COMPOSICIÓN: Cada VIAL contiene:

Amikacina (como sulfato de amikacina) 1 g

Excipientes: Citrato de sodio, Metabisulfito de sodio, Ácido sulfúrico, Agua para inyección.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La amikacina (AMIKIN®) se indica para el tratamiento a corto plazo de infecciones graves causadas por cepas sensibles de bacterias Gram negativas, entre las que se incluyen: Especies Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus indol positivo e indol negativo, Providencia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter y especies Acinetobacter (Mima-herellea).

La amikacina se indica para el tratamiento de infecciones graves en pacientes hospitalizados; no se recomienda para el tratamiento en el hogar a menos que se continúe un tratamiento iniciado en el hospital o en caso de fibrosis quística.

La amikacina casi siempre debe administrarse junto con otro antibiótico. No puede utilizarse como monoterapia a excepción de los casos de infecciones urinarias complicadas. Para las infecciones localizadas en otros lugares, principalmente las infecciones nosocomiales, la amikacina se utilizará por vía parenteral junto con una penicilina de amplio espectro, una cefalosporina, un glicopéptido o una fluoroquinolona.

Los estudios clínicos han demostrado que la amikacina (AMIKIN®) es igualmente eficaz en la bacteriemia y la septicemia (incluyendo sepsis neonatal) en infecciones graves del sistema respiratorio, los huesos y las articulaciones, la piel y el tejido blando (excepcionalmente usado para: El síndrome de piel escaldada por estafilococos, etc), infecciones intra-abdominales (incluyendo peritonitis), infecciones de quemaduras, infecciones post-operatorias (incluyendo después de la cirugía vascular). Infecciones del sistema nervioso central, incluyendo meningitis, requieren la inyección intra-ventricular debido a la absorción relativa, incluso a través de meninges inflamadas.

Los estudios clínicos han demostrado que la amikacina (AMIKIN®), también es eficaz en infecciones de las vías urinarias graves y recurrentes debidas a estos microorganismos.

Los aminoglicosidos, incluyendo amikacina, no son indicados en episodios iniciales no complicados de infecciones del tracto urinario, a menos que los organismos causantes no se han susceptibles a los antibióticos con menos toxicidad potencial.

Se deben realizar estudios bacteriológicos para identificar el microorganismo responsable y su susceptibilidad a la amikacina (AMIKIN®)

Cuando la amikacina (AMIKIN®) es indicada para infecciones del tracto urinario no complicadas, se puede prescribir una dosificación reducida (ver la sección Dosis y vía de administración).

La amikacina (AMIKIN®) puede utilizarse como tratamiento inicial para infecciones que se sospeche que son causadas por microorganismos Gram negativos y el tratamiento puede establecerse antes de obtener los resultados de las pruebas de sensibilidad. Los estudios clínicos demuestran que la amikacina (AMIKIN®) es eficaz en infecciones causadas por microorganismos Gram negativos resistentes a otros aminoglucósidos, tales como Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens y Pseudomonas aeruginosa.

La decisión de continuar el tratamiento con el medicamento debe basarse en los resultados de las pruebas de sensibilidad, la gravedad de la infección, la respuesta del paciente y otras consideraciones complementarias importantes que se incluyen en el capítulo “Precauciones”.

En el tratamiento de las infecciones que se sabe o se sospecha que son causadas por un Staphylococcus aureus, tales como:

• Infecciones graves causadas por Staphylococcus aureus o organismos Gram negativo.

• Infecciones debido a cepas sensibles de Staphylococcus aureus en pacientes alérgicos a otros antibióticos.

• Infecciones mixtas causadas por Staphylococcus aureus/Gram negativo.

La amikacina debe utilizarse junto con un antibiótico del grupo betalactámico o de un glicopéptido (vancomicina o teicoplanina).

La amikacina (AMIKIN®) puede indicarse en el tratamiento de infecciones neonatales cuando las pruebas de sensibilidad indican que no pueden utilizarse antibióticos de otro tipo.

Los aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina) son útiles cuando se emplean junto con otros antibióticos en las siguientes indicaciones:

• Con penicilina anti-pseudomona (piperacillina-tazobactam) en las infecciones graves debido a Pseudomonas aeruginosa.

• Von cefalosporina o penicilina anti-pseudomona, como tratamiento inicial empírico en pacientes febriles, leucopénicos, inmunodeprimidos.

• Von penicilina anti-estafilocócica del tipo oxacilina, en las infecciones graves causadas por Staphylococcus aureus.

• Con cefalosporina, como tratamiento empírico contra la neumonía hospitalaria.

Estas asociaciones se justifican no solamente por un amplio espectro sino también por una sinergia entre aminoglucósidos y betalactámicos.

La amikacina (AMIKIN®) también puede administrarse junto con un antibiótico eficaz contra las cepas anaeróbicas, como tratamiento inicial empírico contra las infecciones intraabdominales o pélvicas.

Se deben tomar en consideración la guía para las buenas prácticas en el uso de agentes antibacterianos.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Los estudios farmacocinéticos en los sujetos adultos sanos ponen en evidencia una vida media sérica promedio de un poco más de dos horas, junto con un volumen aparente de distribución de 24 litros, es decir un 28% del peso corporal.

Por medio de la técnica de ultrafiltración, se ha determinado que el 0 al 11% de la amikacina se une a proteínas. La depuración sérica promedio es de 100 mL/minuto y la depuración renal es de 94 mL/minuto en los pacientes con función renal normal. La amikacina se excreta por filtración glomerular.

Los pacientes que presentan una insuficiencia renal o un filtrado glomerular reducido eliminan el medicamento más lentamente (la vida media sérica de hecho se prolonga).

Es por ello que la función renal debe controlarse con extremo cuidado y debe ajustarse la dosis en estas circunstancias (ver el esquema de dosis recomendado en la sección “Dosis y vía de administración”).

• Penetración tisular: Tras la administración de la dosis recomendada, se encuentran niveles terapéuticos de amikacina (AMIKIN®) a nivel de los huesos, el corazón, la vesícula biliar y el tejido pulmonar al igual que en la orina, bilis, secreciones bronquiales, esputo y intersticial, líquido pleural y sinovial.

Se ha encontrado amikacina en niveles muy limitadas en el líquido cefalorraquídeo, es decir, menos del 5% de las concentraciones séricas. Se aconseja la administración intratecal (ver Dosis y vía de administración).

Los resultados procedentes de ensayos en donde se administraban varias dosis diarias revelan que el nivel en el líquido cefalorraquídeo en un recién nacido normal es aproximadamente 10% a 20% del nivel sérico y puede llegar al 50% cuando la meningitis esta inflamada.

La concentración obtenida en las secreciones bronquiales y el esputo representa del 25 al 40% de los niveles séricos tras la administración intramuscular. En el líquido pleural del 10 al 20% de los niveles séricos se obtienen tras la administración parenteral.

El peritoneo no representa una barrera contra la difusión.

La amikacina (AMIKIN®) se distribuye rápidamente en el líquido ascítico tras una administración sistémica. En el peritoneo 10 al 20% de los niveles séricos se obtienen tras la administración parenteral.

El riñón constituye la localización primaria de acumulación.

La amikacina (AMIKIN®) penetra de forma variable en el sistema biliar (del 5 al 93% de los niveles séricos, según los autores).

La amikacina (AMIKIN®) penetra satisfactoriamente en el líquido sinovial y el tejido óseo.

La hemodiálisis permite extraer el 90% de la amikacina en 4 horas.

• Farmacología clínica:

— Administración por vía intramuscular: La amikacina (AMIKIN®) se reabsorbe rápidamente tras la administración intramuscular.

En voluntarios adultos sanos, se obtiene concentraciones séricas máximas medias de aproximadamente 12, 16 y 21 mcg/mL son obtenidos 1 hora después de la administración intramuscular de 250 mg (3,7 mg/kg), 375 mg (5 mg/kg) y 500 mg (7,5 mg/kg) con una dosis única respectivamente. 10 horas después, estos niveles séricos se aproximan respectivamente a los siguientes valores: 0,3 mcg/mL, 1,2 mcg/mL y 2,1 mcg/mL. Los estudios de tolerancia en pacientes voluntarios normales han revelado que la amikacina (AMIKIN®) fue bien tolerada localmente tras la administración repetida de forma intramuscular.

No se ha encontrado evidencia de acumulación de amikacina (AMIKIN®) tras la administración repetida durante 10 días de las dosis recomendadas. La vida media sérica es de 2 horas.

Cuando la función renal es normal, aproximadamente el 92% de una dosis administrada por vía intramuscular se excreta sin cambios en la orina por filtrado glomerular durante el transcurso de las primeras 8 horas, y el 98,2% a las 24 horas.

Las concentraciones promedio en orina de 6 horas son respectivamente de 563 mcg/mL tras una dosis de 250 mg, 697 mcg/mL tras una dosis de 375 mg y 832 mcg/mL tras una dosis de 500 mg.

El volumen de distribución corresponde al 25% del peso corporal total, en particular con líquido extracelular. En los casos en que se repitió la administración cada doce horas en jóvenes enfermos, no se presentó acumulación después de cinco días.

En los recién nacidos, y en particular en los bebés prematuros, la eliminación renal de la amikacina (AMIKIN®) es reducida.

Se ha llevado a cabo un estudio de iguales características con pacientes recién nacidos (de entre 1 y 6 días de edad) distribuidos según su peso al nacer (<2000 g, 2000 a 3000 g y >3000 g). La amikacina se administró por vía intramuscular o intravenosa a razón de 7,5 mg/kg. En los recién nacidos de más de >3000 g, la depuración fue de 0,84 mL/min/kg y la vida media terminal de aproximadamente 7 horas. En este grupo, el volumen de distribución inicial y el volumen de distribución en el estado de equilibrio fueron de 0,3 mL/kg y 0,5 mL/kg, respectivamente. En los grupos de menor peso al nacer, la depuración por kilogramo fue más débil y la vida media más prolongada. La administración de dosis repetidas cada 12 horas en el conjunto de los grupos anteriores no ha presentado acumulación al cabo de 5 días.

— Administración intravenosa: Una dosis única de 500 mg (7,5 mg/kg) administrada a adultos sanos mediante perfusión intravenosa por un periodo de 30 minutos produce un pico de nivel sérico promedio de 38 mcg/mL al final de la inyección y niveles 24 mcg/mL, 18 mcg/mL y 0,75 mcg/mL a los 30 minutos, 1 hora y 10 horas después de la inyección respectivamente.

El 84% de la dosis administrada se excreta en la orina a las 9 horas y aproximadamente un 94% a las 24 horas de la administración.

Las inyecciones repetidas de 7,5 mg/kg cada 12 horas en adultos con función renal normal son bien toleradas y no conllevan acumulación de medicamento.

Una dosis única de 15 mg/kg administrada en 30 minutos por vía intravenosa a voluntarios adultos cuya función renal es normal, produce un pico sérico promedio de 77 mcg/mL y niveles de 47 mcg/mL y 1 mcg/mL respectivamente 1 y 12 horas después de la perfusión.

En pacientes mayores (aclaramiento medio de creatinina de 64 ml/min), después de 30 minutos de infusión de 15 mg/kg, se observó una concentración sérica máxima media de 55 mcg/ml y concentraciones séricas de 5,4 y 1,3 mcg/ml a 12 y 24 horas después de la infusión, respectivamente. En estudios de dosis múltiples, no se observó acumulación en pacientes con función renal normal que recibían dosis una vez al día de 15 a 20 mg/kg.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

• Grupo farmacoterapéutico: El sulfato de amikacina (AMIKIN®) es un antibiótico semisintético que pertenece a la familia de los aminoglucósidos.

• Clasificación ATC: J01GB06.

• Espectro: La amikacina no tiene efecto contra organismos anaerobios.

• La amikacina (AMIKIN®) es principalmente activa contra las bacterias Gram negativas facultativas: Es activa, in vitro, contra Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, la mayoría de las especies de Proteus (indol + e indol -), Providencia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Acinetobacter (también llamado Mima-herellea) y Citrobacter freundii.

Las cepas de estos microorganismos Gram negativos son resistentes a otros aminoglucósidos, incluida la gentamicina, la sisomicina, la dibekacina, la tobramicina, la netilmicina, muchas son sensibles a la amikacina (AMIKIN®) in vitro.

Los estudios in vitro han demostrado que la amikacina asociada a un betalactámico produce un efecto de sinergia con respecto a varios organismos Gram negativos clínicamente importantes. Se observa una supresión prolongada del crecimiento bacteriano de muchos organismos Gram negativos expuestos in vitro a la amikacina.

• La amikacina (AMIKIN®) es igualmente activa in vitro sobre ciertas cepas Gram positivas, especialmente los estafilococos productores y no productores de la penicilinasa.

Sin embargo, la amikacina ejerce una menor actividad frente a otros microorganismos Gram positivos: Enterococos y Streptococcus pneumoniae. La amikacina (AMIKIN®) parece ser de 2 a 4 veces más efectiva que la kanamicina A sobre Mycobacterium tuberculosis.

La amikacina resiste a la degradación inducida por la mayor parte de las enzimas que inactivan los aminoglucósidos tales como la gentamicina, la sisomicina, la dibekacina, la tobramicina y la netilmicina.

• Resistencia: El uso de aminoglucósidos se limita a veces a la aparición de una resistencia bacteriana. El número de microorganismos resistentes varía geográficamente.

Se han identificado tres mecanismos de resistencia bacteriana. En primer lugar, una alteración del sistema de transporte inhibe la penetración del medicamento al interior de la célula, lo que provoca una reducción de la acumulación intracelular del aminoglucósido. En segundo lugar, una alteración del blanco ribosomal no permite que el medicamento se una al ribosoma. El tercer mecanismo consiste en la elaboración de enzimas que inactivan los aminoglucósidos.

Este mecanismo constituye la causa principal de resistencia a la gentamicina, la sisomicina, la dibekacina, la tobramicina y la netilmicina. Debido a la transferencia plásmida de este tipo de resistencia, la capacidad del organismo para producir estas enzimas puede transmitirse por conjugación bacteriana.

La amikacina resiste la degradación por la mayoría de las enzimas que inactivan aminoglucósidos que afectan la gentamicina, la tobramicina y la kanamicina.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al sulfato de amikacina o uno de las otras sustancias del producto; la solución inyectable que contiene metabisulfito de sodio está contraindicada para los pacientes alérgicos a los sulfitos.

• Antecedentes de hipersensibilidad o reacciones tóxicas graves a aminoglucósidos puede contraindicarse al uso de aminoglucósidos, debido a las sensibilidades cruzadas conocidas de pacientes a los medicamentos de esta clase.

REACCIONES ADVERSAS: Todos los aminoglucósidos tienen el potencial de inducir la ototoxicidad, toxicidad renal, y bloqueo neuromuscular. Estas toxicidades se producen con más frecuencia en los pacientes con insuficiencia renal, en pacientes tratados con otros fármacos ototóxicos o nefrotóxicos y en pacientes tratados durante períodos más largos y/o con dosis mayores a las recomendadas (ver Advertencias y precauciones especiales de la sección uso).

La lista está clasificada de acuerdo a la clase de sistemas orgánicos, por el término preferido en el MedDRA, y por la frecuencia en base a las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000, <1/1, 000), muy raras (<1/10 000) e indeterminada (no puede estimarse de los datos disponibles).

Las alteraciones en la función renal son generalmente reversibles después de suspender la administración del medicamento.

Los efectos tóxicos en el octavo nervio craneano puede causar pérdida de audición, pérdida de equilibrio o los dos simultáneamente. La amikacina afecta principalmente la función auditiva. Los daños cocleares incluyen sordera a altas frecuencias, y por lo general se producen antes de que sea posible detectar una pérdida clínica de la audición a través de pruebas audiométricas (ver sección: Advertencias y precauciones).

La notificación de sospechas de reacciones adversas.

Comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Se permite la monitorización continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios a notificar sospechas de reacciones adversas.

Si se observa cualquier reacción adversa no mencionada en este prospecto, o si la reacción adversa empeora informe a su médico o farmacéutico.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Debido a la incidencia de algunas reacciones adversas (ver sección Reacciones adversas), la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada.

INCOMPATIBILIDADES: La solución estéril de sulfato de amikacina (AMIKIN®) no debe combinarse con otros medicamentos, pero debe administrarse de forma separada según la dosis y la vía de administración recomendadas.

Puede ocurrir una inactivación importante mutua como consecuencia de la combinación de aminoglucósidos con betalactámicos.

Esta inactivación puede continuar en muestras recogidas para la determinación de concentraciones de antibióticos y puede resultar en subestimación significativa, lo que resulta en errores de dosificación y los riesgos de toxicidad. Las muestras deben manipularse inmediatamente y refrigerarse.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

• Debe evitarse la utilización simultánea o sucesiva de otros agentes neurotóxicos, ototóxicos o nefrotóxicos, ya sea en forma sistémica o tópica, debido a la posibilidad de efectos adversos. Estos agentes incluyen bacitracina, cisplatino, anfotericina B, ciclosporina, tacrolimus, kanamicina, gentamicina, tobramicina, dibekacina, netilmicina, neomicina, estreptomicina, cefaloridina, paromomicina, viomicina, polimixina B, colistina y vancomicina.

• El incremento de nefrotoxicidad se ha reportado después de la administración parenteral concomitante de antibióticos aminoglucósidos y cefalosporinas. Uso concomitante de cefalosporinas puede elevar falsamente las determinaciones de la concentración sérica de creatinina.

• Se debe evitar la utilización conjunta de amikacina con diuréticos (ácido etacrínico o furosemida) muy activos sobre el asa de Henle y, en general, con cualquier otro producto ototóxico y nefrotóxico ya que los diuréticos por si mismos pueden provocar ototoxicidad Además, la administración por vía intravenosa de diuréticos puede aumentar la toxicidad del aminoglucósido, dado que modifica los niveles de antibiótico en el suero y en el tejido.

• La combinación in vitro de aminoglucósidos con antibióticos beta-lactámicos (penicilinas o cefalosporinas) puede conducir a una importante inactivación significativa mutua. También puede producirse una reducción en la actividad sérica cuando se administra un aminoglucósido o un medicamento de tipo penicilínicos administrado in vivo por vías distintas. La inactivación del aminoglucósido es importante clínicamente en los pacientes que sufren de una alteración grave de la función renal.

• Los bisfosfonatos aumentan los riesgos de hipocalcemia si se administran junto con aminoglucósidos.

• Los compuestos de platino aumentan los riesgos de nefrotoxicidad y eventualmente de ototoxicidad si se administran junto con aminoglucósidos.

• El efecto de parálisis de los aminoglucósidos se debe tomar en cuenta: Hay riesgo de parálisis respiratoria, especialmente en pacientes que reciben anestésicos, agentes bloqueantes neuromusculares (tales como succinilcolina, decametonio, atracurio, rocuronio, vecuronio,) que pueden causar una prolongación significativa del tiempo de recuperación en pacientes sedados, o en pacientes que reciben transfusiones masivas de sangre anticoagulada con citrato.

• La tiamina (vitamina B1) administrada simultáneamente puede ser destruida por el bisulfito de sodio reactivo contenido en la formulación de sulfato de amikacina.

• La indometacina puede incrementar la concentración plasmática de amikacina en el recién nacido.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE EMPLEO:

• Se deben tomar precauciones en pacientes con insuficiencia renal o auditiva pre-existente o con daño vestibular. Los pacientes tratados con ayuda de aminoglucósidos parenterales deben ser sometidos a una observación clínica estricta debido a la ototoxicidad y nefrotoxicidad potenciales asociadas con su uso.

• No se ha establecido la seguridad para los periodos de tratamiento que son más de 14 días.

Neuro/Ototoxicidad: La neurotoxicidad se manifiesta por problemas vestibulares o por un déficit auditivo permanente. Existe un riesgo mayor de ototoxicidad en pacientes con insuficiencia renal pre-existente o en pacientes con función renal normal que reciben las dosis que son demasiado altas y/o cuya terapia se prolonga durante 5 a 7 días de tratamiento, así como en pacientes deshidratados. Generalmente primero ocurre una sordera de alta frecuencia y puede ser detectada solo por pruebas audiométricas. El vértigo puede ocurrir y puede ser indicio de una lesión vestibular. Otras manifestaciones de neurotoxicidad pueden incluir la somnolencia, prurito, espasmo muscular y convulsiones.

El riesgo de ototoxicidad debido a los aminoglucósidos aumenta con el grado de exposición a picos altos o a través de niveles séricos.

Se puede realizar audiogramas en pacientes de alto riesgo antes de iniciar el tratamiento con amikacina. En base a estos resultados, el especialista médico evaluará la necesidad de iniciar el tratamiento con amikacina.

• Seguimiento de pacientes con alteración vestibular y coclear: Los pacientes que desarrollan lesión coclear o vestibular pueden estar asintomáticos durante el tratamiento para advertirlos de desarrollar toxicidad del octavo par, y la sordera bilateral total o parcial irreversible y el vértigo incapacitante pueden ocurrir después que el medicamento ha sido suspendido. La ototoxicidad inducida por aminoglucósidos es usualmente irreversible.

Toxicidad neuromuscular: Se ha reportado bloqueo neuromuscular y parálisis respiratoria después de la administración parenteral, asimismo instilación local (irrigación ortopédica o cirugía abdominal, el tratamiento local de enfisema), y después del uso oral de los aminoglucósidos. La posibilidad de parálisis respiratoria se debe considerar si los aminoglucósidos se administran por cualquier vía, especialmente en pacientes que reciben anestésicos, agentes de bloqueo neuromusculares (vea la sección de Interacción) y en pacientes que reciben transfusiones masivas de sangre con citrato. Los aminoglucósidos también se deben utilizar con precaución en pacientes con trastornos musculares, como miastenia gravis o la enfermedad de Parkinson, ya que estos medicamentos pueden agravar la debilidad muscular a causa de su potencial efecto tipo curare sobre la unión neuromuscular. Si se produce el bloqueo neuromuscular, sales de calcio pueden revertir la parálisis respiratoria, pero puede ser necesaria la asistencia respiratoria mecánica.

• Otros factores que pueden aumentar el riesgo de toxicidad son la edad avanzada y la deshidratación: El bloqueo neuromuscular y parálisis muscular se ha demostrado en animales de laboratorio que recibieron altas dosis de amikacina

Toxicidad renal: Los aminoglucósidos son potencialmente nefrotóxicos. La toxicidad renal es independiente del plasma obtenido en el pico (Cmáx). El riesgo de nefrotoxicidad es más elevado en los pacientes que presentan disfunciones renales y en aquéllos que reciben dosis elevadas o cuya terapia es de larga duración.

Los enfermos deben estar bien hidratados durante el tratamiento y se debe medir la función renal mediante los métodos habituales antes y durante el tratamiento. Es necesaria una reducción de la dosis si se produce evidencia de la disfunción renal tales como la presencia de cilindros urinarios, globulos blancos o rojos, albuminuria, disminución del aclaramiento de creatina, disminución de la gravedad especifica de la orina, incremento de nitrógeno úrico en sangre y creatina sérica, y oliguria. Si aumenta la azotemia, o si se produce una disminución progresiva de la producción de orina, debe interrumpirse el tratamiento.

Los pacientes mayores pueden presentar una disminución de la función renal que es indetectable por medio de análisis de rutina tales como la medición del nitrógeno ureico o de la creatinina sérica. La determinación del aclaramiento de creatina es más fiable. Monitorizar la función renal en pacientes mayores durante el tratamiento con aminoglucósidos es particularmente importante.

Se debe controlar de cerca el funcionamiento de los riñones y si el octavo nervio craneal fue afectado, sobre todo en aquellos pacientes que presentan problemas renales al comienzo de la terapia, y en aquellos en los que el funcionamiento de los riñones es normal al principio pero que luego desarrollan signos de insuficiencia renal durante el transcurso de la terapia. Si es posible, se deben controlar las concentraciones de amikacina en suero para verificar que los niveles sean correctos y evitar que haya niveles potencialmente tóxicos. También se debe examinar la orina para detectar una eventual disminución de la gravedad específica, un aumento de la excreción de proteínas y la presencia de células. Se debe medir a intervalos el nitrógeno úrico en sangre, la creatinina sérica o el aclaramiento de creatina. Si es posible, se deben medir periódicamente. Obtener audiogramas en serie para los pacientes de muy alto riesgo que tengan la edad suficiente para poder efectuar las pruebas. En caso de manifestación de ototoxicidad (sordera, vértigo, tinnitus, zumbido en los oídos y pérdida de la audición) o de nefrotoxicidad, interrumpir la administración o ajustar la dosis. Uso sistémico, oral, tópica o concurrente y/o secuencial de otros productos neurotóxicos o nefrotóxicos, debe ser evitado. Otros factores que pueden aumentar el riesgo de toxicidad son la edad avanzada y la deshidratación.

La inactivación del aminoglucósido sólo es significativa clínicamente en pacientes con insuficiencia renal grave. La inactivación puede continuar en muestras de fluidos corporales recogidos para el ensayo, lo que resulta en lecturas inexactas aminoglucósidos. Dichas muestras deben manipularse correctamente (ensayada con prontitud, congelados, o tratados con beta- lactamasa).

En caso de insuficiencia renal pre-existente o si aparece durante el transcurso del tratamiento, se debe reducir la posología en función de la aclaramiento de creatina (ver la sección Dosis y vía de administración).

Reacciones alérgicas: Las soluciones inyectables de AMIKIN® contienen metabisulfito de sodio que, en los pacientes hipersensibles, puede provocar reacciones de tipo alérgicas, incluyendo reacciones de hipersensibilidad y broncoespasmos potencialmente mortales en pacientes hipersensibles. La prevalencia de la hipersensibilidad al sulfito en la población general es probablemente limitada. La hipersensibilidad a los sulfitos es más frecuente en los pacientes asmáticos.

Otros: En caso de intervención quirúrgica, se debe informar al anestesista que se está realizando un tratamiento con amikacina (AMIKIN®).

Mediante el control de niveles séricos del antibiótico permite evaluar y prevenir el riesgo de toxicidad renal y auditiva. Los aminoglucósidos se aplican localmente en ciertas intervenciones quirúrgicas y se reabsorben casi en su totalidad, excepto en los casos de administración intravesical. Se han informado casos de sordera irreversible, de insuficiencia renal y de fallecimiento vinculado con un bloqueo neuromuscular debido a una irrigación del sitio quirúrgico con una preparación que contenía un aminoglucósido.

Al igual que con otros antibióticos, el uso de amikacina puede dar lugar a la proliferación de organismos no susceptibles. De ser el caso, se debe iniciar el tratamiento apropiado.

Los aminoglucósidos deben usarse con precaución en los bebés prematuros y recién nacidos debido a la inmadurez renal de los pacientes y la prolongación de la vida media sérica que resulta de estos medicamentos.

Se han reportado casos de infarto macular que a veces conduce a la pérdida definitiva de la visión después de la administración intravítrea (inyección en el ojo) de amikacina.

Fertilidad, embarazo y lactancia:

• Embarazo: La amikacina no debe administrarse a mujeres embarazadas o recién nacidos, a menos que sea absolutamente necesario y se produce bajo supervisión médica (ver sección Advertencias especiales y precauciones de empleo).

Hay cantidad limitada de datos sobre el uso de los aminoglucósidos en mujeres embarazadas. Los aminoglucósidos pueden causar daño fetal. Atraviesan la placenta y se han recibido informes de sordera irreversible, bilateral congénita en los niños cuyas madres recibieron estreptomicina durante el embarazo. Aunque los efectos adversos para el feto o el recién nacido no se han reportado en el tratamiento de mujeres embarazadas con otros aminoglucósidos, existe la posibilidad de daño. Los estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratas y ratones no revelaron evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto. Si se utiliza la amikacina durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto

• Lactancia: No se sabe si la amikacina se excreta en la leche humana. Se debe decidir si se suspende la lactancia o el tratamiento.

• Fertilidad: No se han reportado efectos sobre la fertilidad ni toxicidad fetal en los estudios de reproducción en ratas y ratones.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: La inyección de sulfato de amikacina se puede administrar por vía intramuscular o intravenosa lenta (2 a 3 minutos) o mejor, por infusión (ver recomendaciones específicas para la administración IV).

La dosis individual, la dosis diaria total, la dosis total acumulada de amikacina (AMIKIN®) son idénticas cuando se administra por vía intramuscular e intravenosa.

La amikacina no puede combinarse previamente con otros medicamentos, pero debe administrarse por separado y de acuerdo con la dosis y la vía recomendadas.

La dosis correcta debe calcularse a partir del peso corporal del paciente, el cual debe obtenerse antes de comenzar con el tratamiento.

Para los pacientes obesos, se aconseja calcular la dosis en función del peso seco.

Fórmula para calcular el peso que debe tenerse en cuenta para calcular la posología en pacientes obesos (P1):

Debe evaluarse el estado de la función renal del paciente antes del tratamiento a través de la medición de la concentración sérica de creatinina o el cálculo de la tasa de aclaramiento de creatina endógena. El nitrógeno ureico en sangre no permite realizar una estimación tan buena. La evaluación de la función renal debe repetirse periódicamente durante el transcurso del tratamiento.

Si es posible, deben medirse las concentraciones séricas de amikacina para asegurar que sus niveles sean adecuados y no excesivos. Se requiere medir las concentraciones máximas y mínimas de forma intermitente durante la terapia. Deben evitarse los picos de concentración (30-90 minutos después de la inyección) superiores a 35 mcg/mL y concentraciones mínimas (justo antes de la dosis siguiente) superiores a 10 mcg/mL. La dosis debe adaptarse como se debe. En pacientes con función renal normal, la administración puede realizarse una sola vez al día: En estos casos, los picos de concentración pueden sobrepasar los 35 mcg/ml.

1. Paciente con función renal normal:

• Adultos, adolescentes y niños mayores de 12 años: La posología recomendada por vía intramuscular o intravenosa en adultos y adolescentes con función renal normal (aclaramiento de creatina ≥50 mL/min) es de 15 mg/kg/día, que pueden administrarse en forma de una sola dosis diaria o repartida en 2 dosis iguales (es decir 7,5 mg/kg cada 12 horas). La dosis diaria total no debe exceder 1,5 g. En el caso de endocarditis y de neutropenia febril, la administración debe efectuarse en dos dosis diarias, ya que los datos a favor de una sola dosis diaria son insuficientes.

• Población pediátrica:

— Lactantes, infantes y niños (4 semanas a 12 años): La posología recomendada por vía intramuscular o intravenosa (perfusión intravenosa lenta) en niños con función renal normal es de 15 a 20 mg/kg/día, que pueden administrarse en forma de una sola dosis diaria de 15 a 20 mg/kg o repartirse a razón de 7,5 mg/kg cada 12 horas. En el caso de endocarditis y de neutropenia febril, la administración debe efectuarse en dos dosis diarias, ya que los datos a favor de una sola dosis diaria son insuficientes.

— Recién nacidos: Dosis de carga inicial de 10 mg/kg y, seguida de una dosis de 7,5 mg/kg cada 12 horas (véase las secciones Advertencias especiales y precauciones de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

— Prematuros: La posología recomendada para bebés prematuros es de 7,5 mg/kg cada 12 horas (véase las secciones Advertencias especiales y precauciones de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

• Duración habitual del tratamiento: 7 a 10 días. La dosis diaria total para todas las vías de administración no debe exceder de 15-20 mg/kg. Para las infecciones difíciles y complicadas que requieren un tratamiento de más de 10 días, debe reevaluarse el uso de inyecciones de sulfato de amikacina y, si continúa, deben controlarse las funciones renales, auditivas y vestibulares, así como los niveles séricos de amikacina.

Si no se produce ninguna respuesta clínica precisa dentro de 3 a 5 días, es necesario interrumpir la terapia y volver a controlar el esquema de sensibilidad a los antibióticos del organismo extraño. La falta de respuesta a la infección puede deberse a la resistencia del organismo o a la presencia de focos de infección que requieren un drenaje quirúrgico.

En caso de infección no complicada del tracto urinario, puede utilizarse una dosis de 250 mg dos veces al día o 500 mg en una sola administración.

2. Paciente con función renal alterada:

Nota: En los pacientes que presentan una deficiencia de la función renal (aclaramiento de creatina <50 mL/min), no se aconseja la administración de AMIKIN® en una sola dosis diaria. En efecto, estos pacientes estarán expuestos a altas concentraciones durante un período prolongado.

Ver más adelante para ajustar la dosis en pacientes con función renal alterada.

Para los pacientes que presentan deficiencia de la función renal que por lo general reciben una dosis dos a tres veces al día, es conveniente controlar las concentraciones séricas de amikacina aplicando los procedimientos de prueba adecuados. La dosis debe ser ajustada ya sea mediante administración de dosis normales a intervalos prolongados o mediante la administración de dosis reducidas a intervalos fijos.

Ambos métodos se basan en la aclaramiento de creatina o en los valores de creatinina sérica del paciente, dado que estos valores están vinculados a la vida media de los aminoglucósidos en los pacientes con función renal alterada. Estos esquemas de dosis deben utilizarse junto con las observaciones clínicas del paciente y de laboratorio y deben ser modificados si es necesario, incluyendo una modificación cuando se realiza una diálisis.

• La dosis normal en intervalos prolongados: Si la tasa de aclaramiento de creatina no está disponible y el estado del paciente es estable, puede calcularse un intervalo de dosis en horas para la dosis única normal (es decir, la dosis que será administrada a los pacientes con función renal normal de acuerdo con un esquema de dos dosis diarias, 7,5 mg/kg) multiplicando la tasa de creatinina sérica del paciente por 9; por ejemplo, para una concentración de creatinina sérica de 2 mg/100 mL, la dosis única recomendada (7,5 mg/kg) debe administrarse cada 18 horas.

• Dosis reducida a intervalos fijos: Cuando la función renal está alterada y se requiere administrar la inyección de sulfato de amikacina en intervalos fijos, se debe reducir la dosis. En estos pacientes, se deben medir las concentraciones séricas de amikacina para garantizar una administración precisa y evitar las concentraciones séricas excesivas. Si no está disponible ninguna determinación sérica y si el estado del paciente es estable, los valores de depuración sérica y de creatinina sérica son los indicadores más fácilmente disponibles del grado de alteración de la función renal que se pueden utilizar para la dosis.

Comience la terapia administrando una dosis normal de 7,5 mg/kg como dosis inicial. Esta dosis es idéntica a la dosis normalmente recomendada que sería calculada para un paciente con una función renal normal, de acuerdo con la descripción anterior.

Para determinar el tamaño de las dosis de mantenimiento administradas cada 12 horas, la dosis inicial debe reducirse proporcionalmente a la reducción de la tasa de aclaramiento de creatina en el paciente:

Una guía general alternativa para determinar una dosis reducida de 12 horas (para los pacientes cuyo valor de creatinina sérica en estado estacionario se conoce) es dividir normalmente la dosis recomendada por la creatinina sérica del paciente.

Los esquemas de dosis anteriores no son recomendaciones rígidas, pero se proporcionan como guías para la dosificación cuando la medición de los niveles séricos de amikacina no es factible.

• Pacientes en hemodiálisis: La hemodiálisis permite eliminar fácilmente la amikacina de la sangre, más del 90% de la dosis en 4 horas.

En el caso de pacientes anúricos, se administra una dosis inicial normal (7,5 mg/kg). Las dosis siguientes, administradas tras la hemodiálisis, serán del orden de 2,5 a 3,75 mg/kg.

La supervisión de los niveles séricos es indispensable.

• Diálisis peritoneal: La diálisis peritoneal es mucho menos eficaz, solamente se ha podido extraer el 30% de una dosis dada en 12 horas.

3. Dosificación para una dosis única:

En las situaciones clínicas con un volumen de distribución aumentado, la primera dosis, llamada dosis de carga, estará comprendida entre 20 y 30 mg/kg y luego se ajustará en función de la Cmáx.

En lo que concierne a los pacientes que reciben simultáneamente un betalactámico, cuando el aminoglucósido se administra en una sola inyección diaria para combatir infecciones graves, se debe controlar que los niveles séricos del betalactámico se mantengan, durante toda la duración de la administración, Esta concentración no debe exceder el MIC de los organismos causantes.

La información sobre el uso de una terapia con una sola dosis diaria en pacientes con problemas en otros sistemas/órganos es limitada.

4. Pacientes obesos:

La amikacina (AMIKIN®) se distribuye mal en el tejido adiposo; La dosis apropiada puede ser calculada usando un estimado peso ideal del cuerpo del paciente, más el 40% del exceso, como el peso para determinar la dosis mg/kg, La máxima dosis de 1,5 g/día no debe ser excedida.

5. Pacientes ascíticos:

La única forma de obtener las concentraciones séricas adecuadas será mediante la administración de dosis más elevadas, teniendo en cuenta la distribución relativamente más importante a nivel del compartimiento extracelular acuoso.

Método de administración:

• Administración intravenosa: La solución para el uso intravenoso se prepara mezclando el contenido de una ampolla a 100 a 200 mL de un diluyente estéril, tal como una solución fisiológica normal, una solución al 5% de dextrosa en agua o cualquier otra solución compatible.

La solución se administra en el adulto durante un período de 30 a 60 minutos.

En el niño, la cantidad de diluyente utilizado dependerá de la cantidad de amikacina tolerada por el paciente. La solución debe administrarse normalmente mediante perfusión durante un período de 30 a 60 minutos. Los lactantes deben recibir la perfusión en un período de 1 a 2 horas.

• Administración intratecal: Por medio de una inyección, de 8 a 16 mg por vía intratecal o, preferiblemente, por vía intraventricular concentraciones en liquido cefalorraquídeo terapéuticos se pueden obtener de 12 a 18 horas.

SOBREDOSIS: La sobredosis provoca un riesgo general de reacciones nefrotóxicas, ototóxicas y neurotóxicas (bloqueo neuromuscular). El bloqueo neuromuscular con paro respiratorio debe ser tratado apropiadamente, incluyendo la aplicación de calcio ionizado (por ejemplo, gluconato o lactobionato en una solución de 10-20%) (ver sección: Advertencias especiales y precauciones de empleo). En caso de sobredosis o reacción tóxica, una diálisis peritoneal o una hemodiálisis pueden ayudar en la eliminación de la amikacina acumulada en la sangre. Los niveles de amikacina también pueden reducirse durante la hemofiltración arteriovenosa continua. En el recién nacido, puede considerarse una exanguinotransfusión.

Si tiene otras preguntas sobre el uso de este medicamento consulte a su Médico o Farmacéutico.

VIDA UTIL: AMIKIN® 1 g/4 mL Solución inyectable: 36 meses (3 años).

No utilizar AMIKIN® 1 g/4 mL Solución inyectable más allá de la fecha de expiración indicada en la caja y etiqueta del producto.

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CONSERVACIÓN: Las soluciones listas para usar son estables durante 3 años a una temperatura de no más de 30 °C.

La solución incolora normal puede oscurecerse hasta llegar a un color amarillo claro, lo cual no indica una disminución de la potencia.

Estabilidad en las soluciones de perfusión: La amikacina es estable durante 24 horas a una temperatura no mayor de 30 °C, a concentraciones de 0,25 a 5,0 mg/mL en las siguientes soluciones:

• Solución al 5% de dextrosa.

• Solución al 5% de dextrosa y 0,2% de cloruro de sodio.

• Solución al 5% de dextrosa y 0,45% de cloruro de sodio.

• Solución al 0,9% de cloruro de sodio.

• Solución de Lactato-Ringer.

• Solución de Normosol RM al 5% de dextrosa o Plasma-Lyte 56 al 5% de dextrosa.

• Solución de Normosol RM al 5% de dextrosa o Plasma-Lyte 148 al 5% de dextrosa.

En las mismas concentraciones, las soluciones congeladas durante 30 días a -15 °C y luego descongeladas, o las soluciones conservadas durante 60 días a 4 °C y luego llevadas a 25°C son estables a temperatura ambiente durante 24 horas. Se recomienda realizar una inspección visual de la solución parenteral antes de la administración a fin de detectar la presencia eventual de partículas.

Precauciones particulares de conservación: Almacenar a no más de 30 °C.