COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:

Cada CÁPSULA DURA contiene: Alectinib clorhidrato 161.33mg (equivalente a 150 mg de Alectinib base).

Para consultar la lista completa de excipientes ver Lista de excipientes.

Lista deexcipientes:

• Lactosamonohidrato

• Hidroxipropilcelulosa

• Laurilsulfato de sodio

• Croscarmelosa calcica

• Estearato de magnesio

• Agua Purificada

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones terapéuticas:

ALECENSA está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) según lo detectado por una prueba aprobada por la Autoridad Local.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidor de la proteína tirosina-cinasa, código ATC: L01XE36

Mecanismo de acción: Alectinib es un inhibidor de tirosina cinasa selectivo de ALK y RET. En estudios no clínicos, alectinib inhibió la fosforilación de ALK, y la activación mediada por ALK de las proteínas de la cascada de señalización STAT3 y AKT, y también disminuyó la viabilidad de células tumorales en múltiples líneas celulares incluyendo fusiones, amplificaciones, o mutaciones activadoras de ALK. El principal metabolito activo de alectinib, M4, demostró una potencia y actividad in vitro similar.

Alectinib y M4 demostraron actividad in vitro e in vivo contra las múltiples formas mutantes de la enzima ALK, incluyendo algunas mutaciones identificadas en tumores de CPNM en pacientes que han progresado con crizotinib. En modelos de ratón implantados con tumores portadores de fusiones de ALK, la administración de alectinib dio como resultado una actividad antitumoral y una supervivencia prolongada, incluyendo en modelos de ratón implantados intracranealmente con líneas celulares tumorales conducidas por ALK.

Farmacodinamia: Electrofisiología Cardíaca: La capacidad de alectinib para prolongar el intervalo QT fue evaluada en 221 pacientes que recibieron ALECENSA 600 mg dos veces al día en estudios clínicos. ALECENSA no prolongó el intervalo QTc (QT corregido por frecuencia cardíaca) en ningún grado clínicamente relevante. Un paciente presentó un valor máximo de QTcF posterior al estado inicial mayor de 500 mseg y un paciente presentó un cambio máximo de QTcF a partir del estado basal mayor que 60 mseg.

Eficacia clínica y seguridad:

• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico ALK positivo no tratado previamente: La eficacia de ALECENSA para el tratamiento de pacientes con Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico ALK positivo quienes no habían recibido terapia sistémica previa para enfermedad metastásica fue establecida en un estudio abierto, randomizado, de control activo, multicéntrico (ALEX: NCT02075840). Se requirió que los pacientes tuvieran un estatus de desempeño de ECOG de 0-2 y CPNM ALK – positivo según su identificación por el ensayo VENTANA ALK (D5F3). Eran elegibles los pacientes neurológicamente estables con metástasis tratadas o no tratadas en el sistema nervioso central (SNC), incluyendo metástasis leptomeningea; se requirió que los pacientes con signos y síntomas neurológicos debido a metástasis en SNC hubieran completado radiación de cerebro completo o irradiación gamma knife al menos 14 días antes del ingreso y que estuvieran clínicamente estables. Los pacientes con una QTc >470 ms en la línea de base no fueron elegibles.

Los pacientes fueron randomizados 1:1 para recibir ALECENSA 600 mg por vía oral dos veces al día o crizotinib 250 mg por vía oral dos veces al día. La randomización fue estratificada por estatus de desempeño de ECOG (0/1 vs. 2), raza (Asiático vs. no - Asiático), y la presencia o ausencia de metástasis en el SNC en la línea de base. El tratamiento en ambos brazos fue continuado hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La medida principal de resultado de eficacia fue la sobrevida libre de progresión (PFS por sus siglas en inglés) según fuera determinada por la evaluación del investigador de conformidad con RECIST v1.1. Las mediciones adicionales de eficacia fueron la PFS según la determinación por el comité de revisión independiente (IRC por sus siglas en inglés), tiempo para progresión en SNC por el IRC basado en RECIST v1.1, tasa de respuesta objetiva (ORR por sus siglas en inglés) y duración de respuesta (DOR por sus siglas en inglés), y sobrevida general (OS por sus siglas en inglés). Las mediciones adicionales de resultado exploratorio fueron la tasa de respuesta objetiva de SNC (SNC-ORR) y la duración de respuesta de SNC(SNCS-DOR) por el IRC en pacientes con metástasis en el SNC en la línea de base.

Un total de 303 pacientes fueron randomizados a ALECENSA (n=152) o crizotinib (n=151). Las características demográficas de la población de estudio fueron 56% mujeres, mediana de edad 56 años (rango: 18 a 91 años), 50% Blancos, 46% Asiáticos, 1% Negros, y 3 % otras razas. La mayoría de los pacientes tenía adenocarcinoma (92%) y nunca fueron fumadores (63%). Las metástasis en el SNC estuvieron presentes en 40% (n=122) de los pacientes: de estos, 43 pacientes tenían lesiones medibles en el SNC según la determinación por un IRC. El estudio ALEX demostró una mejoría significativa en la PFS. El tiempo para progresión al SNC causa – específico fue evaluado por el IRC también estuvo mejorado significativamente; hubo una incidencia menor de progresión en el SNC como el primer sitio de progresión de la enfermedad, solo o con progresión sistémica concurrente en el brazo de ALECENSA (12%) comparado con el brazo de crizotinib (45%). Los resultados de eficacia del ALEX están resumidos en la Tabla 7 y Figura 1.

Tabla 7: Resultados de Eficacia en ALEX según la Evaluación del IRC

Figura 1: Gráfico Kaplan Meier de Sobrevida Libre de Progresión (IRC) en ALEX

Los resultados para la PFS según la determinación por la evaluación del investigador (HR=0.48 [IC 95%: 0.35-0.66], log-rank estratificado p<0.0001) fueron similares a aquellos observados por el IRC. En el punto de corte de datos los datos de sobrevida general no estaban maduros.

Los resultados de los análisis exploratorios pre – especificados de la tasa de respuesta en SNC en pacientes con lesión de SNC medible en la línea de base están resumidos en la Tabla 8.

Tabla 8: Respuestas del SNC Evaluadas por el IRC en Pacientes con Lesiones Medibles en SNC en la Línea de Base en ALEX

• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico ALK positivo previamente tratado con crizotinib: La seguridad y eficacia de ALECENSA fueron establecidas en dos estudios clínicos de brazo único, multicéntricos: NP28761 (NCT01588028) y NP28673 (NCT01801111). Fueron ingresados en ambos estudios pacientes con NSCLC ALK – positivo localmente avanzado o metastásico, quienes habían progresado en crizotinib, con NSCLC ALK – positivo documentado basado en un test aprobado por la FDA, y ECOG PS de 0-2. El criterio de elegibilidad permitió el ingreso de pacientes con quimioterapia previa y radioterapia en SNC previa probado que las metástasis en SNC eran estables por al menos dos semanas. Todos los pacientes recibieron ALECENSA 600 mg por vía oral dos veces al día. La medición principal de resultado de eficacia en ambos estudios fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) de conformidad con el Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1) según la evaluación por el Comité de revisión independiente. (IRC). Las mediciones de respuesta adicionales según la evaluación por el IRC incluyeron duración de respuesta (DOR), SNC ORR, y SNC DOR.

El estudio NP28761 fue conducido en Norte América e ingresó 87 pacientes. Las características de la enfermedad y características demográficas en la línea de base fueron mediana de edad 54 años (rango 29 a 79, 18% 65 y mayores), 84% Blancos y 8% Asiáticos, 55% mujeres, 35% ECOG PS 0 y 55% ECOG PS 1, 100% nunca fumador o fumadores anteriores, 99% Estadío IV, 94% adenocarcinoma, y 74 % quimioterapia previa. Los sitios más comunes de metástasis extra – torácicas incluyeron 60% SNC (de quienes 65 % había recibido radiación en SNC), 43% nódulos linfáticos, 36% ósea, y 34% hepática.

El estudio NP28673 fue conducido internacionalmente e ingresó 138 pacientes. Las características de la enfermedad y características demográficas en la línea de base en NP28673 fueron mediana de edad 52 años (rango 22 a 79, 10% 65 y mayores), 67% Blancos y 26% Asiáticos, 56% mujeres, 32% ECOG PS 0 y 59% ECOG PS 1, 98% nunca fumador o fumadores anteriores, 99% Estadío IV, 96% adenocarcinoma, y 80% quimioterapia previa. Los sitios más comunes de metástasis extra – torácicas incluyeron 61% SNC (de quienes 73% había recibido radiación en SNC), 51% ósea, 38% nódulos linfáticos, y 30% hepática.

Los resultados de eficacia de NP28761 y NP28673 en todos los pacientes tratados están resumidos en la Tabla 9. La mediana de la duración de seguimiento en el Estudio NP28761 fue 4.8 meses tanto para las evaluaciones por el IRC como por el Investigador y en el Estudio NP28673, 10.9 meses para la evaluación por el IRC y 7.0 meses para la evaluación por el Investigador. Todas las respuestas fueron respuestas parciales.

Tabla 9: Resultados de Eficacia en los Estudios NP28761 y NP28673

Una evaluación de ORR y de duración de respuestas para metástasis en SNC en el subgrupo de 51 pacientes en NP28761 y NP28673 con lesiones medibles en la línea de base en el SNC de conformidad con RECIST v1.1 está resumida en la Tabla 10. Treinta y cinco (69%) pacientes con lesiones medibles en SNC habían recibido radiación cerebral previa, incluyendo 25 (49%) quienes completaron tratamiento con radiación al menos 6 meses antes del inicio del tratamiento con ALECENSA. Las respuestas fueron observadas independientemente del estatus de radiación cerebral previa.

Tabla 10: Respuesta Objetiva en CNS en Pacientes con Lesiones Medibles en CNS en los Estudios NP28761 y NP28673

Propiedades farmacocinéticas:

Las propiedades farmacocinéticas de alectinib y de su principal metabolito activo M4 se han caracterizado en pacientes con CPNM ALK – positivo y en sujetos sanos.

En pacientes con CPNM ALK - positivo, la media geométrica (coeficiente de variación en %) de la concentración máxima (Cmáx,ss) en el estado estacionario para alectinib fue de 665 ng/mL (44 %) y para M4 fue de 246 ng/mL (45%) con una relación de concentración pico a base de 1.2. La media geométrica del área bajo la curva en el estado estacionario de 0 a 12 horas (AUC0-12h,ss) para alectinib fue de 7.430 ng*h/mL (46%) y para M4 fue de 2.810 ng*h/mL (46 %). La exposición a Alectinib es proporcional a la dosis a lo largo del rango de dosis de 460 mg a 900 mg (por ejemplo 0.75 a 1.5 veces la dosis recomendada aprobada) con las comidas. Alectinib y M4 alcanzaron concentraciones en el estado estacionario para el día 7.

La media geométrica de acumulación fue aproximadamente 6 veces para ambos alectinib y M4.

Absorción: Alectinib alcanzó concentraciones máximas a las 4 horas tras la administración de ALECENSA 600 mg dos veces al día con las comidas en pacientes con CPNM ALK - positivo.

La biodisponibilidad absoluta de alectinib fue 37% (IC del 90%: 34% - 40%) con alimentos.

Una comida rica en calorías y grasas, incrementó la exposición combinada (AUC0-inf) de alectinib y M4 en 3.1 veces (IC del 90%: 2.7- 3.6) luego de la administración oral de una dosis única de 600 mg de ALECENSA.

Distribución: El volumen de distribución aparente de alectinib es 4.016 L y de M4 es 10.093 L.

Alectinib y M4 se unen a las proteínas del plasma humano en más de 99%, independientemente de la concentración del fármaco.

Las concentraciones de Alectinib en el fluido cerebroespinal en pacientes con CPNM ALK - positivo se aproximaron a las concentraciones libres en plasma estimadas de alectinib.

Los estudios in vitro sugieren que alectinib no es un sustrato de glicoproteína P (gp-P), pero M4 es un sustrato de gp-P. Alectinib y M4 no son sustratos de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) ni de polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1/1B3.

Eliminación: El aclaramiento aparente (CL/F) de alectinib es 81.9 L/hora y de M4 es 217 L/hora. La media geométrica de la vida media de eliminación de alectinib es 33 horas y de M4 es 31 horas en pacientes con CPNM ALK - positivo.

Metabolismo: Alectinib es metabolizado por el CYP3A4 a su metabolito activo principal M4. La media geométrica del radio de exposición metabolito/droga madre en el estado estable es 0.40. M4 es metabolizado subsecuentemente por el CYP3A4. Alectinib y M4 fueron las principales fracciones circulantes en plasma, constituyendo 76% de la radioactividad total.

Excreción: Tras la administración oral de una dosis única radioetiquetada de alectinib con alimentación, el 98% de la radioactividad fue excretada en heces, de las cuales el 84% de la dosis fue excretada en heces como alectinib sin cambio y el 6% de la dosis fue excretada como M4. La excreción de radioactividad en orina fue menor al 0,5% de la dosis radioetiquetada administrada de alectinib.

Poblaciones específicas: Edad (21 a 83 años), peso corporal (38 a 128 kg), insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤LSN y AST> LSN o bilirrubina total 1 a ≤1,5 × LSN y AST cualquier valor), insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 89 mL/min), raza (Blanco, Asiático y Otro), y el sexo no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición sistémica de alectinib y M4. La farmacocinética de alectinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min) o enfermedad renal en etapa terminal.

Insuficiencia hepática: Después de la administración de una dosis oral única de 300 mg de ALECENSA, la relación media geométrica [intervalo de confianza del 90%] para la combinación de AUCinf de alectinib y M4 en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) fue de 1,36 [0.947, 1.96]) y en sujetos con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C) fue de 1.76 [0.984, 3.15]) en comparación con la de sujetos con función hepática normal. La Cmáx combinada de alectinib y M4 fue comparable entre los tres grupos. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La dosis recomendada de ALECENSA en pacientes con insuficiencia hepática grave es de 450 mg por vía oral dos veces al día (ver Posología y forma de administración).

CONTRAINDICACIONES:

Contraindicaciones:

Ninguna.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

No se tienen datos acerca de la influencia de ALECENSA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas son abordadas en mayor detalle en Advertencias y precauciones especiales de empleo.

• Hepatotoxicidad

• Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI)/Neumonitis

• Insuficiencia renal

• Bradicardia

• Mialgia severa y elevación de la creatina fosfocinasa (CPK)

• Toxicidad embriofetal

Experiencia en estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos son manejados bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparadas con las tasas en los estudios clínicos de otros fármacos y no pueden reflejar las tasas observadas en la práctica.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico ALK positivo no tratado previamente: La seguridad de ALECENSA fue evaluada en 152 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ALKpositivo en el estudio ALEX. La mediana de la duración de la exposición de ALECENSA fue de 17.9 meses. Las características de la población del estudio ALEX (n=303) fueron: mediana de edad 56 años, edad menor de 65 años (77%), mujeres (56%), blancos (50%), asiáticos (46%), histología de adenocarcinoma (92%), no fumador (63%), en ECOG PS 0 o 1 (93%)

Las reacciones adversas serias ocurrieron en el 28% de los pacientes tratados con ALECENSA; las reacciones adversas serias reportadas en 2% o más de pacientes tratados con ALECENSA fueron Neumonia (4.6%), insuficiencia renal (3.9%). Las reacciones adversas Grado ≥3 fueron reportados para el 41% de los pacientes en el grupo de ALECENSA; estas fueron insuficiencia renal (2 pacientes), muerte súbita, paro cardíaco, y neumonía (1 paciente cada uno). La interrupción permanente de ALECENSA por reacciones adversas ocurrió en el 11% de los pacientes. Las reacciones adversas a los medicamentos que llevaron a la interrupción de ALECENSA en 1% o más de pacientes fueron insuficiencia renal (2.0%), hiperbilirubinemia (1.3%), elevación de ALT (1.3%), elevación de AST (1.3%). Reducciones de dosis e interrupción del medicamento debido a reacciones adversas ocurrieron en 16% y 19% de los pacientes, respectivamente, en el brazo de ALECENSA. Los efectos adversos más frecuentes que llevaron a modificaciones de dosis en el brazo de ALECENSA fueron hiperbilirrubinemia (6%), elevación de AST (5%), elevación de ALT (4.6%) y neumonía (3.3%).

La Tabla 3 y 4 resume las reacciones adversas comunes y las anormalidades de laboratorio observadas en el estudio ALEX.

Tabla 3: Reacciones adversas (>10% para todos los grados NCI CTCAE o ≥2% para los grados 3-4) en pacientes tratados con ALECENSA en ALEX

Las siguientes reacciones adversas adicionales clínicamente significativas se observaron en pacientes tratados con ALECENSA: aumento de peso (9.9%), reacción de fotosensibilidad (5.3%), estomatitis (3.3%), enfermedad pulmonar intersticial (1.3%) y lesión hepática inducida por medicamentos (1.3%).

Tabla 4: Empeoramiento de los valores de laboratorio por Tratamiento emergente que ocurren en >10% de los pacientes en ALEX

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico ALK positivo previamente tratado con crizotinib: La seguridad de ALECENSA fue evaluada en 253 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ALK positivo tratados con ALECENSA en dos ensayos clínicos, estudios NP28761 y NP28673. La duración media de exposición a ALECENSA fue de 9.3 meses. Ciento sesenta y nueve pacientes (67%) fueron expuestos a ALECENSA por más de 6 meses, y 100 pacientes (40%) por más de un año. Las características de la población fueron: mediana de edad de 53 años, edad inferior a 65 (86%), mujeres (55%), blancos (74%), asiáticos (18%), Histología de adenocarcinoma de CPNM (96%), nunca o ex fumador (98%), estado de rendimiento ECOG (PS) 0 o 1 (91%) y tratamiento de quimioterapia previo (78%).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 19% de los pacientes; las reacciones adversas graves notificadas con más frecuencia fueron embolia pulmonar (1.2%), disnea (1.2%) e hiperbilirrubinemia (1.2%). Las reacciones adversas mortales ocurrieron en 2.8% de los pacientes e incluyeron hemorragia (0.8%), perforación intestinal (0.4%), disnea (0.4%), embolia pulmonar (0.4%) y endocarditis (0.4%). La interrupción permanente de ALECENSA por efectos adversos ocurrieron en el 6% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción permanente fueron hiperbilirrubinemia (1.6%), aumento de los niveles de ALT (1.6%) y aumento de los niveles de AST (1.2%). En general, 23% de los pacientes que iniciaron el tratamiento con la dosis recomendada requirieron al menos una reducción de la dosis. La mediana del tiempo a la primera reducción de la dosis fue de 48 días. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a reducciones de dosis o las interrupciones fueron elevaciones de bilirrubina (6%), CPK (4.3%), ALT (4.0%) y AST (2.8%) y vómitos (2.8%).

Las tablas 5 y 6 resumen las reacciones adversas comunes y las anormalidades de laboratorio observadas en los estudios NP28761 y NP28673.

Tabla 5. Reacciones adversas en ≥10% (todos los grados) o ≥2% (grado 3-4) de los pacientes en los estudios NP28761 y NP28673.

Una reacción adversa clínicamente significativa adicional fue la fotosensibilidad, que se produjo en el 9.9% de pacientes expuestos a ALECENSA en los estudios NP28761 y NP28673. Se les aconsejó a los pacientes evitar la exposición al sol y usar protector solar de amplio espectro. La incidencia de fotosensibilidad de Grado 2 fue del 0.4%; los eventos restantes fueron de Grade 1 en severidad.

Tabla 6: Empeoramiento de los valores de laboratorio por Tratamiento emergente que ocurren en >20% de los pacientes en el estudio NP28761 y NP28673

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o a su químico farmacéutico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

No han sido identificadas interacciones farmacocinéticas con alectinib que requieran ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Interacciones farmacológicas:

• Efecto de otros fármacos sobre alectinib: En los estudios clínicos no se observó un efecto clínicamente significativo sobre la exposición combinada de alectinib más M4 tras la coadministración de ALECENSA con un inhibidor fuerte del CYP3A (posaconazol), un inductor fuerte del CYP3A (rifampicina), o un agente reductor de ácido (esomeprazol).

• Efecto de alectinib sobre otros fármacos: No se espera un efecto clínicamente significativo sobre la exposición de midazolam (sustrato sensible del CYP3A) o repaglinida (sustrato sensible de CYP2C8) luego de la coadministración con ALECENSA.

Los estudios in vitro sugieren que alectinib y M4 no inhiben los CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 2D6.

Los estudios in vitro sugieren que alectinib y M4 inhiben P-gp y BCRP. In vitro, alectinib no inhibió la actividad del transporte de OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, o OCT2.

Incompatibilidades:

No procede.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Hepatotoxicidad: Se observaron elevaciones de AST superior a 5 veces el límite superior normal (LSN) en 4.6% de pacientes y elevaciones de ALT superior a 5 veces el límite superior normal (LSN) en 5.3% de los 405 pacientes en los estudios NP28761, NP28673, y ALEX quienes recibieron ALECENSA en una dosis de 600mg dos veces al día. Se observaron elevaciones de bilirrubina superior a 3 veces el LSN en 3.7% de los pacientes.

La mayoría (69% de pacientes con elevaciones de transaminasa hepática y 68% de pacientes con elevaciones de bilirrubina) de estos eventos se observaron durante los primeros 3 meses de tratamiento. Se suspendió el tratamiento con ALECENSA en seis pacientes por elevaciones de AST y/o ALT de Grado 3-4 y en cuatro pacientes por elevaciones de bilirrubina Grado 3. Las elevaciones simultáneas de ALT o AST ≥3 veces el LSN y bilirrubina total ≥2 veces el LSN, con fosfatasa alcalina normal, fue observado en menos del 1% de los pacientes tratados con ALECENSA en los estudios clínicos. En tres pacientes con elevaciones de AST/ALT Grado 3-4 hubo daño hepático inducido por el medicamento (documentado mediante biopsia hepática en dos casos).

Se debe monitorear la función hepática, incluyendo ALT, AST, y bilirrubina total cada 2 semanas durante los primeros 3 meses del tratamiento, luego una vez al mes, y según esté indicado clínicamente, con análisis más frecuente en pacientes que desarrollen elevaciones de transaminasa y bilirrubina. En función de la gravedad de la reacción adversa al medicamento, se debe interrumpir el tratamiento con ALECENSA y reiniciarlo con una dosis reducida, o suspender permanentemente el tratamiento con ALECENSA según lo descrito en la Tabla 2 (ver Posología y forma de administración).

Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI)/Neumonitis: Se observó EPI/Neumonitis en 3 pacientes (0.7%) tratados con ALECENSA en los Estudios NP28761, NP28673, y ALEX. Uno (0.2%) de estos eventos fue severo (Grado 3).

Se debe investigar rápidamente para detectar EPI/neumonitis, en pacientes que presenten empeoramiento de síntomas respiratorios indicativos de EPI/neumonitis (por ejemplo, disnea, tos y fiebre). Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ALECENSA en pacientes diagnosticados de EPI/neumonitis y se debe suspender permanentemente ALECENSA si no se identifican otras posibles causas de EPI/neumonitis (ver Posología y forma de administración y Reacciones adversas).

Insuficiencia renal: Se observó insuficiencia renal en 8% de pacientes en los estudios NP28761, NP28673, y ALEX. La incidencia de insuficiencia renal Grado ≥3 fue de 1.7% del cual 0.5% fueron eventos mortales. Se requiere modificación de la dosis para insuficiencia renal en 3.2% de los pacientes. La mediana del tiempo para la insuficiencia renal Grado 3 fue de 3.7 meses (en un rango de 0.5 a 14.7 meses)

Descontinuar permanentemente el tratamiento de ALECENSA para toxicidad renal Grado 4. Interrumpir el tratamiento de ALECENSA para toxicidad renal Grado 3 hasta recuperar a ≤1.5 veces el LSN, posteriormente reiniciar con dosis reducida (ver Posología y forma de administración).

Bradicardia: Se puede producir bradicardia sintomática durante el tratamiento con ALECENSA. Se han reportado casos de bradicardia (8,6 %) en pacientes tratados con ALECENSA en los estudios NP28761, NP28673 y ALEX. Un 18% de 365 pacientes en tratamiento con ALECENSA para quienes estuvo disponible ECG serial, presentaron frecuencias cardíacas de menos de 50 pulsaciones por minuto (ppm).

Se debe monitorear regularmente la frecuencia cardíaca y la presión arterial. No es necesario modificar la dosis en caso de bradicardia asintomática. En casos de bradicardia sintomática la cual no sea potencialmente mortal, interrumpir el tratamiento con ALECENSA hasta la recuperación a bradicardia asintomática o hasta una frecuencia cardíaca de 60 ppm o mayor y se deben evaluar los medicamentos concomitantes conocidos por causar bradicardia, así como los medicamentos antihipertensivos. Si es atribuible a la medicación concomitante, reiniciar el tratamiento con ALECENSA con una dosis reducida (ver Tabla 1) hasta la recuperación a bradicardia asintomática o a una frecuencia cardíaca de 60 ppm o mayor, y monitorear frecuentemente según esté clínicamente indicado. Suspender permanentemente el tratamiento con ALECENSA en caso de recurrencia.

Suspender permanentemente el tratamiento con ALECENSA en casos de bradicardia potencialmente mortal si no se identifica el medicamento concomitante contribuyente (ver Posología y forma de administración).

Mialgia severa y elevación de la creatina fosfocinasa (CPK): Se produjo mialgia o dolor musculoesquelético en el 26% de los pacientes en los estudios NP28761, NP28673 y ALEX. La incidencia de mialgia/dolor musculoesquelético de grado 3 fue del 0.7%. Fueron requeridas modificaciones de dosis para mialgia/dolor musculoesquelético en el 0.5% de los pacientes.

Se produjeron elevaciones de la CPK en el 41% de 347 pacientes con datos disponibles de laboratorio de CPK en los estudios NP28761, NP28673 y ALEX. La incidencia de elevaciones de CPK de grado 3 fue del 4.0%. La mediana de tiempo para que se produjera la elevación de CPK de grado 3 fue 14 días (rango intercuartil de 13 – 28 días). Se realizaron modificaciones de la dosis por elevación de CPK en el 3,2% de los pacientes.

Se debe advertir a los pacientes de informar cualquier dolor muscular, sensibilidad o debilidad inexplicada. Los niveles de CPK se deben evaluar cada dos semanas en el primer mes del tratamiento y según esté clínicamente indicado en pacientes que han informado de estos síntomas. Según la severidad de la elevación de la CPK, el tratamiento con ALECENSA se debe interrumpir, reiniciar o reducir la dosis (ver Posología y forma de administración).

Toxicidad embriofetal: Según los resultados de estudios en animales y su mecanismo de acción, ALECENSA puede causar daño fetal al ser administrado en mujeres embarazadas. Durante la administración de alectinib en ratas y conejos preñadas en el período de organogénesis, se observó toxicidad fetal y aborto a dosis maternalmente tóxicas con exposiciones de aproximadamente 2,7 veces en aquellas observadas en humanos con alectinib 600 mg dos veces al día. Se debe advertir a mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

Se debe advertir a mujeres en edad fértil de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ALECENSA y durante una semana después de la dosis final (ver Posología y forma de administración y Fertilidad, embarazo y lactancia).

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo:

• Resumen de riesgos: Según estudios en animales y su mecanismo de acción, ALECENSA puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada (ver Propiedades farmacodinámicas). No existen datos disponibles sobre el uso de ALECENSA en mujeres embarazadas.

La administración de alectinib a ratas y conejos preñadas por sonda oral durante el período de organogénesis, produjo toxicidad embriofetal y aborto a dosis maternalmente tóxicas, con exposiciones de aproximadamente 2,7 veces aquellas observadas en humanos tratados con alectinib 600 mg dos veces al día (véase datos). Se debe advertir a mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

En la población general de EE.UU., el riesgo de antecedente estimado respecto al defecto mayor al nacer y el aborto en embarazos clínicamente reconocidos fue del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos:

• Datos animales: En un estudio embriofetal preliminar en conejos, la administración de alectinib por sonda oral durante el período de organogénesis produjo abortos o mortalidad embriofetal completa a una dosis materna tóxica de 27 mg/kg/día (aproximadamente 2,9 veces el área bajo la curva (AUC0-24h,ss) estimado en humanos tratados con alectinib 600 mg dos veces al día) en tres de seis conejas preñadas. Los tres conejos restantes de este grupo tuvieron pocos fetos vivos, pesos fetal y placentario disminuidos, y arteria subclavia retroesofágica.

En el estudio de desarrollo embriofetal preliminar en ratas, la administración de alectinib durante la organogénesis resultó en pérdida completa de la camada en todas las ratas preñadas a 27 mg/kg/día (aproximadamente 4,5 veces el AUC0-24h,ss estimado en humanos tratados con alectinib 600 mg dos veces al día).

Las dosis mayores o iguales a 9 mg/kg/día (aproximadamente 2.7 veces el AUC0-24h,ss estimado en humanos tratados con alectinib 600 mg dos veces al día), causó toxicidad materna así como toxicidades de desarrollo incluyendo disminución de peso fetal, uréter dilatado, cordón tímico, ventrículo pequeño y pared ventricular delgada, y un número reducido de vértebras sacra y caudal.

Lactancia:

• Resumen de riesgos: No existen datos sobre la presencia de alectinib o de sus metabolitos en la leche humana, los efectos de alectinib sobre el infante amamantado, o los efectos sobre la producción de leche. Dado el potencial de reacciones adversas serias a partir de alectinib en los infantes amamantados, se debe advertir a las mujeres de no amamantar durante el tratamiento con ALECENSA y durante una semana luego de la dosis final.

Mujeres y hombres en edad fértil:

• Anticoncepción:

– Mujeres: ALECENSA puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ALECENSA y durante una semana después de la dosis final.

– Hombres: Según los hallazgos de genotoxicidad, se debe advertir a los hombres con parejas en edad fértil de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ALECENSA y durante tres meses después de la dosis final (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

Precauciones especiales de eliminación:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Medicamento: Guárdese fuera del alcance de los niños

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración:

Selección de pacientes: La selección de pacientes para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico con ALECENSA está en función de la presencia de ALK-positivo en muestras tumorales (ver Indicaciones terapéuticas y Propiedades farmacodinámicas).

La información de las pruebas aprobadas por la FDA para la detección de ALK en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) está disponible en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Posología y forma de administración: La dosis recomendada de ALECENSA es de 600 mg por vía oral dos veces al día (ver Propiedades farmacodinámicas). Administre ALECENSA hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La dosis recomendada de ALECENSA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) es de 450 mg por vía oral dos veces al día (ver Posología y forma de administración y Propiedades farmacodinámicas).

ALECENSA se debe tomar con comida. No abra ni disuelva el contenido de la cápsula. Si se olvida una dosis de ALECENSA o se produce un vómito después de tomar una dosis de ALECENSA, tome la siguiente dosis a la hora programada.

Modificaciones de dosis en caso de reacciones adversas: La programación de la reducción de dosis para ALECENSA se proporciona en la Tabla 1.

Tabla 1. Programa de reducción de dosis de ALECENSA

Descontinuar si los pacientes son incapaces de tolerar dosis de 300 mg dos veces al día.

Las recomendaciones para las modificaciones de dosis de ALECENSA en caso de reacciones adversas se proporcionan en la Tabla 2.

Tabla 2. Modificaciones de dosis de ALECENSA por reacciones adversas

Poblaciones especiales:

• Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ALECENSA en pacientes pediátricos.

• Estudios animales: No se han realizado estudios en animales juveniles utilizando alectinib. En estudios de toxicología general, el tratamiento de ratas con dosis de alectinib con exposiciones mayores o igual a aproximadamente 4,5 veces respecto a humanos tratados con alectinib 600 mg dos veces al día, produjo cambios en el crecimiento de dientes y huesos. Los hallazgos encontrados incluyeron decoloración y cambios en el tamaño de los dientes junto con desarreglos histopatológicos de las capas de ameloblasto y odontoblasto. También se produjo disminuciones en el hueso trabecular, e incremento de la actividad de osteoclastos en el fémur y esternón.

• Uso geriátrico: Los estudios clínicos de ALECENSA no incluyen un número suficiente de sujetos de 65 años o mayores para determinar si estos responden diferentemente de sujetos más jóvenes.

• Insuficiencia renal: No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No se ha estudiado la seguridad de ALECENSA en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina menor de 30 mL/min) o enfermedad renal en etapa terminal (ver Propiedades farmacocinéticas).

• Insuficiencia hepática: No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (ChildPugh B). Se produjo una mayor exposición de alectinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). La dosis recomendada de ALECENSA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) es de 450 mg por vía oral dos veces al día (ver Posología y forma de administración y Propiedades farmacodinámicas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis

No hay experiencia disponible por sobredosis. No existe un antídoto específico para la sobredosis con ALECENSA. Alectinib y su metabolito activo principal M4 se unen en >99% a las proteínas plasmáticas; por lo tanto, es probable, que la hemodiálisis sea inefectiva en el tratamiento de la sobredosis.

VALIDEZ:

Período de validez:

36 meses.

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase:

Caja conteniendo 4 cajas de cartón y cada caja individual conteniendo 56 cápsulas duras en blister de PVC/ALU/Poliamida orientada – Aluminio. Cada blíster de PVC/ALU/Poliamida orientada – Aluminio contiene 8 cápsulas duras.

ROCHE FARMA (PERU) S.A.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

Almacénese a temperatura no mayor de 30°C. Almacenar en el envase original para protegerlo de la luz y humedad.

BIBLIOGRAFÍA:

Datos preclínicos sobre seguridad:

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con alectinib.

Alectinib no fue mutagénico en el ensayo de mutación reversa bacteriana (Ames) in vitro, pero fue positivo con un aumento del número de micronúcleos en el test de micronúcleos en médula ósea de rata. El mecanismo de inducción de micronúcleos fue mediante segregación cromosómica anormal (aneugenicidad) y no un efecto clastogénico sobre los cromosomas.

No se han realizado estudios en animales para evaluar el efecto de alectinib sobre la fertilidad. No se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductores femeninos y masculinos en estudios de toxicidad general conducidos en ratas y monos.