las que esté implicado abacavir, mediadas por el citocromo P450, es baja. El P450 no desempeña una función principal en el metabolismo de abacavir y abacavir no inhibe el metabolismo mediado por la CYP 3A4. También se ha demostrado in vitro que abacavir no inhibe las enzimas CYP 3A4, CYP2C9 o CY2D6 a concentraciones clínicamente relevantes. En los estudios clínicos no se ha observado inducción del metabolismo hepático. Por lo tanto, la posibilidad de que existan interacciones con IPs antirretrovirales y otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas P450, es escasa. Los estudios clínicos han demostrado que no se dan interacciones clínicamente significativas entre abacavir, zidovudina y lamivudina.

Potentes inductores enzimáticos como rifampicina, fenobarbital y fenitoína pueden disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por su acción sobre las UDP-glucuroniltransferasas.

Etanol: El metabolismo de abacavir se ve alterado por la administración concomitante de etanol originándose un incremento de alrededor de un 41% en el AUC de abacavir. Estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos. Abacavir carece de efecto sobre el metabolismo de etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la administración conjunta de 600 mg de abacavir dos veces al día con metadona mostró una reducción del 35% en la Cmáx de abacavir, y un retraso de una hora en el tmáx, si bien el valor de AUC no se vio alterado. Los cambios en la farmacocinética de abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En este estudio abacavir aumentó el aclaramiento sistémico medio de la metadona un 22%. Por tanto, no puede excluirse la inducción de las enzimas metabolizadoras del fármaco. En los pacientes tratados con metadona y abacavir debería controlarse la evidencia de síntomas de abandono que indican una infra-dosificación, ya que ocasionalmente puede requerirse un reajuste en la dosis de metadona.

Retinoides: Los compuestos retinoides se eliminan mediante la alcohol deshidrogenasa. Es posible la interacción con abacavir pero no ha sido estudiada.

Ribavirina: Dado que abacavir y ribavirina comparten la misma vía de fosforilación, se ha supuesto una posible interacción intracelular entre estos medicamentos, que podría conducir a una reducción de los metabolitos intracelulares fosforilados de ribavirina y, como consecuencia potencial, a una menor posibilidad de respuesta virológica sostenida (RVS) de la Hepatitis C (VHC) en pacientes coinfectados con VHC y que son tratados con interferón pegilado más ribavirina. Se han notificado en la literatura hallazgos clínicos conflictivos sobre la administración conjunta de abacavir y ribavirina. Algunos datos sugieren que los pacientes coinfectados con VIH/VHC, que reciben tratamiento antirretroviral con abacavir, pueden tener riesgo de una menor tasa de respuesta al tratamiento con interferón pegilado/ribavirina. Se debe tener precaución cuando ambos fármacos se administran conjuntamente.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Abacavir no resultó mutagénico en las pruebas bacterianas pero mostró actividad in vitro en el ensayo de aberración cromosómica de linfocito humano, en el ensayo de linfoma de ratón y en la prueba del micronúcleo in vivo. Esto concuerda con la actividad conocida de otros análogos de nucleósidos. Estos resultados indican que abacavir tiene escasas posibilidades de originar lesiones cromosómicas tanto in vitro como in vivo a concentraciones de estudio elevadas.

Los estudios de carcinogenicidad realizados con abacavir administrado por vía oral en ratones y ratas, demostraron un incremento en la incidencia tanto de tumores malignos como no malignos. Los tumores malignos aparecieron en la glándula del prepucio de machos y en el clítoris de hembras de ambas especies así como en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y debajo de la piel de hembras de rata.

La mayoría de estos tumores aparecieron a la concentración de abacavir más elevada de 330 mg/kg/día en ratones y de 600 mg/kg/día en ratas. El tumor de la glándula del prepucio resultó ser una excepción, apareciendo a una dosis de 110 mg/kg. La exposición sistémica en el nivel de no-efecto en ratas y ratones fue equivalente a 3 y 7 veces la exposición sistémica en humanos durante el tratamiento. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en humanos, estos datos indican que el riesgo de carcinogenicidad en el hombre se ve compensado por el posible beneficio clínico.

En los estudios toxicológicos preclínicos, el tratamiento con abacavir demostró incrementar el peso del hígado en ratas y monos. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho. No existe evidencia a partir de los estudios clínicos de que abacavir sea hepatotóxico. Además, en el hombre no se ha observado autoinducción del metabolismo de abacavir o inducción del metabolismo de otros fármacos metabolizados en el hígado.

Se observó una leve degeneración del miocardio en el corazón de ratones y ratas tras la administración de abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas resultaron equivalentes a 7 - 24 veces la exposición sistémica esperada en humanos. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

En los estudios de toxicidad reproductiva se ha observado toxicidad embrionaria y fetal en rata, pero no así en conejo. Estos hallazgos incluyeron disminución del peso corporal fetal, edema fetal, y un incremento de las variaciones en el esqueleto/malformaciones, muertes intrauterinas prematuras y abortos. No se pueden sacar conclusiones en relación al potencial teratogénico de abacavir debido a esta toxicidad embrionaria y fetal.

Un estudio de fertilidad en la rata ha demostrado que abacavir carecía de efecto sobre la fertilidad de machos o hembras.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Reacción de hipersensibilidad (ver Reacciones adversas): En un ensayo clínico, el 3,4 % de los sujetos con un estatus HLA-B*5701 negativo que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad.

Los ensayos han demostrado una asociación entre ser portador del alelo HLA-B*5701 y un mayor riesgo de reacción de hipersensibilidad a abacavir. En base a los datos del ensayo prospectivo CNA 106030 (PREDICT-1), la detección antes del inicio del tratamiento del alelo HLA-B*5701 y la posterior no administración de abacavir en pacientes con este alelo reduce de forma significativa la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a abacavir. En poblaciones similares a las incluidas en el ensayo PREDICT-1, se estima que del 48% al 61% de los pacientes con el alelo HLA-B*5701desarrollarán una reacción de hipersensibilidad durante el curso de tratamiento con abacavir cuando se compara con un 0% a 4% de pacientes que no poseen el alelo HLA-B*5701.

Estos resultados son coherentes con aquellos obtenidos de ensayos retrospectivos previos.

Como consecuencia, antes de iniciar el tratamiento con abacavir se debería llevar a cabo un ensayo de detección del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. También se recomienda la detección sistemática antes de reiniciar el tratamiento con abacavir en aquellos pacientes en los que se desconoce el estatus HLA-B*5701, que han tolerado anteriormente abacavir (ver Conducta tras la interrupción del tratamiento con abacavir ). Debido al historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes (ver Indicaciones terapéuticas).

En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de sospecha de reacción de hipersensibilidad debe ser la base de la decisión clínica a tomar. Hay que destacar que entre los pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad, una proporción de ellos no era portadora del alelo HLA-B*5701. Por lo tanto, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, es importante suspender de forma permanente el tratamiento con abacavir y no volver a exponerse a abacavir si la reacción de hipersensibilidad a abacavir no puede descartarse en términos clínicos, debido a que es una reacción potencial grave o incluso mortal.

Los ensayos de parches en la piel se han empleado como herramienta de investigación para el ensayo PREDICT-1, aunque no tienen utilidad en el tratamiento clínico de los pacientes y por tanto no deben usarse en clínica.

• Descripción clínica: Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por la aparición de síntomas indicativos de que varios órganos se encuentran implicados. En casi todas las reacciones de hipersensibilidad aparecerán fiebre y/o erupción como parte del síndrome.

Otros signos y síntomas pueden incluir signos y síntomas respiratorios tales como disnea, dolor de garganta, tos y hallazgos anormales en radiografías torácicas (predominantemente infiltrados, que pueden ser localizados), síntomas gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal, y pueden conducir a realizar un diagnóstico equivocado de enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis en lugar de hipersensibilidad. Otros signos o síntomas frecuentemente observados de la reacción de hipersensibilidad pueden incluir letargo o malestar y síntomas musculoesqueléticos (mialgia, raramente miolisis, artralgia).

Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran al continuar el tratamiento y pueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, estos síntomas se resuelven tras suspender la administración de abacavir.

• Tratamiento clínico: Los síntomas de la reacción de hipersensibilidad aparecen normalmente en las primeras seis semanas de tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Se debe controlar estrechamente a los pacientes, especialmente durante los dos primeros meses del tratamiento con abacavir, programándose una consulta con el paciente cada dos semanas.

Independientemente de su estatus HLA-B*5701, los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad estando en tratamiento, DEBEN interrumpir el tratamiento con abacavir inmediatamente.

NUNCA SE DEBE reiniciar el tratamiento con Abacavir o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (p. ej., Kivexa, Trizivir) en pacientes que lo han interrumpido a causa de una reacción de hipersensibilidad. El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción de hipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia normalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte.

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción de hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con abacavir si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos sean posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos).

Es necesario tener un cuidado especial en aquellos pacientes que comienzan simultáneamente el tratamiento con abacavir y otros medicamentos que producen toxicidad cutánea (como los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos- INNTI). Esto se debe a que actualmente es difícil diferenciar entre las erupciones inducidas por estos productos y las reacciones de hipersensibilidad relativas a abacavir.

• Manejo tras la interrupción del tratamiento con abacavir: Independientemente del estatus HLA-B*5701 de un paciente, si por cualquier razón se ha interrumpido el tratamiento con cualquier medicamento que contenga abacavir y se considera la posibilidad de volver a tratar con abacavir, se debe determinar la causa de la interrupción para valorar si el paciente tuvo algún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si no puede descartarse una reacción de hipersensibilidad, no debe reiniciarse el tratamiento con abacavir o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (p. ej., Kivexa, Trizivir).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacción de hipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento y no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad (es decir, pacientes que anteriormente fueron considerados como tolerantes a abacavir). En ambos casos, si se decide reiniciar el tratamiento con abacavir, esto debe realizarse en un medio en el que la asistencia médica esté fácilmente disponible.

Se recomienda la detección sistemática de los portadores del alelo HLA-B*5701 antes de reiniciar el tratamiento con abacavir, en aquellos pacientes en los que se desconoce el estatus HLA-B*5701, que han tolerado anteriormente abacavir. No está recomendado el reinicio del tratamiento con abacavir en aquellos pacientes que dieron positivo en la prueba de detección del alelo HLA B*5701, por lo que sólo debe considerarse bajo circunstancias excepcionales cuando el beneficio potencial supere el riesgo y siempre con una estrecha supervisión médica.

• Información importante para el paciente: Los prescriptores deben asegurarse de que los pacientes estén completamente informados en relación a la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad:

— Se debe concienciar a los pacientes de la posibilidad de que aparezca una reacción de hipersensibilidad a abacavir que puede originar una reacción que represente un riesgo para la vida o la muerte y que el riesgo de una reacción de la hipersensibilidad se ve aumentado si ellos son HLA-B*5701 positivos.

— Los pacientes también deben ser informados de que un paciente HLA-B*5701 negativo también puede experimentar una reacción de la hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, CUALQUIER paciente que desarrolle signos o síntomas relacionados con una posible reacción de hipersensibilidad DEBE PONERSE INMEDIATAMENTE EN CONTACTO CON SU MÉDICO.

— Debe recordarse a los pacientes hipersensibles a abacavir que nunca deben volver a tomar Abacavir o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (p. ej., Kivexa, Trizivir), independientemente de su estatus HLA-B*5701.

— Con el fin de evitar el reinicio del tratamiento con abacavir, se debe pedir a los pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad que devuelvan a la farmacia las tabletas de abacavir restantes.

— Se debe aconsejar a los pacientes que por cualquier motivo hayan interrumpido el tratamiento con abacavir y especialmente cuando se haya debido a posibles reacciones adversas o enfermedad que se pongan en contacto con su médico antes de reiniciarlo.

— Se debe recordar a cada paciente que lea el prospecto incluido en el envase de abacavir. Se les debe recordar la importancia de separar la Tarjeta Informativa incluida en el envase y de llevarla siempre consigo.

Acidosis láctica: Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hipercalcemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (naúseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, debe someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales nacionales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver Reacciones adversas).

Pancreatitis: Se ha comunicado la aparición de pancreatitis, pero la relación causal con el tratamiento con abacavir es incierta.

Terapia triple con nucleósidos: En pacientes con elevada carga viral (>100.000 copias/mL) la elección de una combinación triple con abacavir, lamivudina y zidovudina necesita una consideración especial (ver Propiedades farmacodinámicas).

Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virológico y de aparición de resistencias en una fase temprana cuando abacavir se combinaba con tenofovir disoproxil fumarato y lamivudina en un régimen de una vez al día.

Enfermedad hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de abacavir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Abacavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones).

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado es mayor y los pacientes deben ser controlados de acuerdo a la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Se ha realizado un estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática leve. Sin embargo, no es posible una recomendación definitiva acerca de la reducción de la dosis debido a la variabilidad sustancial de la exposición al fármaco en esta población de pacientes (ver Propiedades farmacocinéticas). Los datos de seguridad clínica disponibles para abacavir en pacientes con insuficiencia hepática son muy limitados. A causa de los potenciales incrementos de la exposición (AUC) en algunos pacientes, se requiere un estrecho control. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Se espera que las concentraciones plasmáticas se eleven sustancialmente en estos pacientes. Por tanto, no se recomienda el empleo de abacavir en pacientes con insuficiencia hepática moderada a menos que se estime necesario y se requiere un estrecho control de estos pacientes.

Pacientes con hepatitis B o C crónica: Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con un tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de tener reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la información relevante del producto de estos medicamentos.

Se debe tener precaución cuando abacavir y ribavirina se administran conjuntamente (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Enfermedad renal: No se debe administrar abacavir a pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ver Propiedades farmacocinéticas).

Síndrome de reconstitución inmune: Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que estén recibiendo abacavir o cualquier otro tratamiento antirretroviral aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. En consecuencia, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión: A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Infarto de miocardio: Estudios observacionales han mostrado una asociación entre el infarto de miocardio y el uso de abacavir. Los pacientes estudiados fueron principalmente pacientes tratados previamente con antirretrovirales. Los datos de los ensayos clínicos mostraron un número limitado de infartos de miocardio y no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. En general los datos disponibles de cohortes observacionales y de ensayos aleatorizados muestran algunas contradicciones, por lo que no se puede confirmar ni negar una relación causal entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto de miocardio. Hasta la fecha, no hay un mecanismo biológico establecido que explique un aumento potencial del riesgo. Cuando se prescriba abacavir, se deben tomar las medidas necesarias para tratar de minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo fumar, la hipertensión y la hiperlipidemia).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Abacavir debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Abacavir puede administrarse con o sin alimentos.

Para asegurar la administración completa de la dosis, las tabletas deben tragarse sin partir.

Alternativamente, aquellos pacientes con dificultades para tragar las tabletas enteras, pueden partirlos y añadirlos a una pequeña cantidad de comida semi-sólida o líquido, la cual debe tomarse inmediatamente (ver Propiedades farmacocinéticas).

Adultos y adolescentes (mayores de 12 años): La dosis recomendada de abacavir es de 600 mg al día. Esta dosis puede administrarse como 300 mg (una tableta) dos veces al día o como 600 mg (dos tabletas) una vez al día (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas).

Los pacientes que cambian a la pauta de una vez al día deberían tomar 300 mg dos veces al día y cambiar a 600 mg una vez al día a la mañana siguiente. Cuando se prefiere una pauta de una vez al día por la noche, deberían tomar 300 mg de abacavir sólo en la primera mañana, seguida de 600 mg por la noche. Cuando se vuelve al régimen de dos veces al día, los pacientes deberían completar los días de tratamiento y comenzar con 300 mg dos veces al día la mañana siguiente.

Niños (menores de 12 años): Se recomienda la administración de ABACAVIR Tabletas en función de grupos de peso. El régimen de dosis para pacientes pediátricos que pesan entre 14-30 kg está basado principalmente en un modelo farmacocinético. Puede tener lugar una sobreexposición farmacocinética de abacavir, ya que no puede conseguirse una dosis tan precisa con esta formulación. Por tanto, se recomienda un estrecho seguimiento de la seguridad en estos pacientes.

Niños de al menos 30 kg de peso: Deben tomar la dosis de adultos de 300 mg dos veces al día.

Niños de peso entre 21 kg y 30 kg: Media tableta de Abacavir por la mañana y una tableta entera por la noche.

Niños de peso entre 14 kg y 21 kg: Media tableta de Abacavir dos veces al día.

Niños menores de tres meses: La experiencia en niños menores de tres meses es limitada (ver Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de abacavir en pacientes con disfunción renal. No obstante, abacavir no está recomendado en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ver Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No pueden hacerse recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia hepática leve. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática moderada por tanto, no se recomienda el uso de abacavir a menos que se considere necesario. Si se utiliza abacavir en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, será necesario realizar una estrecha monitorización, y si es posible, se recomienda controlar los niveles plasmáticos de abacavir (ver Propiedades farmacocinéticas). Abacavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes de edad avanzada: Actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.

SOBREDOSIS: Se han administrado dosis únicas de hasta 1200 mg y dosis diarias de hasta 1800 mg de abacavir a los pacientes en los estudios clínicos. No se han notificado reacciones adversas adicionales a las notificadas para las dosis normales. Si tiene lugar una sobredosis el paciente debe ser controlado para la detección de signos de toxicidad (ver Reacciones adversas) y aplicarse el tratamiento estándar de apoyo si es necesario. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.