COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:

Naproxeno sódico 275 mg

Excipientes c.s.p 1 tableta recubierta

Para la lista completa de excipientes, ver la sección Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA:

Tabletas recubiertas.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales de AFLAMAX® 275 antes de usarlo. Usar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo que sea congruente con los objetivos individuales de tratamiento del paciente.

AFLAMAX® 275 está indicado para:

• Alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide

• Alivio de los signos y síntomas de osteoartritis

• Alivio de los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante

• Alivio de los signos y síntomas de la artritis juvenil

• Alivio de los signos y síntomas de la tendinitis

• Alivio de los signos y síntomas de la bursitis

• Alivio de los signos y síntomas de la gota aguda

• Tratamiento del dolor

• Tratamiento de la dismenorrea primaria

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Lista de excipientes: Celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona (povidona K-30), magnesio estearato, talco y agua purificada. Recubrimiento: Opadry YS-1-4215 azul claro, talco y agua purificada.

Incompatibilidades: No se han descrito hasta el momento.

Vida útil: 4 años

Condiciones de almacenamiento: Almacenar a una temperatura menor a 30 °C.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas: El naproxeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con propiedades analgésicos y antipiréticas. La sal sódica de naproxeno se ha desarrollado como una formulación de naproxeno de más rápida absorción para su uso como un analgésico. El mecanismo de acción del anión naproxeno, como la de otros AINEs, no se entiende por completo, pero puede estar relacionada con la inhibición de la prostaglandina sintetasa.

Propiedades farmacocinéticas: Naproxeno y naproxeno sódico se absorben rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad de 95%. La vida media de eliminación de naproxeno es de 12 a 17 horas. Los niveles del estado basal de naproxeno se alcanzan en 4 a 5 días, y el grado de acumulación de naproxeno es consistente con esta vida media.

Absorción: Después de la administración de naproxeno tabletas, los niveles pico plasmáticos se alcanzan en 2 a 4 horas. Después de la administración oral de naproxeno sódico, los niveles pico plasmáticos se alcanzan en 1 a 2 horas. La diferencia en las tasas entre los dos productos es debido a la mayor solubilidad acuosa de la sal sódica de naproxeno.

Distribución: El naproxeno tiene un volumen de distribución de 0.16 L/kg. A niveles terapéuticos, la unión de naproxeno a la albúmina es superior al 99%. A dosis mayores de 500 mg/día de naproxeno hay menor aumento proporcional de los niveles en plasma debido a un aumento en el aclaramiento causada por la saturación de la unión a proteínas plasmáticas a dosis más altas (promedio a través del Css 36,5, 49,2 y 56,4 mg/L con 500, 1000 y 1500 mg de dosis diarias de naproxeno, respectivamente). El anión naproxeno se ha encontrado en la leche de mujeres en periodo de lactancia a una concentración equivalente a aproximadamente el 1% de la concentración máxima de naproxeno en el plasma.

Metabolismo: El naproxeno es ampliamente metabolizado en el hígado a 6-0-desmetil naproxeno y ambos precursores y los metabolitos no inducen enzimas metabolizadoras. Ambos naproxeno y 6-0desmetil naproxeno se metabolizan más a sus respectivos metabolitos acilglucurónido conjugados.

Excreción: El aclaramiento de naproxeno es 0,13 mL/min/kg. Aproximadamente el 95% del naproxeno de cualquier dosis se excreta en la orina, principalmente como naproxeno (<1%), 6-0-desmetil naproxeno (<1%) o sus conjugados (66% a 92%). La vida media plasmática del anión naproxeno en los seres humanos varía de 12 a 17 horas. Los correspondientes vidas medias tanto de los metabolitos y conjugados de naproxeno son inferiores a 12 horas, y se ha encontrado que sus velocidades de excreción coinciden estrechamente con la velocidad de desaparición naproxeno del plasma. Las cantidades pequeñas, el 3% o menos de la dosis administrada se excretan en las heces. En los pacientes con insuficiencia renal, los metabolitos pueden acumularse.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: Los estudios indican que aunque la concentración plasmática total de naproxeno no cambia, la fracción plasmática no unida se incrementa en los pacientes de edad avanzada aunque la fracción plasmática no unida es < 1% de la concentración total de naproxeno. Se ha reportado que en los pacientes de edad avanzada, las concentraciones de naproxeno de la fracción no unida varían de 0,12% a 0,19% de la concentración total de naproxeno en comparación con 0,05% a 0,075% en los sujetos más jóvenes. La importancia clínica de este hallazgo no está clara, aunque es posible que el aumento en la concentración de naproxeno libre pudiera estar asociado con un aumento en la tasa de eventos adversos por una dosis administrada en algunos pacientes de edad avanzada.

Raza: Las diferencias farmacocinéticas debido a la raza no se han estudiado.

Insuficiencia hepática: No se ha determinado la farmacocinética de naproxeno en sujetos con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: No se ha determinado la farmacocinética de naproxeno en sujetos con insuficiencia renal. Dado que naproxeno, sus metabolitos y conjugados se excretan principalmente por el riñón, existe la posibilidad de que los metabolitos de naproxeno se acumulen cuando existe insuficiencia renal. La eliminación de naproxeno disminuye en pacientes con insuficiencia renal grave. No se recomienda el uso de productos que contienen naproxeno en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave y grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

CONTRAINDICACIONES:

AFLAMAX® 275 no puede ser usado en:

• Hipersensibilidad conocida al naproxeno y naproxeno sódico.

• Antecedentes de asma, urticaria o reacciones alérgicas después de la administración de aspirina u otros AINEs. En estos pacientes se han reportado reacciones anafilácticas a AINEs graves, raramente mortales.

• Tratamiento del dolor peri-operatorio en la cirugía de bypass de la arteria coronaria (CABG).

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Efectos teratogénicos.

Categoría C del embarazo.

Los estudios de reproducción han sido realizados en ratas a 20 mg/kg/día (125 mg/m2/día, 0,23 veces la exposición sistémica en humanos), los conejos a 20 mg/kg /día (220 mg/m2/día, 0,27 veces el humano de exposición sistémica), y ratones a 170 mg/kg/día (510 mg/m2/día, 0,28 veces la exposición sistémica humana) sin evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido al fármaco. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. AFLAMAX® 275 debe utilizarse en el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Efectos no teratogénicos: Hay algunas pruebas que sugieren que cuando se utilizan inhibidores de la síntesis de prostaglandinas para retrasar el parto prematuro hay un mayor riesgo de complicaciones neonatales como la enterocolitis necrotizante, conducto arterioso persistente y hemorragia intracraneal. El tratamiento de naproxeno dado a finales de embarazo para retrasar el parto ha sido asociado con hipertensión pulmonar persistente, disfunción renal y niveles anormales de prostaglandina E en recién nacidos prematuros. Debido a los efectos conocidos de los fármacos antiinflamatorios no esteroides sobre el sistema cardiovascular fetal (cierre del conducto arterioso), su uso durante el embarazo (particularmente al final del embarazo) se debe evitar.

Trabajo de parto y nacimiento: En estudios en ratas con AINEs, como con otros medicamentos que se sabe inhiben la síntesis de prostaglandinas se produjo una mayor incidencia de la distocia, retraso del parto y la disminución de la supervivencia de las crías. No se recomiendan los productos que contienen naproxeno en el trabajo de parto y nacimiento, ya que a través de su efecto inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, naproxeno puede afectar negativamente la circulación fetal e inhibe las contracciones uterinas, aumentando así el riesgo de hemorragia uterina. Los efectos de AFLAMAX® 275 sobre el trabajo de parto y el nacimiento en las mujeres embarazadas son desconocidos.

Lactancia: Se ha encontrado el anión naproxeno en la leche de mujeres en periodo de lactancia a una concentración equivalente a aproximadamente 1% de la concentración máxima de naproxeno en el plasma. Debido a los posibles efectos adversos de los fármacos que inhiben la prostaglandina en los recién nacidos, se debe evitar el uso en madres lactantes.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos controlados en 960 pacientes tratados para artritis reumatoide u osteoartritis se enumeran a continuación. En general, se notificaron reacciones en pacientes tratados crónicamente 2 a 10 veces más frecuentemente de los que fueron en los estudios a corto plazo en los 962 pacientes tratados por dolor leve a moderado para la dismenorrea. Las quejas más frecuentes reportadas están relacionadas con el tracto gastrointestinal. Un estudio clínico encontró reacciones gastrointestinales más frecuentes y más graves en los pacientes con artritis reumatoide que toman dosis diarias de 1500 mg de naproxeno en comparación con los que recibieron 750 mg de naproxeno.

En los ensayos clínicos controlados con cerca de 80 pacientes pediátricos y en estudios abiertos bien monitorizados con unos 400 pacientes pediátricos con artritis juvenil tratados con naproxeno, se incrementó la incidencia de erupción y tiempos de sangrado, la incidencia de reacciones del sistema nervioso central y gastrointestinal fueron aproximadamente los mismos y la incidencia de otras reacciones fueron más bajos en pacientes pediátricos que en adultos.

En pacientes que toman naproxeno en ensayos clínicos, las reacciones adversas reportadas más frecuentemente en aproximadamente el 1% a 10% de los pacientes son:

Trastornos gastrointestinales, incluyendo: Acidez*, dolor abdominal*, náuseas*, estreñimiento*, diarrea, dispepsia, estomatitis.

Trastornos del sistema nervioso central: Dolor de cabeza*, mareos *, modorra*, mareo, vértigo.

Trastornos dermatológicos: Prurito (picazón)*, erupciones de la piel*, equimosis*, sudoración, púrpura.

Trastornos de los sentidos: Tinnitus*, alteraciones visuales, trastornos auditivos.

Trastornos cardiovasculares: Edema*, palpitaciones.

Trastornos generales: Disnea*, sed.

* Incidencia de reacción reportado entre 3% y 9%. Las reacciones que se producen en menos de 3% de los pacientes no están marcadas.

En pacientes que toman AINEs, las siguientes experiencias adversas también se han reportado en aproximadamente 1% a 10% de los pacientes.

Trastornos gastrointestinales, incluyendo: Flatulencia, perforación/sangrado grave, úlceras gastrointestinales (gástrica/duodenal), vómitos.

Trastornos generales: Función renal anormal, anemia, elevación de enzimas hepáticas, aumento del tiempo de sangrado, erupciones.

A continuación se enumeran las reacciones adversas adicionales reportadas en <1% de los pacientes que toman naproxeno durante los ensayos clínicos y a través de los informes posteriores a la comercialización. Esas reacciones adversas observadas a través de los informes posteriores a la comercialización están en cursiva.

Trastornos del cuerpo: Reacciones anafilácticas, edema angioneurótico, trastornos menstruales, pirexia (escalofríos y fiebre).

Trastornos cardiovasculares: Insuficiencia cardiaca congestiva, vasculitis, hipertensión, edema pulmonar.

Trastornos gastrointestinales: Inflamación, sangrado (algunas veces fatal, en particular en el ancianos), ulceración, perforación y obstrucción del tracto gastrointestinal superior o inferior. Esofagitis, estomatitis, hematemesis, pancreatitis, vómitos, colitis, exacerbación de la enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn).

Trastornos hepatobiliares: Ictericia, pruebas de función hepática anormales, hepatitis (algunos casos han sido mortales).

Trastornos hemáticos y linfáticos: Eosinofilia, leucopenia, melena, trombocitopenia, agranulocitosis, granulocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hiperglicemia, hipoglicemia.

Trastornos del sistema nervioso: Incapacidad para concentrarse, depresión, alteraciones del sueño, insomnio, malestar, mialgia, debilidad muscular, meningitis aséptica, disfunción cognitiva, convulsiones.

Trastornos respiratorios: Neumonía eosinofílica, asma.

Trastornos dermatológicos: Alopecia, urticaria, erupciones cutáneas, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, eritema nudoso, exantema fijo medicamentoso, liquen plano, reacción pustulosa, lupus eritematoso sistémico, reacciones bullosas, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis fotosensible, reacciones de fotosensibilidad incluidos casos raros que se asemejan a la porfiria cutánea tardía (pseudoporfiria) o epidermólisis bullosa. Si ocurren fragilidad de la piel, ampollas u otros síntomas sugestivos de pseudoporfiria, el tratamiento debe ser descontinuado y monitorizar al paciente.

Trastornos de los sentidos: Discapacidad auditiva, opacidad corneal, papilitis, neuritis óptica retrobulbar, papiledema.

Trastornos urogenitales: Nefritis glomerular, hematuria, hiperpotasemia, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, enfermedad renal, insuficiencia renal, necrosis papilar renal, creatinina sérica elevada.

Trastornos reproductivos (femenino): Infertilidad

En pacientes que toman AINEs, las siguientes reacciones adversas han sido también reportadas en <1% de los pacientes.

Trastornos del cuerpo: Fiebre, infección, sepsis, reacciones anafilácticas, cambios en el apetito, muerte.

Trastornos cardiovasculares: Hipertensión, taquicardia, sincope, arritmia, hipotensión, infarto del miocardio.

Trastornos gastrointestinales: Boca seca, esofagitis, ulceras gástrica/péptica, gastritis, glositis, eructos.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, insuficiencia hepática

Trastornos hemáticos y linfáticos: Sangrado rectal, linfadenopatia, pancitopenia.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Cambios de peso.

Trastornos del sistema nervioso: Ansiedad, astenia, confusión, nerviosismo, parestesia, somnolencia, temblores, convulsiones, coma, alucinaciones.

Trastornos respiratorios: Asma, depresión respiratoria, neumonía.

Trastornos dermatológicos: Dermatitis exfoliativa.

Trastornos de los sentidos: Visión borrosa, conjuntivitis.

Trastornos urogenitales: Cistitis, disuria, oliguria/poliuria, proteinuria.

INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)/Bloqueantes de los receptores de angiotensina (ARA): Los AINEs pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA, ARA o betabloqueantes (incluyendo propanolol).

Controlar a los pacientes que toman AINEs de forma concomitante con inhibidores de la ECA, ARA o bloqueadores beta para los cambios en la presión arterial.

Además, en los pacientes que son de edad avanzada, con depleción de volumen (incluidas las relativas a la terapia con diuréticos) o quienes tienen comprometidos la función renal, la coadministración de AINEs con inhibidores de la ECA o ARA puede producir un deterioro de la función renal, incluyendo posible fallo renal agudo. Supervisar de cerca a estos pacientes para detectar signos de empeoramiento de la función renal.

Antiácidos y sucralfato: La administración concomitante de algunos antiácidos (óxido de magnesio o hidróxido de aluminio) y sucralfato pueden retrasar la absorción de naproxeno.

Aspirina: Cuando naproxeno como AFLAMAX® 275 se administra con aspirina, su unión a la proteína se reduce, aunque el aclaramiento de AFLAMAX® 275 libre no se altera. La importancia clínica de esta interacción no se conoce; sin embargo, como con otros AINEs, la administración concomitante de naproxeno y naproxeno sódico y aspirina no está recomendada generalmente debido al potencial aumento de los efectos adversos.

Colestiramina: Como con otros AINEs, la administración concomitante de colestiramina puede retrasar la absorción de naproxeno.

Diuréticos: Los estudios clínicos, así como las observaciones posteriores a la comercialización han demostrado que AFLAMAX® 275 pueden reducir el efecto natriurético de la furosemida y tiazidas en algunos pacientes. Esta respuesta ha sido atribuida a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales. Durante el tratamiento concomitante con AINEs, el paciente debe ser observado de cerca por los signos de insuficiencia renal, así como para asegurar la eficacia diurética.

Litio: Los AINEs han producido una elevación de los niveles de litio en plasma y una reducción en el aclaramiento renal del litio. La concentración mínima media de litio se incrementó en 15% y el aclaramiento renal se redujo en aproximadamente un 20%.

Estos efectos se han atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales por el AINE. Por lo tanto, cuando los AINEs y el litio se administran simultáneamente, los sujetos deben ser observados cuidadosamente por los signos de toxicidad de litio.

Metotrexato: Los AINEs han sido reportados para inhibir competitivamente la acumulación de metotrexato en rodajas de riñón de conejo. Se han reportado que el naproxeno, el naproxeno sódico y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos reducen la secreción tubular de metotrexato en un modelo animal. Esto puede indicar que podrían aumentar la toxicidad de metotrexato. Se debe tener precaución cuando los AINEs se administran de forma concomitante con metotrexato.

Warfarina: Los efectos de warfarina y los AINEs en el sangrado gastrointestinal son sinérgicos, de tal manera que los usuarios de ambos fármacos juntos tienen un riesgo de sangrado GI más grave que los usuarios de cualquier fármaco solo. No se han observado interacciones significativas en los estudios clínicos con naproxeno y anticoagulantes cumarínicos. Sin embargo, se aconseja precaución, ya que se han observado interacciones con otros agentes no esteroides de esta clase. La fracción libre de warfarina puede incrementar sustancialmente en algunos sujetos y naproxeno interfiere con la función plaquetaria.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs): Hay un incremento del riesgo de sangrado gastrointestinal cuando inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) son combinados con AINEs. Se debe tener precaución cuando los AINEs se administran de forma concomitante con ISRSs.

Otra información referente a interacciones medicamentosas: El naproxeno se une fuertemente a la albúmina plasmática; por lo tanto tiene un potencial teórico de interacción con otros fármacos unidos a albúmina como los anticoagulantes tipo cumarina, sulfonilureas, hidantoínas, otros AINEs y aspirina.

Los pacientes que reciben simultáneamente naproxeno y una hidantoína, sulfonamida o sulfonilurea deben ser observadas para el ajuste de la dosis si es necesario.

Probenecid, administrado simultáneamente aumenta los niveles plasmáticos de anión naproxeno y extiende su vida media en plasma significativamente.

Debido a que el pH gástrico incrementa los efectos de los bloqueadores H2, sucralfato y terapia antiácida intensiva, la administración concomitante de AFLAMAX® 275 no se recomienda.

Interacciones de las pruebas de laboratorio/fármaco : El naproxeno puede disminuir la agregación de plaquetas y prolongar el tiempo de sangrado. Este efecto debe tenerse en cuenta cuando los tiempos de sangrado se determinan.

La administración de naproxeno puede provocar un aumento de los valores urinarios de los esteroides 17-cetogénicos debido a una interacción entre el fármaco y/o sus metabolitos con m-dinitrobenceno utilizado en este ensayo. Aunque las mediciones de 17-hidroxicorticosteroide (prueba de Porter-Silber) no parece ser alterado, se sugiere que la terapia con naproxeno se interrumpa temporalmente 72 horas antes de realizar las pruebas de la función adrenal si la prueba de PorterSilber se va a utilizar.

Naproxeno puede interferir con algunas pruebas urinarias del ácido 5-hidroxiindolacético (5HIAA).

Carcinogénesis: Se realizó un estudio de 2 años en ratas para evaluar el potencial carcinogénico de naproxeno a dosis de rata de 8, 16, y 24 mg/kg/día (50, 100, y 150 mg/m2).

La dosis máxima utilizada fue de 0,28 veces la exposición sistémica a los seres humanos a la dosis recomendada. No se encontró evidencia de tumorigenicidad.

PRECAUCIONES:

General: Los productos que contiene naproxeno como AFLAMAX® 275 y otros productos de naproxeno no deben ser utilizados de forma concomitante, ya que todos ellos circulan en el plasma como anión naproxeno.

No se puede esperar que AFLAMAX® 275 sustituya a los corticosteroides o trate la insuficiencia de corticosteroides. La interrupción brusca de corticosteroides puede conducir a una exacerbación de la enfermedad. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con corticoides deben tener disminuir la terapia lentamente si se toma la decisión de suspender los corticosteroides y el paciente debe ser observado de cerca por cualquier evidencia de efectos adversos, incluyendo la insuficiencia suprarrenal y la exacerbación de los síntomas de la artritis.

Los pacientes con valores iniciales de hemoglobina de 10 g o menos que están recibiendo la terapia a largo plazo deben tener valores de hemoglobina determinados periódicamente.

La actividad farmacológica de AFLAMAX® 275 en la reducción de la fiebre y la inflamación pueden disminuir la utilidad de estos signos de diagnóstico en la detección de complicaciones de presuntas condiciones dolorosas no inflamatorias no infecciosas.

Debido a los hallazgos oculares adversos en estudios en animales con fármacos de esta clase, se recomienda que los estudios oftalmológicos se lleven a cabo si ocurre cualquier cambio o alteración en la visión.

Efectos hepáticos: Las elevaciones al límite de una o más pruebas del hígado pueden ocurrir hasta en el 15% de los pacientes que toman AINEs, incluyendo AFLAMAX® 275. Las anormalidades hepáticas pueden ser resultado de hipersensibilidad en vez de una toxicidad directa.

Estas anomalías de laboratorio pueden progresar, pueden permanecer esencialmente sin cambios, o pueden ser transitorias con el tratamiento continuo. La prueba de SGPT (ALT) es probablemente el indicador más sensible de disfunción hepática. Las elevaciones notables de ALT o AST (aproximadamente tres o más veces el límite superior de lo normal) han sido informados en aproximadamente 1% de pacientes en ensayos clínicos con AINEs. Además, se han informado de casos raros de reacciones hepáticas graves que incluyen ictericia y hepatitis fulminante fatal, necrosis hepática e insuficiencia hepática, algunos de ellos con desenlace fatal.

Un paciente con síntomas y/o signos que sugieren disfunción hepática o en los que se ha producido una prueba hepática anormal, se debe evaluar la evidencia del desarrollo de reacción hepática más severa durante el tratamiento con AFLAMAX® 275.

Si los signos y síntomas clínicos consistentes con la enfermedad hepática se desarrollan o si ocurren manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción, etc.), AFLAMAX® 275 debe ser descontinuado.

La enfermedad hepática alcohólica crónica y probablemente otras enfermedades con disminución o proteínas plasmáticas anormales (albúmina) reducen la concentración plasmática total de naproxeno, pero incrementa la concentración plasmática de naproxeno no unido.

Se recomienda precaución cuando se requieren dosis altas y puede ser necesario un cierto ajuste de la dosis en estos pacientes. Es prudente utilizar la dosis efectiva más baja.

Efectos hematológicos: A veces la anemia es observada en los pacientes que recibieron AINEs, incluyendo AFLAMAX® 275. Esto puede ser debido a la retención de líquidos, pérdida de sangre gastrointestinal oculta o macroscópica, o un efecto descrito de manera incompleta sobre la eritropoyesis.

Los pacientes en tratamiento a largo plazo con AINEs, incluidos AFLAMAX® 275 deben haber revisado su hemoglobina o hematocrito si ellos exhiben cualquiera de los signos o síntomas de anemia.

Los AINEs inhiben la agregación plaquetaria y se ha demostrado que prolongan el tiempo de sangrado en algunos pacientes. A diferencia de la aspirina, su efecto sobre la función plaquetaria es cuantitativamente menor, de duración más corta y reversible. Los pacientes que reciben AFLAMAX® 275 quienes puedan ser afectados negativamente por las alteraciones en la función plaquetaria, tales como aquellos con trastornos de la coagulación o pacientes que reciben anticoagulantes deben ser vigilados cuidadosamente.

Asma preexistente: Los pacientes con asma pueden tener asma sensible a la aspirina. El uso de la aspirina en pacientes con asma sensible a la aspirina se ha asociado con broncoespasmo severo, que puede ser fatal. La reactividad cruzada, incluyendo broncoespasmo, entre la aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos se ha reportado en estos pacientes sensibles a la aspirina, AFLAMAX® 275 no debería ser administrada a los pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina y se debe utilizar con precaución en pacientes con asma preexistente.

Información para pacientes: Los pacientes deben ser informados de la siguiente información antes de iniciar el tratamiento con un AINE y periódicamente durante el curso de la terapia en curso. Los pacientes también deben ser incentivados a leer el inserto que acompaña a cada receta dispensada.

1. AFLAMAX® 275 como otros AINEs puede causar efectos cardiovasculares secundarios graves, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, que puede resultar en hospitalización e incluso la muerte. Aunque los eventos cardiovasculares graves pueden ocurrir sin síntomas de advertencia, los pacientes deben estar atentos a los signos y síntomas de dolor en el pecho, falta de aliento, debilidad, dificultad en el habla y deben preguntar por consejo médico cuando se observa cualquier signo o síntoma indicativo. Los pacientes deben ser informados de la importancia de este seguimiento.

2. AFLAMAX® 275 como otros AINEs puede causar malestar gastrointestinal y raramente efectos gastrointestinales secundarios graves como úlceras y sangrado, que pueden resultar en hospitalización e incluso la muerte. Aunque pueden ocurrir ulceraciones y sangrado del tracto GI grave sin síntomas de advertencia, los pacientes deben estar atentos a los signos y síntomas de ulceraciones y sangrado y deben preguntar por consejo médico cuando se observa cualquier signo o síntoma indicativo incluyendo dolor epigástrico, dispepsia, melena y hematemesis. Los pacientes deben ser informados de la importancia de este seguimiento.

3. AFLAMAX® 275 como otros AINEs puede causar efectos secundarios graves en la piel tales como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica que puede resultar en hospitalizaciones e incluso la muerte. Aunque pueden ocurrir reacciones graves en la piel sin advertencia, los pacientes deben estar atentos a los signos y síntomas de erupción en la piel y ampollas, fiebre u otros signos de hipersensibilidad tales como picazón y deben preguntar por consejo médico cuando se observan signos o síntomas indicativos. Los pacientes deben ser aconsejados para detener inmediatamente el medicamento si desarrollan cualquier tipo de erupción y contactar a sus médicos tan pronto como sea posible.

4. Los pacientes deben informar inmediatamente signos o síntomas de aumento de peso o edema inexplicables a sus médicos.

5. Los pacientes deben ser informados de los signos y síntomas de advertencia de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, prurito, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho, y síntomas "parecidos a la gripe"). Si estos ocurren, los pacientes deben ser instruidos para detener el tratamiento y buscar tratamiento médico inmediato.

6. Los pacientes deben ser informados de los signos de una reacción anafiláctica (por ejemplo, dificultad para respirar, hinchazón de la cara o la garganta). Si estos ocurren, los pacientes deben ser instruidos para buscar ayuda inmediata de emergencia.

7. Al final del embarazo, como con otros AINEs, AFLAMAX® 275 debe ser evitado porque puede causar cierre prematuro del ductus arterioso.

8. Se debe tener precaución por los pacientes cuyas actividades requieren atención si experimentan somnolencia, mareo, vértigo o depresión durante el tratamiento con naproxeno.

Pruebas de laboratorio: Debido a que pueden ocurrir sangrado y ulceraciones del tracto GI graves sin síntomas de advertencia, los médicos deben vigilar los signos o síntomas de sangrado GI.

Los pacientes en tratamiento a largo plazo con AINEs deben tener su CBC y perfil químico revisado periódicamente. Si se desarrollan signos y síntomas clínicos consistentes con enfermedad hepática o renal, si ocurren manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción, etc.) o si las pruebas hepáticas anormales persisten o empeoran, Aflamax® 275 debe ser descontinuado.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 años no ha sido establecida. Las recomendaciones de dosis pediátricas para artritis juvenil están basadas en estudios bien controlados.

Uso en pacientes de edad avanzada: Los estudios indican que aunque la concentración plasmática total de naproxeno no cambia, la fracción plasmática de naproxeno no unido se incrementa en los ancianos. Se recomienda precaución cuando se requieren dosis altas y un cierto ajuste de la dosis puede ser necesario en pacientes de edad avanzada. Como con otros fármacos utilizados en los pacientes de edad avanzada, es prudente utilizar la dosis efectiva más baja.

La experiencia indica que los pacientes de edad avanzada pueden ser particularmente sensibles a ciertos efectos adversos de los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. Los pacientes ancianos o debilitados parecen tolerar menos la úlcera péptica o sangrado cuando se producen estos eventos. La mayoría de los informes espontáneos de eventos gastrointestinales fatales se encuentran en la población geriátrica.

Se sabe que naproxeno es excretado principalmente por el riñón y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada son más propensos a padecer de disfunción renal, se debe tener cuidado en la selección de la dosis y puede ser útil para controlar la función renal. Los pacientes de edad avanzada pueden estar en un mayor riesgo para el desarrollo de una forma de toxicidad renal provocada por la reducción en la formación de prostaglandinas durante la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

Advertencias:

Efectos cardiovasculares:

• Eventos cardiovasculares trombóticos: Los ensayos clínicos de varios COX-2 selectivos y AINES no selectivos de hasta tres años de duración han mostrado un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos graves (CV), infarto de miocardio y accidente cerebrovascular que pueden ser fatales.Todos los AINEs, tanto la COX-2 selectivos y no selectivos pueden tener un riesgo similar. Los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular pueden estar en mayor riesgo. Para minimizar el riesgo potencial de un evento adverso cardiovascular en pacientes tratados con un AINE, se debe usar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Los médicos y los pacientes deben permanecer alerta por el desarrollo de este tipo de eventos, incluso en ausencia de síntomas cardiovasculares previos.

Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y/o síntomas de los episodios cardiovasculares graves y de los pasos a seguir en caso de que ocurran.

No hay evidencia consistente de que el uso concomitante de aspirina reduce el aumento del riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves asociados con el uso de AINE.

El uso concurrente de aspirina y un AINE aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales graves.

Dos grandes ensayos clínicos controlados de un AINE selectivo de la COX-2 para el tratamiento del dolor en los primeros 10 a 14 días después de la cirugía CABG encontraron un aumento en la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

• Hipertensión: Los AINEs, incluyendo AFLAMAX® 275 pueden conducir a la aparición de hipertensión o empeorar la hipertensión preexistente, los cuales pueden contribuir al aumento de la incidencia de eventos CV. Los pacientes que toman diuréticos de asa o tiazidas pueden tener alteraciones de respuesta a estas terapias al tomar AINEs. Los AINEs, incluyendo AFLAMAX® 275 deben utilizarse con precaución en pacientes con hipertensión. La presión arterial (PA) se debe controlar cuidadosamente durante el inicio del tratamiento con AINE y durante todo el curso de la terapia.

• Insuficiencia cardiaca congestiva y edema: Se han observado retención de fluidos, edema y edema periférico en algunos pacientes que toman AINEs. AFLAMAX® 275 se debe usar con precaución en pacientes con retención de fluidos, hipertensión o insuficiencia cardiaca.

Dado que AFLAMAX® 275 contiene 25 mg de sodio (alrededor de 1 mEq por cada 250 mg de naproxeno), esto debe ser considerado en pacientes cuya ingesta total de sodio debe ser severamente restringido.

Efectos gastrointestinales – riesgo de úlcera, sangrado y perforación: Los AINEs, incluyendo AFLAMAX® 275 puede causar eventos adversos gastrointestinales (GI) graves que incluyen inflamación, sangrado, úlcera y perforación del estómago, intestino delgado o grueso que pueden ser fatales.

Estos eventos adversos graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas de advertencias en pacientes tratados con AINEs. Sólo uno de cada cinco pacientes quienes desarrollan un evento adverso grave del tracto gastrointestinal superior en tratamiento con AINEs es sintomático.

Las úlceras del tracto digestivo superior, sangrado grave o perforación causada por AINEs ocurren en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3-6 meses, y en aproximadamente el 24% de los pacientes tratados durante un año. Estas tendencias continúan con mayor duración de uso, lo que aumenta la probabilidad para desarrollar un evento GI grave en algún momento durante el curso del tratamiento. Sin embargo, incluso el tratamiento a corto plazo no está exento de riesgos. No se ha demostrado ni se ha evaluado adecuadamente la utilidad de la monitorización periódica de laboratorio. Sólo 1 de cada 5 pacientes que desarrollan un evento adverso grave del tracto GI superior en tratamiento con AINEs es sintomático.

Los AINEs deben prescribirse con extrema precaución en los pacientes con una historia previa de enfermedad de úlcera o sangrado gastrointestinal. Los pacientes con una historia previa de enfermedad de úlcera péptica y/o sangrado gastrointestinal quienes utilizan AINEs tienen un riesgo aumentado mayor que 10 veces de desarrollar sangrado gastrointestinal en comparación con los pacientes sin ninguno de estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes tratados con AINEs incluyen el uso concomitante de corticosteroides o anticoagulantes orales, mayor duración del tratamiento con AINEs, tabaquismo, consumo de alcohol, la edad avanzada, y el pobre estado de salud general. La mayoría de los informes espontáneos de eventos gastrointestinales fatales son en pacientes ancianos o debilitados y, por lo tanto, se deben tomar especial cuidado en el tratamiento de esta población.

Para minimizar el riesgo potencial de un evento adverso GI en los pacientes tratados con un AINE, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Los pacientes y los médicos deben estar atentos a los signos y síntomas de úlcera y sangrado gastrointestinal durante el tratamiento con AINEs e iniciar rápidamente una evaluación y tratamiento adicional si se sospecha de una reacción adversa gastrointestinal grave.

Esto debe incluir la suspensión del AINE hasta que se descarte un evento adverso GI grave. Para los pacientes de alto riesgo se deben considerar las terapias alternativas que no impliquen AINEs.

Los estudios epidemiológicos, tanto del diseño de casos y controles y de cohortes, han demostrado una asociación entre el uso de fármacos psicotrópicos que interfieren con la recaptación de la serotonina y la aparición de sangrado digestivo alto. En dos estudios, el uso concomitante de un AINE o aspirina potenció el riesgo de sangrado. Aunque estos estudios se centraron en la hemorragia digestiva alta, no hay razón para creer que el sangrado en otros sitios puede potenciarse de manera similar.

Los AINEs deben administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) ya que su condición puede agravarse.

Efectos renales: La administración a largo plazo de los AINEs ha dado como resultado en la necrosis papilar renal y otras lesiones renales. Se ha observado toxicidad renal también en pacientes en quienes las prostaglandinas renales tienen una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un antiinflamatorio no esteroide puede causar una reducción dosis-dependiente en la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal, lo que puede precipitar en una descompensación renal. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción son aquellos con insuficiencia renal, hipovolemia, insuficiencia cardiaca, disfunción hepática, depleción salina, quienes toman diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA II) y los ancianos. La interrupción del tratamiento anti-inflamatorio no esteroideo es generalmente seguido por la recuperación al estado pre-tratamiento.

• Enfermedad renal avanzada: No se dispone de estudios clínicos controlados sobre el uso de AFLAMAX® 275 en pacientes con enfermedad renal avanzada. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con AFLAMAX® 275 en estos pacientes con enfermedad renal avanzada. Si se debe iniciar la terapia con AFLAMAX® 275, se recomienda una estrecha vigilancia de la función renal del paciente y los pacientes deben ser adecuadamente hidratados.

Reacciones anafilactoides: Al igual que con otros AINEs, pueden aparecer reacciones anafilactoides en pacientes sin exposición previa conocida a AFLAMAX® 275. AFLAMAX® 275 no se debe administrar a pacientes con la triada de la aspirina. Este complejo de síntomas ocurre típicamente en pacientes asmáticos que sufren de rinitis con o sin pólipos nasales, o que presentan broncoespasmo grave potencialmente mortal después de tomar aspirina u otros AINEs. Se debe buscar ayuda de emergencia en los casos en que se produce una reacción anafiláctica. Las reacciones anafilactoides, como la anafilaxia, pueden tener un desenlace fatal.

Reacciones dermatológicas: Los AINEs, incluyendo AFLAMAX® 275 pueden causar efectos adversos graves a la piel, tales como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser fatal. Estos graves acontecimientos pueden ocurrir sin advertencia. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de las manifestaciones cutáneas graves y el uso del fármaco debe suspenderse a la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Embarazo: A final del embarazo, al igual que con otros AINEs, AFLAMAX® 275 debe evitarse porque puede causar el cierre prematuro del ductus arterioso.

POSOLOGÍA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales de AFLAMAX® 275 antes usarlo. Usar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo que sea congruente con los objetivos individuales de tratamiento del paciente.

Después de observar la respuesta al tratamiento inicial con AFLAMAX® 275, se debe ajustar la dosis y frecuencia para satisfacer las necesidades de cada paciente.

Aunque AFLAMAX® 275 y las otras formulaciones de naproxeno circulan en el plasma como naproxeno tienen diferencias farmacocinéticas que pueden afectar el inicio de la acción. El inicio del alivio del dolor puede comenzar dentro de 30 minutos en los pacientes que toman naproxeno sódico y dentro de 1 hora en pacientes que toman naproxeno.

La estrategia recomendada para iniciar el tratamiento es elegir una formulación y una dosis inicial que sea eficaz para el paciente y ajustar la dosis en base a la observación de los beneficios y/o los eventos adversos. Se debe considerar una dosis más baja en pacientes con insuficiencia renal o hepática o en pacientes de edad avanzada.

Pacientes de edad avanzada: Los estudios indican que aunque la concentración plasmática total de naproxeno no cambia, la fracción plasmática de naproxeno no unido se incrementa en los pacientes de edad avanzada. Se recomienda precaución cuando se requieren dosis altas y puede ser necesario algún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Al igual que con otros fármacos utilizados en pacientes de edad avanzada es prudente utilizar la dosis efectiva más baja.

Pacientes con insuficiencia renal moderada a grave: No se recomiendan el uso de productos que contienen naproxeno en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave y grave (aclaramiento de creatinina < 30mL/min).

Artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante: 275 mg (naproxeno 250 mg con 25 mg de sodio) dos veces al día.

Durante la administración a largo plazo, la dosis de naproxeno puede ajustarse hacia arriba o hacia abajo dependiendo de la respuesta clínica del paciente. Una dosis diaria más baja puede ser suficiente para la administración a largo plazo. Las dosis de la mañana y de la tarde no tienen que ser iguales en tamaño y no es necesaria la administración del fármaco con una frecuencia mayor de dos veces al día.

En pacientes que toleran bien dosis más bajas, la dosis puede aumentarse a 1500 mg de naproxeno por día durante períodos limitados de hasta 6 meses, cuando se requiere un mayor nivel de actividad antiinflamatoria/analgésica. Cuando se trata a pacientes con 1500 mg de naproxeno por día, el médico debe observar que el aumento de beneficios clínicos sea suficiente para compensar el incremento potencial del riesgo. Las dosis de la mañana y de la tarde no tienen que ser iguales en tamaño y la administración del fármaco con una frecuencia mayor de dos veces al día por lo general no hace una diferencia en la respuesta.

Tratamiento del dolor, dismenorrea primaria y tendinitis y bursitis aguda: La dosis inicial recomendada es de 550 mg de naproxeno sódico como AFLAMAX® seguido de 550 mg cada 12 horas o 275 mg cada 6 a 8 horas según sea necesario. La dosis diaria total inicial no debe exceder de 1375 mg de naproxeno sódico. Posteriormente, la dosis diaria total no debe exceder de 1100 mg de naproxeno sódico. Debido a que la sal sódica de naproxeno se absorbe más rápidamente, AFLAMAX® 275 se recomienda para el tratamiento de condiciones de dolor agudo cuando se desea la pronta aparición del alivio del dolor.

Gota aguda: AFLAMAX® 275 también puede ser usada con una dosis inicial de 825 mg seguida de 275 mg cada 8 horas.

SOBREDOSIS:

Signos y síntomas: La sobredosis significativa de naproxeno puede estar caracterizada por letargo, mareos, modorra, dolor epigástrico, malestar abdominal, acidez, indigestión, náuseas, alteraciones transitorias de la función hepática, hipoprotrombinemia, disfunción renal, acidosis metabólica, apnea, desorientación o vómitos. Puede ocurrir sangrado gastrointestinal. Puede ocurrir, pero son raros, hipertensión, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma. Se han reportado reacciones anafilactoides con la ingestión terapéutica de AINEs y pueden ocurrir después de una sobredosis. Debido a que naproxeno sódico puede ser rápidamente absorbido, altos niveles en sangre y los primeros deben ser anticipados. Algunos pacientes han experimentado convulsiones, pero no está claro si estos fueron relacionados con el fármaco. No se sabe que dosis del fármaco sería amenazante para la vida. La DL50 oral del fármaco es de 543 mg/kg en ratas, 1234 mg/kg en ratones, 4110 mg/kg en hámster y mayor de 1000 mg/kg en perros.

Tratamiento: Los pacientes deben ser manejadas con medidas sintomáticas y de apoyo después de una sobredosis por AINEs. No existen antídotos específicos. La hemodiálisis no disminuye la concentración plasmática de naproxeno debido al alto grado de unión a proteína. La emesis y/o carbón activado (60 a 100 g en adultos, 1 a 2 g/kg en niños) y/o catártico osmótico puede ser indicados en pacientes atendidos dentro de las 4 horas de la ingestión con síntomas o después de una sobredosis.

La diuresis forzada, la alcalinización de la orina o la hemoperfusión no pueden ser de utilidad debido a su alta unión a proteínas.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

Caja de cartulina x 10, 20, 40, 60, 100, 120, 200 y 500 tabletas recubiertas en envase blíster de Aluminio-PVC/LDPE/PVDC incoloro

GRÜNENTHAL PERUANA S.A.

Calle De Las Letras 261,

San Borja, Lima-Perú