COMPOSICIÓN

Cada VIAL contiene:

INDICACIONES Y USO

Angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP): ANGIOMAX (bivalirudina) está indicado como anticoagulante en pacientes con angina inestable sometidos a una angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP).

Intervención coronaria percutánea (ICP): ANGIOMAX con el uso provisional del inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa (IGP), está indicado para su uso como un anticoagulante en pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP).

ANGIOMAX está indicado en pacientes portadores o con riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) o síndrome de trombosistrombocitopenia inducida por heparina y (STTIH) sometidos a una ICP.

Uso con aspirina: En estas indicaciones, ANGIOMAX está destinado para el uso con aspirina y ha sido estudiado solamente en pacientes que recibían aspirina concomitantemente.

Limitación de uso: No se ha establecido la seguridad ni eficacia de ANGIOMAX en pacientes con síndromes coronarios agudos a quienes no se les haya sometido a una ACTP o ICP.

CONTRAINDICACIONES

ANGIOMAX está contraindicado en pacientes con:

• Hemorragia mayor activa.

• Hipersensibilidad (por ejemplo anafilaxis) a ANGIOMAX o a sus componentes.

REACCIONES ADVERSAS

Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen los índices observados en la práctica.

Hemorragia: En 6010 pacientes sometidos a ICP, tratados en el ensayo REPLACE-2, los pacientes ANGIOMAX presentaron tasas de hemorragia transfusiones y trombocitopenia significativamente más bajas, tal como se indica en la Tabla 3.

Tabla 3. Resultados de hemorragia mayor del estudio REPLACE -2 (seguridad de la población)

En 4312 pacientes sometidos a una ACTP para el tratamiento de angina inestable en 2 estudios randomizados y doble ciego comparando ANGIOMAX con heparina, los pacientes que recibían ANGIOMAX mostraron menor incidencia de hemorragia mayor y menor requerimiento de transfusiones sanguíneas. La incidencia de hemorragia mayor se presenta en la Tabla 4. La incidencia de hemorragia mayor fue inferior en el grupo ANGIOMAX que en el grupo heparina.

Tabla 4. Hemorragia severa y transfusiones en el ensayo de Bivalirudina en Angioplastia (BAT) (todos los pacientes)1

En el estudio AT-BAT, de los 51 pacientes con TIH/HITTS, 1 paciente que no fue sometido a ICP, presentó una hemorragia mayor durante un procedimiento CABG (cirugía de revascularización coronaria) al día siguiente de la angiografía. Nueve pacientes presentaron hemorragias menores (principalmente debido a la hemorragia en el lugar de punción), y 2 pacientes desarrollaron trombocitopenia.

Otras reacciones adversas: Las reacciones adversas, aparte de la hemorragia, observadas en los ensayos clínicos son similares entre los pacientes tratados con ANGIOMAX y los de los grupos de control.

Las reacciones adversas (eventos adversos relacionados) observadas en los ensayos clínicos en pacientes sometidos a ICP y ACTP se muestran en Tablas 5 y 6.

Tabla 5. Efectos adversos más frecuentes (³ 0.2%) eventos adversos relacionados con el tratamiento (reacciones) (durante 30 días) en REPLACE-2 población de seguridad

Nota: Un paciente puede tener más de u n efecto adverso en cualquiera de las categorías.

Abreviación: EA: Efecto adverso.

Tabla 6. Efectos adversos diferentes a las hemorragias registradas en ³5% de pacientes en cada grupo de tratamiento en el ensayo BAT

Los efectos adversos no hemorrágicos graves se observaron en un 2% de los 2161 pacientes tratados con ANGIOMAX y en el 2% de los 2151 pacientes tratados con heparina. Los siguientes efectos adversos serios no hemorrágicos fueron raros (>0,1% a <1 %) de incidencia similar entre los pacientes tratados con ANGIOMAX y heparina. Estos efectos se enumeran por sistema corporal: Trastornos generales: Fiebre, infección, sepsis; Cardiovascular hipotensión, síncope, anomalía vascular, fibrilación ventricular; Nervioso: isquemia cerebral, confusión, parálisis facial; Respiratorio: edema pulmonar; Urogenital: insuficiencia renal, oliguria. No hubo evaluación de la causalidad de los eventos adversos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

En ensayos clínicos, en pacientes sometidos a ACTP/ICP, se asoció la coadministración de ANGIOMAX con heparina, warfarina, trombolíticos o IGP con mayores riesgos de hemorragia mayor en comparación con los pacientes que no recibían estas medicaciones concomitantementes.

No existe experiencia sobre la coadministración de ANGIOMAX y expansores del plasma tales como los dextranos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Casos de hemorragia: Si bien la mayoría de las hemorragias asociadas al uso de ANGIOMAX en ICP/ACTP ocurren en el punto de la punción arterial, la hemorragia puede producirse en cualquier otro lugar. Ante un descenso inexplicable en la presión arterial o del hematocrito, o cualquier síntoma de algún evento hemorrágico, se debe suspender la administración de ANGIOMAX. ANGIOMAX debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades asociadas con un mayor riesgo de sangrado.

Braquiterapia arterial coronaria: Se ha asociado el uso de ANGIOMAX en braquiterapia con rayos gamma a un mayor riesgo de formación de trombos, incluyendo desenlaces fatales.

Si se toma la decisión de utilizar ANGIOMAX durante procedimientos de braquiterapia, se debe mantener una técnica meticulosa de cateterización con aspiración frecuente y lavado, prestando especial atención a minimizar las condiciones de estasis dentro del catéter o los vasos.

Uso en población específica:

Embarazo: Categoría de embarazo B.

Se ha realizado estudios de teratogenicidad en ratas a dosis subcutáneas de hasta 150 mg/kg/día (1,6 veces la dosis máxima recomendada en humanos en base al área de superficial corporal) y en conejos a dosis subcutáneas de hasta 150 mg/kg/día (3,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos en base al área de superficial corporal). Estos estudios no revelaron evidencia de alteraciones en la fertilidad o daño al feto atribuible a ANGIOMAX. No existen, sin embargo, estudios controlados y adecuados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta en humanos, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

ANGIOMAX está destinado para ser utilizado con aspirina. Debido a los posibles efectos adversos en el recién nacido y un potencial incremento de hemorragia en la madre, especialmente durante el tercer trimestre, ANGIOMAX y aspirina deben utilizarse juntas durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Lactancia: Se desconoce si ANGIOMAX se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administra ANGIOMAX a mujeres en periodo de lactancia.

Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ANGIOMAX en pediatría.

Pacientes geriátricos: En los estudios de pacientes sometidos a ICP, 44% fueron ³65 años y 12% fueron de ³75 años. Los pacientes ancianos presentaron más casos de hemorragia que los pacientes jóvenes. Los pacientes tratados con ANGIOMAX experimentaron menos situaciones de hemorragia en cada estrato de edad, comparados con heparina.

Insuficiencia renal: Se estudió el comportamiento de ANGIOMAX en pacientes con ACTP y deterioro renal leve moderado y grave. La eliminación de ANGIOMAX se redujo en aproximadamente un 20% en pacientes con deterioro renal moderado y grave y en aproximadamente un 80% en pacientes en diálisis.

Es posible que se deba reducir la dosis de ANGIOMAX y que se deba monitorear el estado anticoagulante en pacientes con insuficiencia renal.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Dosis recomendada: ANGIOMAX debe administrarse sólo por vía intravenosa.

ANGIOMAX esta destinado para ser utilizado junto con aspirina (300-325 mg diarios) y sólo se ha estudiado en pacientes que reciben aspirina concomitantemente.

Para pacientes que no tienen TIH/STTIH: La dosis recomendada de ANGIOMAX es un bolo intravenoso (IV) de 0,75 mg/kg seguida de una infusión de 1,75 mg/kg/h durante el tiempo que dure el procedimiento de ICP/ACTP. Cinco minutos después de la administración del bolo se debe realizar un tiempo de coagulación activado (TCA) y, en caso de ser necesario, se debe administrar un bolo adicional de 0,3 mg/kg.

Para pacientes que tienen TIH/STTIH: La dosis recomendada de ANGIOMAX en pacientes con TIH/ STTIH sometidos a ICP es un bolo IV de 0,75 mg/kg. Esto debe ser seguido por una infusión continua a una velocidad de 1,75 mg/kgl h mientras dure el procedimiento.

Para el procedimiento post tratamiento en curso: Es opcional, y queda a criterio del médico tratante que la infusión de ANGIOMAX continúe hasta 4 horas después del procedimiento ICP/ACTP. Después de 4 horas y en caso de ser necesario, se puede iniciar una infusión IV adicional de ANGIOMAX a una tasa de infusión de 0,2 mg/kg/h, (infusión de baja velocidad), hasta 20 horas.

Insuficiencia renal: No se necesita una reducción de la dosis del bolo para ningún grado de insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal puede ser necesario reducir la dosis de la infusión de ANGIOMAX, y monitorizar el estado de anticoagulación. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (30-59 mL/min) deben recibir una infusión de 1,75 mg/kg/h. Si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 mL/min, se debe considerar la disminución de la velocidad de infusión a 1 mg/kg/h. Si un paciente está sometido a hemodiálisis, la velocidad de infusión se debe reducir a 0,25 mg/kg/h.

Instrucciones para la administración: ANGIOMAX está destinado para la inyección e infusión intravenosa inmediata después de la reconstitución y dilución. Para cada vial de 250 mg, añadir 5 mL de agua estéril para inyección, USP. Agitar suavemente hasta que se disuelva todo el material. Cada vial reconstituido debe diluirse en 50 mL de dextrosa al 5% en agua o de cloruro de sodio para inyección al 0,9% para obtener una concentración final de 5 mg/mL (por ejemplo, 1 vial en 50 mL; 2 viales en 100 mL; 5 viales en 250 mL). La dosis a administrar se ajusta de acuerdo con el peso del paciente (véase la Tabla 2).

Si se utiliza infusión lenta después de la infusión inicial, se debe preparar una bolsa a baja concentración. Para preparar esta bolsa, reconstituir el vial de 250 mg con 5 mL de agua estéril para inyección, USP. Agitar suavemente hasta que se disuelva todo el material. Cada vial reconstituido debe diluirse luego en 500 mL de dextrosa al 5% en agua o en cloruro de sodio para inyección al 0,9% para lograr una concentración final de 0,5 mg/mL. La velocidad de la infusión a administrar debe seleccionarse de la columna de la derecha de la Tabla 2.

Tabla 2. Tabla de dosificación

ANGIOMAX debe administrarse por vía intravenosa. No se ha observado incompatibilidades con los viales de vidrio o con las bolsas de cloruro de polivinilo y los equipos de administración, Los siguientes fármacos no deben administrarse por la misma línea intravenosa que ANGIOMAX ya que cuando se mezclaron con ANGIOMAX produjeron turbidez, formación de micropartículas o precipitación importante: alteplasa, amiodarona HCI, amfotericina B, clorpromazina HCI, diazepam, edisilato de proclorperazina, reteplasa, estreptoquinasa y vancomicina HCI. La dobutamina fue compatible a concentraciones de hasta 4 mg/mL pero incompatible a concentraciones de 12,5 mg/mL.

Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente antes de su administración para detectar partículas y decoloración. No deben utilizarse los preparados de ANGIOMAX que contengan partículas. El material reconstituido debe ser una solución clara a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarillenta, esencialmente libre de partículas visibles contaminantes.

Desde el punto de vista microbiológico el producto se deberá utilizar inmediatamente después de ser reconstituido.

SOBREDOSIS

Los casos de sobredosis de hasta 10 veces la dosis recomendada o bolo de infusión continua de ANGIOMAX se ha reportado en los ensayos clínicos y en informes posteriores a la comercialización. Varias de las sobredosis reportados se deben a la falta de ajuste de la dosis de infusión de bivalirudina en personas con disfunción renal, incluyendo personas en hemodiálisis (ver Dosificación y administración). Hemorragia, así como las muertes por hemorragia, se han observado en algunos informes de sobredosis. En los casos de sospecha de sobredosis, deje ANGIOMAX inmediatamente y dar seguimiento al paciente para detectar signos de hemorragia. No hay antídoto conocido para ANGIOMAX.

ANGIOMAX es hemodializable.

ORIENTACIONES AL PACIENTE

Recomendamos al paciente observar cuidadosamente la aparición de alguno de los signos de hemorragia o moretones e informarlas al personal médico en caso de que ocurran.

Recomendamos al paciente informar al personal médico el uso de otros medicamentos, incluyendo medicamentos de venta libe o productos herbales, antes de utilizar ANGIOMAX. Ejemplos de otros medicamentos que no deben tomarse junto con ANGIOMAX son warfarina y heparina.

Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.

No utilizar después de la fecha de expira impresa en el envase.

Venta con receta médica.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Fabricado por:

Patheon Italia S.P.A

Viale G.B. Stucchi, 110-20900

Monza (MB) - Italia

Importado por:

ALBIS S.A.

Los Negocios 185 - Surquillo, Lima 34 - Perú

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: ANGIOMAX inhibe directamente la trombina al unirse específicamente tanto al sitio catalítico como al exositio que une aniones de la trombina circulante y de la adherida a coagulos. La trombina es una proteasa sérica que desempeña una función central en el proceso trombótico, actúa escindiendo el fibrinógeno en monómeros de fibrina y activa el Factor XIII a Factor XIIIa, lo que permite a la fibrina generar un entramado de enlaces covalentes que estabiliza el trombo; la trombina activa también los Factores V y VIII, fomentando una mayor generación de trombina y activa las plaquetas, estimulando la agregación y la liberación de los gránulos. La unión de ANGIOMAX a la trombina es reversible, a medida que la trombina escinde lentamente el enlace ANGIOMAX-Arg3-Pro4, produciendo la recuperación de las funciones de la zona activa.

En estudios in vitro, ANGIOMAX inhibió tanto la trombina soluble (libre) como la trombina unida al coágulo, no se neutralizó por los productos de la reacción de liberación plaquetaria y prolongó el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de protrombina (TP) del plasma humano normal de forma dependiente de la concentración. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Farmacodinamia: En voluntarios sanos y en pacientes (con ³70% de oclusión vascular sometidos a angioplastia de rutina), ANGIOMAX mostró una actividad anticoagulante lineal, dependiente de la dosis y de la concentración, tal como lo demuestra la prolongación de TCA, TTPa, TP y TT. La administración intravenosa de ANGIOMAX produce un efecto anticoagulante inmediato. Los tiempos de coagulación vuelven a los valores basales en aproximadamente 1 hora después de interrumpir la administración de ANGIOMAX.

En 291 pacientes con ³70% de oclusión vascular sometidos a angioplastia de rutina, se observó una correlación positiva entre la dosis de ANGIOMAX y la proporción de pacientes que alcanzaban valores de TCA de 300 seg. ó 350 seg. A una dosis de ANGIOMAX de 1,0 mg/kg en bolo intravenoso más 2,5 mg/kg/h de infusión IV durante 4 horas, seguido de 0,2 mg/kg/h, todos los pacientes alcanzaron valores máximos de TCA >300 seg.

Farmacocinética: ANGIOMAX muestra una farmacocinética lineal tras la administración intravenosa a pacientes sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). En estos pacientes, se obtiene una concentración promedio de ANGIOMAX de 12,3 ± 1,7 µg /mL después de una inyección IV rápida (bolo) de 1 mg/kg y de una infusión IV de 2,5 mg/kg/h durante 4 horas. ANGIOMAX no se une a las proteínas plasmáticas (aparte de la trombina) ni a los eritrocitos. ANGIOMAX se elimina del plasma mediante una combinación de mecanismos renales y de hidrólisis proteolítica, con una vida media de 25 minutos en pacientes con función renal normal.

Se estudió el comportamiento de ANGIOMAX en pacientes con ACTP con insuficiencia renal leve a moderado y grave. La eliminación del producto estuvo relacionada con la velocidad de filtración glomerular (VFG). La eliminación orgánica total fue similar para los pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve (60-89 mL/min). La eliminación se redujo en pacientes con insuficiencia renal moderado y grave y en pacientes dependientes de diálisis (Véase la Tabla 1 para los parámetros farmacocinéticas).

ANGIOMAX es hemodializable aproximadamente y 25% se elimina por hemodiálisis.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos en pacientes con disfunción renal*