COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

AVASTIN® (bevacizumab) es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado que se une e inhibe la actividad biológica del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en los sistemas de ensayo in vitro e in vivo. Bevacizumab contiene regiones estructurales humanas y las regiones determinantes de la complementariedad de un anticuerpo murino que se une al VEGF. AVASTIN® tiene un peso molecular aproximado de 149 kDa.

Un vial de 4 mL de concentrado contiene 100 mg de bevacizumab, que corresponde a una concentración antes de la dilución de 25 mg/mL.

Un vial de 16 mL de concentrado contiene 400 mg de bevacizumab que corresponde a una concentración antes de la dilución de 25 mg/mL.

Bevacizumab es producido en un sistema de expresión de células de mamífero (ovario de hámster chino) en un medio nutriente que contiene el antibiótico gentamicina. La gentamicina no es detectable en el producto final. Para consultar la lista completa de excipientes, (ver Lista de excipientes).

FORMA FARMACÉUTICA:

Concentrado para solución para perfusión

LISTA DE EXCIPIENTES:

• α, α-Trehalosa dihidrato

• Dihidrogenofosfato de sodio, monohidrato

• Fosfato disódico anhidro

• Agua estéril para inyección

• Polisorbato 20

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Agente antineoplásico/Anticuerpo monoclonal

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer colorrectal metastásico (mCRC): AVASTIN®, en combinación con quimioterapia intravenosa basada en 5 fluorouracilo, está indicado para el tratamiento de primera o segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

AVASTIN®, en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina – irinotecan, o fluoropirimidina – oxaliplatino, está indicado para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico quienes han progresado en un régimen de primera línea contentivo de AVASTIN®.

Limitación de uso: AVASTIN® no está indicado para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon (ver Propiedades farmacodinámicas).

Primera Línea en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) No Escamoso: AVASTIN®, en combinación con carboplatino y paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamoso, no resecable, localmente avanzado, recurrente o metastásico.

Glioblastoma recurrente (GBM): AVASTIN® está indicado para el tratamiento de glioblastoma recurrente en adultos.

Carcinoma metastásico de células renales (mRCC): AVASTIN®, en combinación con interferón alfa, está indicado para el tratamiento de carcinoma metastásico de célula renal.

Carcinoma Cervical Persistente, Recurrente, o Metastásico: AVASTIN®, en combinación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán, está indicado para el tratamiento de pacientes con Carcinoma Cervical Persistente, Recurrente, o Metastásico.

Cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente: AVASTIN®, en combinación con carboplatino y paclitaxel, seguido por AVASTIN® como un agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con Cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente estadío III o IV, luego de resección quirúrgica inicial.

AVASTIN®, en combinación con paclitaxel, doxorubicina liposomal pegilada, o topotecán, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente resistente al platino quienes recibieron no más de 2 regímenes previos de quimioterapia.

AVASTIN®, en combinación con carboplatino y paclitaxel, o con carboplatino y gemcitabina, seguido por AVASTIN® como un agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con Cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente sensible al platino.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismos de acción: Bevacizumab se une a VEGF y previene la interacción de VEGF con sus receptores (Flt-1 y KDR) en la superficie de las células endoteliales. La interacción de VEGF con sus receptores lleva a la proliferación de células endoteliales y a la formación de nuevos vasos sanguíneos en modelos in vitro de angiogénesis. La administración de bevacizumab a modelos de xeno-trasplante de cáncer de colon en ratones nude (sin timo) causó reducción del crecimiento microvascular e inhibición de la progresión metastásica de la enfermedad.

Estudios clínicos:

• Cáncer colorrectal metastásico (mCRC):

Estudio AVF2107g: En un estudio doble ciego, de control activo [AVF2107g (NCT00109070)], 923 pacientes fueron randomizados (1:1:1) a placebo con IFL en bolo (irinotecan 125 mg/m2, 5 - fluorouracilo 500 mg/m2, y leucovorina 20 mg/m2 suministrado una vez por semana por 4 semanas cada 6 semanas), AVASTIN® (5 mg/kg cada 2 semanas) con IFL en bolo, o AVASTIN® (5 mg/kg cada 2 semanas) con 5 – fluorouracilo y leucovorina. El ingreso en el brazo AVASTIN® con 5 – fluorouracilo y leucovorina fue descontinuado luego del ingreso de 110 pacientes de conformidad con el diseño adaptativo especificado en el protocolo. AVASTIN® fue continuado hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o por un máximo de 96 semanas. La medición principal de resultado fue la supervivencia general (OS).

La mediana de la edad fue 60 años; 60% eran hombres, 79% eran Blancos, 57% tenía un estatus de desempeño de ECOG de 0, 21% tenía un primario rectal y 28% recibieron quimioterapia adyuvante previa. El sitio dominante de la enfermedad fue extra-abdominal en 56% de los pacientes y era el hígado en 38% de los pacientes.

La adición de AVASTIN® mejoró la supervivencia a través de subgrupos definidos por edad (< 65 años, ≥ 65 años) y sexo. Los resultados se presentan en la Tabla 9 y en la Figura 1.

Tabla 9: Resultados de Eficacia en el Estudio AVF2107g

Figura 1: Curvas Kaplan-Meier para Duración de Supervivencia de Cáncer Colorrectal Metastásico en el Estudio AVF2107g

Entre los 110 pacientes randomizados a AVASTIN® con 5 – fluorouracilo y leucovorina, la mediana de OS fue 18.3 meses, la mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) fue 8.8 meses, la tasa de respuesta general (ORR) fue 39%, y la mediana de la duración de respuesta fue 8.5 meses.

Estudio E3200:

El estudio E3200 (NCT00025337) fue un estudio randomizado, abierto, de control activo, en 829 pacientes que fueron tratados previamente con irinotecan y 5 – fluorouracilo para terapia inicial por enfermedad metastásica o como terapia adyuvante. Los pacientes fueron randomizados (1:1:1) a FOLFOX4 (Día 1: oxaliplatino 85 mg/m2 y leucovorina 200 mg/m2 concurrentemente, luego 5 - fluorouracilo 400 mg/m2 en bolo seguido por 600 mg/m2 continuamente; Día 2: leucovorina 200 mg/m2, luego 5 - fluorouracilo 400 mg/m2 en bolo seguido por 600 mg/m2 continuamente; cada 2 semanas), AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas antes de FOLFOX4 en el Día 1) con FOLFOX4, o AVASTIN® solo (10 mg/kg cada 2 semanas). AVASTIN® fue continuado hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La medición de resultado principal fue la OS.

El brazo de AVASTIN® solo fue cerrado a la acumulación luego del ingreso de 244 de los 290 pacientes planificados luego de un análisis interino por el comité de monitoreo de datos basado en evidencia de supervivencia disminuida comparado con FOLFOX4 solo.

La mediana de la edad fue 61 años; 60% eran hombres, 87% eran Blancos, 49% tenían un estatus de desempeño de ECOG de 0, 26% recibieron terapia de radiación previa, y 80% recibieron quimioterapia adyuvante previa, 99% recibieron irinotecan previo con o sin 5 – fluorouracilo para enfermedad metastásica, y 1% recibió irinotecan y 5 – fluorouracilo previo como terapia adyuvante.

La adición de AVASTIN® a FOLFOX4 resultó en supervivencia significativamente más larga al ser comparada con FOLFOX4 solo; la mediana de la OS fue 13.0 meses vs. 10.8 meses [Cociente de Riesgos (HR) 0.75 (95% CI: 0.63, 0.89), valor p de 0.001 test log rank estratificado] con beneficio clínico visto en subgrupos definidos por edad (<65 años, ≥ 65 años) y sexo. La PFS o la ORR basadas en la evaluación del investigador fueron mayores en pacientes recibiendo AVASTIN® con FOLFOX4.

Estudio TRC-0301:

La actividad de AVASTIN® con 5 – fluorouracilo (como bolo o infusión) y leucovorina fue evaluada en un estudio de brazo único [TRC-0301 (NCT00066846)] ingresando 339 pacientes con mCRC con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia tanto basada en irinotecan y en oxaliplatino. Setenta y tres por ciento de los pacientes recibieron bolo concurrente de 5 – fluorouracilo y leucovorina. Fue verificada una respuesta parcial objetiva en los primeros 100 pacientes evaluables por una ORR de 1% (95% CI: 0%, 5.5%).

Estudio ML18147:

El ML18147 (NCT00700102) fue un estudio prospectivo, randomizado, abierto, multinacional, controlado, en 820 pacientes con mCRC confirmado histológicamente quienes habían progresado en un régimen de primera línea contentivo de AVASTIN®. Los pacientes fueron excluidos si ellos progresaron dentro de 3 meses del inicio de quimioterapia de primera línea y si ellos recibieron AVASTIN® por menos de 3 meses consecutivos en el escenario en primera línea. Los pacientes fueron randomizados (1:1) dentro de 3 meses luego de descontinuar AVASTIN® como terapia de primera línea para recibir quimioterapia basada en fluoropirimidina - irinotecan o fluoropirimidina – oxaliplatino con o sin AVASTIN® (5 mg/kg cada 2 semanas o 7.5 mg/kg cada 3 semanas). La elección de la terapia de segunda línea estaba supeditada a la quimioterapia de primera línea. La terapia de segunda línea fue administrada hasta enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable. La medición de resultado principal fue la OS. Una medición de resultado secundaria fue la ORR.

La mediana de la edad fue 63 años (21 a 84 años); 64% eran hombres, 52% tenían un estatus de desempeño de ECOG de 1, 44% tenían un estatus de desempeño de ECOG de 0, 58% recibieron terapia basada en irinotecan como tratamiento de primera línea, 55% progresaron en tratamiento de primera línea dentro de 9 meses, y 77% recibieron su última dosis de AVASTIN® como tratamiento de primera línea dentro de 42 días de haber sido randomizados. Los regímenes de quimioterapia de segunda línea estuvieron generalmente balanceados entre cada brazo.

La adición de AVASTIN® a quimioterapia basada en fluoropirimidina resultó en una prolongación de la OS y de la PFS estadísticamente significativa. No hubo diferencia significativa en la ORR. Los resultados se presentan en la Tabla 10 y en la Figura 2.

Tabla 10: Resultados de Eficacia en el Estudio ML18147

Figura 2: Curvas Kaplan-Meier para duración de supervivencia en cáncer colorrectal metastásico en el Estudio ML18147

Falta de eficacia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon: La falta de eficacia de AVASTIN® como un adyuvante a la quimioterapia estándar para el tratamiento del cáncer de colon fue determinada en dos estudios clínicos randomizados, abiertos, multicéntricos. El primer estudio [BO17920 (NCT00112918)] fue conducido en 3451 pacientes con cáncer de colon de alto riesgo estadío II y III, quienes se habían sometido a cirugía para cáncer de colon con intención curativa. Los pacientes fueron randomizados a recibir AVASTIN® a una dosis equivalente a 2.5 mg/kg/semana bien en un programa cada 2 semanas con FOLFOX4 (N=1155), o en un programa cada 3 semanas con XELOX (N=1145) o FOLFOX4 solo (N=1151).

La medición de resultado principal fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en pacientes con cáncer de colon estadío III.

La mediana de la edad fue 58 años; 54% eran hombres, 84% eran Blancos y 29% eran ≥ 65 años. Ochenta y tres por ciento tenían enfermedad estadío III.

La adición de AVASTIN® a quimioterapia no mejoró la DFS. Al ser comparado con FOLFOX4 solo, la proporción de pacientes estadío III con recurrencia de la enfermedad o con muerte debido a progresión de la enfermedad fue numéricamente mayor para pacientes recibiendo AVASTIN® con FOLFOX4 o con XELOX. Los cocientes de riesgo para la DFS fueron 1.17 (95% CI: 0.98,1.39) para AVASTIN® con FOLFOX4 versus FOLFOX4 solo y 1.07 (95% CI: 0.90, 1.28) para AVASTIN® con XELOX versus FOLFOX4 solo. Los cocientes de riesgo para la OS fueron 1.31 (95% CI: 1.03, 1.67) y 1.27 (95% CI: 1, 1.62) para la comparación de AVASTIN® con FOLFOX4 versus FOLFOX4 solo y AVASTIN® con XELOX versus FOLFOX4 solo, respectivamente. Fueron observadas faltas de eficacia similares para las DFS en los brazos contentivos de AVASTIN® comparado con FOLFOX4 solo en la cohorte de alto riesgo estadío II.

En un segundo estudio [NSABP-C-08 (NCT00096278)], los pacientes con cáncer de colon con estadío II y III quienes se habían sometido a cirugía con intención curativa, fueron randomizados a recibir bien fuera AVASTIN® administrado a una dosis equivalente a 2.5 mg/kg/semana con mFOLFOX6 (N=1354) o mFOLFOX6 solo (N=1356). La mediana de edad fue 57 años, 50% eran hombres y 87% Blancos. Setenta y cinco por ciento tenía enfermedad estadío III. El resultado de eficacia principal fue la DFS entre los pacientes estadío III. El HR para la DFS fue 0.92 (95% CI: 0.77, 1.10). La OS no estuvo mejorada significativamente con la adición de AVASTIN® a mFOLFOX6 [HR 0.96 (95% CI: 0.75,1.22)].

Primera Línea en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) No Escamoso:

Estudio E4599: La seguridad y eficacia de AVASTIN® como tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso localmente avanzado, metastásico, o recurrente, fueron estudiadas en un estudio único, grande, randomizado, de control activo, abierto, multicéntrico [E4599 (NCT00021060)]. Un total de 878 pacientes no tratados previamente (naïve) a quimioterapia con NSCLC no escamoso, localmente avanzado, metastásico o recurrente, fueron randomizados (1:1) a recibir seis ciclos de 21 días de paclitaxel (200 mg/m2) y carboplatino (AUC 6) con o sin AVASTIN® 15 mg/kg. Luego de completar o descontinuar la quimioterapia, los pacientes randomizados a recibir AVASTIN® continuaron recibiendo AVASTIN® solo hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. El estudio excluyó pacientes con histología escamosa predominante (solo tumores tipo célula mixta), metástasis en SNC, hemoptisis gruesa (1/2 cucharadita o más de sangre roja), angina inestable, o recibiendo anticoagulación terapéutica. La medición de resultado principal fue la duración de la supervivencia.

La mediana de la edad fue 63 años; 54% eran hombres, 43% eran de ≥ 65 años, y 28% tenía pérdida de peso de ≥ 5% al ingreso en el estudio. Once por ciento tenía enfermedad recurrente. Del 89% con NSCLC recientemente diagnosticado, 12% tenía Estadío IIIB con efusión pleural maligna y 76% tenía enfermedad Estadío IV.

La OS fue estadística y significativamente más larga para pacientes recibiendo AVASTIN® con paclitaxel y carboplatino comparado con aquellos recibiendo quimioterapia sola. La mediana de la OS fue 12.3 meses vs. 10.3 meses [HR 0.80 (95% CI: 0.68, 0.94), valor p final de 0.013, test log – rank estratificado]. Basado en la evaluación del investigador que no fue verificado independientemente, los pacientes fueron reportados por tener PFS más larga con AVASTIN® más paclitaxel y carboplatino comparado con quimioterapia sola. Los resultados se presentan en la Figura 3.

Figura 3: Curvas Kaplan-Meier para la Duración de la supervivencia en Primera Línea en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas No Escamoso en el Estudio E4599

En un análisis exploratorio a través de subgrupos de pacientes, el impacto de AVASTIN® sobre la OS fue menos robusto en los siguientes subgrupos: mujeres [HR 0.99 (95% CI: 0.79, 1.25)], pacientes ≥ 65 años [HR 0.91 (95% CI: 0.72, 1.14)] y pacientes con pérdida de peso ≥ 5% al ingreso en el estudio [HR 0.96 (95% CI: 0.73, 1.26)].

Estudio BO17704:

La seguridad y eficacia de AVASTIN® en pacientes con NSCLC no escamoso, localmente avanzado, metastásico, o recurrente, quienes no habían recibido quimioterapia previa, fueron estudiadas en otro estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo [BO17704 (NCT00806923)]. Un total de 1043 pacientes fueron randomizados (1:1:1) a recibir cisplatino y gemcitabina con placebo, AVASTIN® 7.5 mg/kg o AVASTIN® 15 mg/kg. La medición de resultado principal fue la PFS. La medición de resultado secundario fue la OS.

La mediana de edad fue 58 años; 36% eran mujeres y 29% eran de ≥ 65 años. Ocho por ciento tenían enfermedad recurrente y 77% tenía enfermedad Estadío IV.

La PFS fue significativamente mayor en ambos brazos contentivos de AVASTIN® comparado con el brazo placebo [HR 0.75 (95% CI 0.62, 0.91), valor p de 0.0026 para AVASTIN® 7.5 mg/kg y HR 0.82 (95% CI 0.68; 0.98), valor p de 0.0301 para AVASTIN® 15 mg/kg]. La adición de AVASTIN® a cisplatino y gemcitabina falló en demostrar una mejoría en la duración de la OS [HR 0.93 (95% CI: 0.78; 1.11), valor p de 0.420 para AVASTIN® 7.5 mg/kg y HR 1.03 (95%

CI: 0.86, 1.23), valor p de 0.761 para AVASTIN® 15 mg/kg].

Glioblastoma recurrente (GBM):

Estudio EORTC 26101:

La seguridad y la eficacia de AVASTIN® fueron evaluadas en un estudio multicéntrico, randomizado (2:1), abierto, en pacientes con GBM recurrente GBM (EORTC 26101, NCT01290939). Los pacientes con primera progresión luego de radioterapia y temozolomida fueron randomizados (2:1) a recibir AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas) con lomustina (90 mg/m2 cada 6 semanas) o lomustina (110 mg/m2 cada 6 semanas) sola hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La randomización fue estratificada por el estatus de desempeño de la Organización Mundial de la Salud (0 vs. >0), uso de esteroide (si vs. no), diámetro de tumor más grande (≤ 40 vs. > 40 mm), e institución. La medición de resultado principal fue la OS. Las mediciones de resultado secundarias fueron la PFS y la ORR evaluada por el investigador según el criterio de la Evaluación de Respuesta en Neuro – Oncología (RANO), calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL), función cognitiva, y uso de corticosteroides.

Un total de 432 pacientes fueron randomizados a recibir lomustina sola (N=149) o AVASTIN® con lomustina (N=283). La mediana de edad fue 57 años; 24.8% de los pacientes fueron ≥ 65 años. La mayoría de los pacientes eran hombres (61%); 66% tenía una puntuación de estatus de desempeño de la OMS > 0; y en 56% el diámetro del tumor más grande era ≤ 40 mm. Aproximadamente 33% de los pacientes randomizados a recibir lomustina recibieron AVASTIN® luego de la progresión documentada.

No fue observada diferencia en la OS (HR 0.91, valor p de 0.4578) entre los brazos; por lo tanto, todas las mediciones de resultado secundarias son descriptivas solamente. La PFS fue más larga en el brazo AVASTIN® con lomustina [HR 0.52 (95% CI: 0.41, 0.64)] con una mediana de PFS de 4.2 meses en el brazo AVASTIN® con lomustina y 1.5 meses en el brazo lomustina. Entre el 50% de los pacientes recibiendo corticosteroides en el momento de la randomización, un mayor porcentaje de pacientes en el brazo AVASTIN® con lomustina descontinuó corticosteroides (23% vs. 12%).

Estudio AVF3708g y Estudio NCI 06-C-0064E: Un estudio de brazo único en centro único (NCI 06-C-0064E) y un estudio randomizado no comparativo [AVF3708g (NCT00345163)] evaluaron la eficacia y la seguridad de AVASTIN® 10 mg/kg cada 2 semanas en pacientes con GBM tratado previamente. Las tasas de respuesta en ambos estudios fueron evaluadas con base en el criterio modificado de la OMS que consideró el uso de corticosteroides. En el AVF3708g, la tasa de respuesta fue 25.9% (95% CI: 17%, 36.1%) con una mediana de duración de respuesta de 4.2 meses (95% CI: 3, 5.7). En el Estudio NCI 06-C-0064E, la tasa de respuesta fue 19.6% (95% CI: 10.9%, 31.3%) con una mediana de duración de la respuesta de 3.9 meses (95% CI: 2.4, 17.4).

Carcinoma metastásico de células renales (mRCC):

Estudio BO17705:

Los pacientes con mRCC no tratados previamente (naïve) al tratamiento fueron evaluados en un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, internacional [BO17705 (NCT00738530)] comparando interferón alfa AVASTIN® versus placebo. Un total de 649 pacientes que se habían sometido a nefrectomía fueron randomizados (1:1) a recibir bien AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas; N = 327) o placebo (cada 2 semanas; N = 322) con interferón alfa (9 MIU por vía subcutánea tres veces por semana por un máximo de 52 semanas). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La medición de resultado principal fue la PFS evaluada por el investigador. Las mediciones de resultado secundarias fueron la ORR y la OS.

La mediana de edad fue 60 años (18 a 82 años); 70% eran hombres y 96% eran Blancos. La población de estudio fue caracterizada por puntuaciones de Motzer como sigue: 28% favorable (0), 56% intermedia (1 - 2), 8% pobre (3 - 5), y 7% faltante.

La PFS estuvo prolongada de manera estadísticamente significativa entre los pacientes recibiendo AVASTIN® comparado con placebo; la mediana de la PFS fue 10.2 meses vs. 5.4 meses [HR 0.60 (95% CI: 0.49, 0.72), valor p < 0.0001, test log – rank estratificado]. Entre los 595 pacientes con enfermedad medible, la ORR también fue significativamente mayor (30% vs. 12%, valor p < 0.0001, test CMH estratificado). No hubo mejoría en la OS basado en el análisis final conducido luego de 444 muertes, con una mediana de OS de 23 meses en los pacientes recibiendo AVASTIN® con interferón alfa y 21 meses en pacientes recibiendo interferón solo [HR 0.86, (95% CI 0.72, 1.04)]. Los resultados se presentan en la Figura 4.

Figura 4: Curvas Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión en carcinoma de célula renal metastásico en el estudio BO17705

Carcinoma cervical persistente, recurrente, o metastásico:

Estudio GOG-0240: Los pacientes con Carcinoma Cervical Persistente, Recurrente, o Metastásico fueron evaluados en un estudio randomizado, multicéntrico, de cuatro brazos, comparando AVASTIN® con quimioterapia versus quimioterapia sola [GOG-0240 (NCT00803062)]. Un total de 452 pacientes fueron randomizados (1:1:1:1) a recibir paclitaxel y cisplatino con o sin AVASTIN®, o paclitaxel y topotecán con o sin AVASTIN®.

Los regímenes de dosificación para AVASTIN®, paclitaxel, cisplatino y topotecán fueron como sigue:

• Día 1: Paclitaxel 135 mg/m2 por 24 horas, Día 2: cisplatino 50 mg/m2 con AVASTIN®;

• Día 1: Paclitaxel 175 mg/m2 por 3 horas, Día 2: cisplatino 50 mg/m2 con AVASTIN®;

• Día 1: Paclitaxel 175 mg/m2 por 3 horas con cisplatino 50 mg/m2 con AVASTIN®;

• Día 1: Paclitaxel 175 mg/m2 por 3 horas con AVASTIN®, Días 1-3: topotecán IV 0.75 mg/m2 por 30 minutos.

Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o reacciones adversas inaceptables. La medición de resultado principal fue la OS. Las mediciones de resultado secundarias incluyeron la ORR.

La mediana de edad fue 48 años (20 a 85 años). De los 452 pacientes randomizados en la línea de base, 78% de los pacientes eran Blancos, 80% había recibido radiación previa, 74% había recibido quimioterapia previa concurrente con radiación, y 32% tenía un intervalo libre de platino de menos de 6 meses. Los pacientes tenían un estatus de desempeño de GOG de 0 (58%) o 1 (42%). Las características demográficas y de la enfermedad estaban balanceadas a lo largo de los brazos.

Los resultados se presentan en la Tabla 11 y en la Figura 5.

Figura 5: Curvas Kaplan-Meier para supervivencia general en cáncer cervical persistente, recurrente, o metastásico en el estudio GOG-0240

Tabla 11: Resultados de Eficacia en el Estudio GOG-0240

La ORR fue mayor en pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia [45% (95% CI: 39, 52)] comparada con pacientes que recibieron quimioterapia sola [34% (95% CI: 28,40)].

Tabla 12: Resultados de Eficacia en el Estudio GOG-0240

El HR para la OS con AVASTIN® más cisplatino y paclitaxel al comparar con cisplatino y paclitaxel solo fue 0.72 (95% CI: 0.51,1.02). El HR para la OS con AVASTIN® más topotecán y paclitaxel al comparar con topotecán y paclitaxel solo fue 0.76 (95% CI: 0.55, 1.06).

Cáncer epitelial de ovario, Trompas de Falopio, o peritoneal primario recurrente resistente al platino

Estudio MO22224: AVASTIN® fue evaluado en un estudio multicéntrico, abierto, randomizado [MO22224 (NCT00976911)] comparando AVASTIN® con quimioterapia versus quimioterapia sola en pacientes con Cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente resistente al platino con recurrencia dentro de <6 meses desde la terapia basada en platino más reciente (N=361). Los pacientes no habían recibido más de 2 regímenes previos de quimioterapia. Los pacientes recibieron uno de los siguientes regímenes de quimioterapia a la discreción del investigador: paclitaxel (80 mg/m2 en los días 1, 8, 15 y 22 cada 4 semanas; doxorubicina liposomal pegilada 40 mg/m2 en el día 1 cada 4 semanas; o topotecán 4 mg/m2 en los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas o 1.25 mg/m2 en los días 1-5 cada 3 semanas). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o retiro. Cuarenta por ciento de los pacientes en el brazo de quimioterapia sola recibieron AVASTIN® solo tras la progresión. La medición de resultado principal fue la PFS evaluada por el investigador. Las mediciones de resultado secundarias fueron ORR y OS.

La mediana de edad fue 61 años (25 a 84 años) y 37% de los pacientes eran de ≥65 años. Setenta y nueve por ciento tenía enfermedad medible en la línea de base, 87% tenía niveles de CA-125 en la línea de base ≥2 veces el ULN y 31% tenía ascitis en la línea de base. Setenta y tres por ciento tenía un intervalo libre de platino (PFI) de 3 meses a 6 meses y 27% tenía un PFI de <3 meses. El estatus de desempeño de ECOG fue 0 para 59%, 1 para 34% y 2 para 7% de los pacientes.

La adición de AVASTIN® a quimioterapia demostró una mejoría estadísticamente significativa en la PFS evaluada por el investigador, la cual fue soportada por un análisis de revisión prospectiva independiente. Los resultados para la población de ITT se presentan en la Tabla 13 y Figura 6. Los resultados para las cohortes separadas de quimioterapia se presentan en la Tabla 14.

Tabla 13: Resultados de Eficacia en el Estudio MO22224

Figura 6: Curvas Kaplan-Meier para Supervivencia Libre de Progresión Evaluada por el Investigador en Cáncer Epitelial de Ovario, Trompa de Falopio o Peritoneal Primario Recurrente Resistente al Platino en el Estudio MO22224

Tabla 14: Resultados de Eficacia en el Estudio MO22224 por Quimioterapia

Cáncer epitelial de ovario, Trompas de Falopio, o peritoneal primario recurrente sensible al platino:

Estudio AVF4095g: AVF4095g (NCT00434642) fue un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo, estudiando AVASTIN® con quimioterapia versus quimioterapia sola en el tratamiento de pacientes cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente sensible al platino quienes no habían recibido quimioterapia previa en el escenario recurrente o tratamiento previo con bevacizumab (N=484). Los pacientes fueron randomizados (1:1) a recibir AVASTIN® (15 mg/kg día 1) o placebo cada 3 semanas con carboplatino (AUC 4, día 1) y gemcitabina (1000 mg/m2 en los días 1 y 8) por 6 a 10 ciclos seguido por AVASTIN® o placebo solo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La medición de los resultados principales fueron las PFS evaluadas por el investigador. Las mediciones de resultado secundarias fueron la ORR y la OS.

La mediana de edad fue 61 años (28 a 87 años) y 37% de los pacientes eran de ≥65 años. Todos los pacientes tenían enfermedad medible en la línea de base, 74% tenía niveles de CA-125 en la línea de base >ULN (35 U/mL). El intervalo libre de platino (PFI) fue 6 meses a 12 meses en 42% de los pacientes y >12 meses en 58% de los pacientes. El estatus de desempeño de ECOG fue 0 o 1 para 99.8% de los pacientes.

Fue demostrada una prolongación estadísticamente significativa en la PFS entre los pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia comparado con aquellos recibiendo placebo con quimioterapia (Tabla 15 y Figura 7). La revisión radiológica independiente de la PFS fue consistente con la evaluación del investigador [HR 0.45 (95% CI: 0.35, 0.58)]. La OS no fue mejorada significativamente con la adición de AVASTIN® a quimioterapia [HR 0.95 (95% CI: 0.77, 1.17)].

Tabla 15: Resultados de Eficacia en el Estudio AVF4095g

Figura 7: Curvas Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión para cáncer epitelial de ovario, Trompas de Falopio, o peritoneal primario recurrente sensible al platino en el estudio AVF4095g

Estudio GOG-0213: El estudio GOG-0213 (NCT00565851) fue un estudio randomizado, controlado, abierto, de AVASTIN® con quimioterapia versus quimioterapia sola en el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente sensible al platino, quienes no han recibido más de un régimen previo de quimioterapia (N=673). Los pacientes fueron randomizados (1:1) a recibir carboplatino (AUC 5) y paclitaxel (175 mg/m2 IV por 3 horas) cada 3 semanas por 6 a 8 ciclos (N=336) o AVASTIN® (15 mg/kg) cada 3 semanas con carboplatino (AUC 5) y paclitaxel (175 mg/m2 IV por 3 horas) por 6 a 8 ciclos seguido por AVASTIN® (15 mg/kg cada 3 semanas) como un agente único hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La medición de resultado principal fue la OS. Otras mediciones de resultados fueron la PFS y la ORR evaluadas por el investigador.

La mediana de edad fue 60 años (23 a 85 años) y 33% de los pacientes eran de ≥ 65 años. Ochenta y tres por ciento tenía enfermedad medible en la línea de base y 74% tenía nivel anormal de CA-125 en la línea de base. Diez por ciento de los pacientes había recibido bevacizumab previamente. Veinte y seis por ciento tenía un PFI de 6 meses a 12 meses y 74% tenía un PFI de >12 meses. El estatus de desempeño de GOG fue 0 o 1 para 99% de los pacientes.

Los resultados se presentan en la Tabla 16 y en la Figura 8.

Tabla 16: Resultados de eficacia en el Estudio GOG-0213

Figura 8: Curvas Kaplan Meier para supervivencia general en cáncer epitelial de ovario, Trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente sensible a platino en el Estudio GOG-0213

Cáncer epitelial de ovario, Trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente Estadío III O IV luego de resección quirúrgica inicial

Estudio GOG-0218: El Estudio GOG-0218 (NCT00262847) fue un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres brazos, evaluando el efecto de agregar AVASTIN® a carboplatino y paclitaxel para el tratamiento de pacientes con Cáncer Epitelial de Ovario, Trompa de Falopio o Peritoneal Primario Recurrente Estadío III O IV Luego de Resección Quirúrgica Inicial (N=1873) Luego de Resección Quirúrgica Inicial. Los pacientes fueron randomizados (1:1:1) a uno de los siguientes brazos:

• CPP: carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m2) por seis ciclos, con placebo concurrente iniciando en el ciclo 2, seguido por placebo solo cada tres semanas por un total de hasta 22 ciclos de terapia (n=625) o

• CPB15: carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m2) por seis ciclos, con AVASTIN® concurrente iniciando en el ciclo 2, seguido por placebo solo cada tres semanas por un total de hasta 22 ciclos de terapia (n=625) o

• CPB15+: carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m2) por seis ciclos, con AVASTIN® concurrente iniciando en el ciclo 2, seguido por AVASTIN® como un agente único cada tres semanas por un total de hasta 22 ciclos de terapia (n=623).

La medición de resultado de eficacia principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador. La supervivencia general (OS) fue una medida de resultado secundaria.

La mediana de edad fue 60 años (rango 22 - 89 años) y 28% de los pacientes eran >65 años de edad. En general, aproximadamente 50% de los pacientes tenía una PS de GOG de 0 en la línea de base, y 43% una puntuación de PS de GOG de 1. Los pacientes tenían bien cáncer epitelial de ovario (83%), cáncer peritoneal primario (15%), o cáncer de trompas de falopio (2%). El tipo histológico más común fue el adenocarcinoma seroso (85% en los brazos CPP y CPB15, 86% en el brazo CPB15+). En general, aproximadamente 34% de los pacientes tenía resección FIGO Estadío III con enfermedad residual < 1cm, 40% tenía resección Estadío III con enfermedad residual >1 cm, y 26% tenía resección de enfermedad Estadío IV.

La mayoría de los pacientes en los tres brazos de tratamiento recibió tratamiento antineoplásico subsecuente, 78.1% en el brazo CPP, 78.6% en el brazo CPB15, y 73.2% en el brazo CPB15+. Una mayor proporción de los pacientes en el brazo CPP (25.3%) y en el brazo CPB15 (26.6%) recibió al menos un tratamiento anti- angiogénico (incluyendo bevacizumab) luego de la descontinuación del estudio comparado con el brazo CPB15+ (15.6%).

Los resultados se presentan en la Tabla 17 y en la Figura 9.

Tabla 17: Resultados de Eficacia en el Estudio GOG-0218

Figura 9: Curvas Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador en cáncer epitelial de ovario, Trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente Estadío III o IV luego de resección quirúrgica inicial en el Estudio GOG-0218

Propiedades farmacocinéticas:

El perfil farmacocinético del bevacizumab fue evaluado utilizando una prueba que mide las concentraciones totales de bevacizumab en suero (i.e., la prueba no logró distinción entre el bevacizumab libre y el bevacizumab unido al ligando de VEGF). Basado en un análisis de población de farmacocinética de 491 pacientes que recibieron de 1 a 20 mg/kg de AVASTIN® semanal, cada 2 semanas, o cada 3 semanas, la farmacocinética de bevacizumab es lineal y la predicción del tiempo para alcanzar más de 90% de la concentración en el estado estable es 84 días. El radio de acumulación luego de una dosis de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas es 2.8.

Las simulaciones de población expuesta a bevacizumab proporcionan una mediana de concentración valle de 80.3 mcg/mL en el Día 84 (Percentiles 10, 90: 45, 128) luego de una dosis de 5 mg/kg una vez cada dos semanas.

Distribución: La media (% de coeficiente de variación [CV%]) del volumen de distribución central es 2.9 (22%) L.

Eliminación: La media (CV%) de la depuración es 0.23 (33) L/día. La vida media estimada es 20 días (11 a 50 días).

Poblaciones específicas: El clearance de bevacizumab fue variable de acuerdo al peso corporal, género, y carga tumoral. Después de corregir el precio corporal, los hombres tuvieron una depuración de bevacizumab (0.26 L/día vs. 0.21 L/día) y un volumen de distribución central mayor (3.2 L vs. 2.7 L) que las mujeres. Los pacientes con carga tumoral mayor (en o por encima de la mediana del área de superficie tumoral) tuvieron una mayor depuración de bevacizumab (0.25 L/día vs. 0.20 L/día) que los pacientes con cargas tumorales por debajo de la mediana. En el AVF2107g no hubo evidencia de menor eficacia (cociente de riesgos para supervivencia general) en hombres o en pacientes con mayor carga tumoral tratados con AVASTIN® al ser comparados con mujeres y con pacientes con baja carga tumoral. Basado en los datos en poblaciones específicas no son necesarios ajustes de dosis para AVASTIN®.

Uso pediátrico: La seguridad y efectividad de AVASTIN® en pacientes pediátricos no han sido establecidas. En reportes publicados en literatura han sido observado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes bajo la edad de 18 años que han recibido AVASTIN®. AVASTIN® no está aprobado para el uso en pacientes menores de 18 años de edad.

No fue observada actividad antitumoral entre ocho pacientes pediátricos con glioblastoma recurrente recibiendo bevacizumab e irinotecan. La adición de AVASTIN® al estándar de cuidado no resultó en la mejoría de la supervivencia libre de evento en pacientes pediátricos ingresados en dos estudios clínicos randomizados, uno en glioma de alto grado (n= 121) y uno en rabdomiosarcoma metastásico o sarcoma de tejido blando distinto de rabdomiosarcoma (n= 154).

Basado en el análisis de la población de farmacocinética de los datos de 152 pacientes pediátricos con cáncer (7 meses a 21 años de edad), la depuración de bevacizumab normalizada por peso corporal en los pacientes pediátricos fue comparable con aquella en los adultos

Datos en animales: Los monos cynomolgus jóvenes con placas de crecimiento abierto exhibieron displasia físeal después 4 - 26 semanas de exposición de 0.4 a 20 veces la dosis recomendada para los humanos (basado en la exposición de mg/kg).

La incidencia y severidad de la displasia físeal estuvieron relacionadas con la dosis y fueron parcialmente reversibles tras el cese del tratamiento.

Uso geriátrico: En un análisis agrupado, exploratorio, de 1745 pacientes de cinco estudios randomizados, controlados, 35% de los pacientes eran de ≥ 65 años de edad. La incidencia general de eventos tromboembólicos arteriales estuvo incrementada en todos los pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia al ser comparada con aquellos recibiendo quimioterapia sola, independientemente de la edad; sin embargo, el incremento en la incidencia de ATE fue mayor en pacientes de ≥ 65 años (8% vs. 3%) comparado con pacientes < 65 años de edad (2% vs. 1%) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

CONTRAINDICACIONES:

Ninguna.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo:

Resumen de Riesgo: AVASTIN® puede ocasionar daño fetal basado en hallazgos de estudios en animales y debido a su mecanismo de acción. (ver Propiedades farmacodinámicas). Pocos reportes post-comercialización describen casos de malformaciones fetales con el uso de AVASTIN® en el embarazo; sin embargo, estos reportes son insuficientes para determinar los riesgos asociados al fármaco. En los estudios de reproducción de animales, la administración intravenosa de bevacizumab a conejas preñadas cada 3 días durante la organogénesis a dosis de aproximadamente 1 a 10 veces la dosis clínica de 10 mg/kg produjo reabsorciones fetales, disminución del peso fetal y materno, y múltiples malformaciones congénitas incluyendo opacidades en la córnea y osificación anormal del cráneo y del esqueleto incluyendo defectos de los miembros y de las falanges [ver Datos]. Más aún, los modelos animales vinculan la angiogénesis y VEGF y VEGF Receptor 2 (VEGFR2) con los aspectos críticos de la reproducción femenina, el desarrollo embrio-fetal, y el desarrollo post- natal. Se debe advertir a las mujeres embarazadas acerca del riesgo potencial para el feto.

Los antecedentes de riesgos de defectos graves de nacimiento, así como de abortos para la población indicada son desconocidos. En la población general de US, el riesgo estimado de defectos graves de nacimiento, así como de abortos en embarazos clínicamente reconocidos es de 2% a 4% y 15% a 20%, respectivamente.

Datos:

Datos animales: Las conejas embarazadas dosificadas con 10 mg/kg a 100 mg/kg bevacizumab (aproximadamente 1 de 10 veces el tiempo la dosis clínica de 10 mg/kg) cada tres días durante el período de la organogénesis (día de gestación 6 - 18) exhibieron disminución en los pesos corporales maternal y fetal y un número elevado de reabsorciones fetales. Se vieron incrementos relacionados con la dosis en el número de camadas que contenían fetos con cualquier tipo de malformación (42% para la dosis de 0 mg/kg, 76% para la dosis de 30 mg/kg, y 95% para la dosis de 100 mg/kg) o alteraciones fetales (9% para la dosis de 0 mg/kg, 15% para la dosis 30 mg/kg, y 61% para la dosis de 100 mg/kg). Se observaron deformidades en el esqueleto en todos los niveles de dosis, con algunas anormalidades incluyendo meningocele observado solo en el nivel de dosis de 100 mg/kg. Los efectos teratogénicos incluyeron: reducción de la osificación o irregularidad de la misma en el cráneo, mandíbula, columna, costillas, tibia y huesos de las patas; deformidades de las fontanelas, costillas y deformidades de los miembros posteriores; opacidades corneales, y ausencia de falanges en miembros posteriores.

Lactancia:

Resumen de riesgos: No se tienen datos disponibles con relación a la presencia de bevacizumab en la leche humana, los efectos en los infantes amamantados, o los efectos sobre la producción de leche. La IgG humana está presente en la leche humana, pero los datos publicados sugieren que los anticuerpos en la leche materna no entran en la circulación neonatal o del infante en cantidades importantes. Debido al potencial para reacciones adversas serias en los infantes amamantados debido al bevacizumab, se le debe advertir a las mujeres de no amamantar durante el tratamiento con AVASTIN® y por 6 meses luego de la dosis final.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo:

Anticonceptivo:

Mujeres: AVASTIN® puede causar daño fetal cuando es administrado a mujeres embarazadas ver Fertilidad, embarazo y lactancia. Se debe advertir a las pacientes mujeres con potencial reproductivo que deben utilizar anticonceptivos efectivos durante su tratamiento con AVASTIN® y hasta por 6 meses después de la última dosis de AVASTIN®.

Infertilidad:

Mujeres: AVASTIN® incrementa el riesgo de fallo ovárico y puede alterar la fertilidad. Informe a las mujeres con potencial reproductivo del riesgo de fallo ovárico antes de la primera dosis de AVASTIN®. Los efectos a largo plazo de AVASTIN® sobre la fertilidad no son conocidos.

En un estudio clínico de 179 mujeres pre-menopáusicas randomizadas a recibir quimioterapia con o sin AVASTIN®, la incidencia de falla ovárica fue mayor en pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia (34%) comparado con pacientes que recibieron quimioterapia sola (2%). Luego de descontinuar AVASTIN® con quimioterapia, la recuperación del fallo ovárico ocurrió en 22% de estas pacientes (ver Advertencias, precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

No hay información disponible.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas serias fueron discutidas en mayor detalle en otras secciones del etiquetado: (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Perforaciones gastrointestinales y fístulas.

• Complicaciones quirúrgicas y cicatrización de heridas.

• Hemorragia.

• Eventos tromboembólicos arteriales.

• Eventos tromboembólicos venosos.

• Hipertensión.

• Síndrome de encefalopatía reversible posterior.

• Lesión renal y proteinuria.

• Reacciones a la infusión.

• Fallo ovárico.

• Insuficiencia cardíaca congestiva.

Experiencia en estudios clínicos: Dado que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos no pueden ser comparadas directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas reflejadas en la práctica.

Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes recibiendo AVASTIN® como un agente único o en combinación con quimioterapia en una tasa >10%, son epistaxis, cefalea, hipertensión, rinitis, proteinuria, alteración del gusto, piel seca, hemorragia rectal, trastorno de lacrimación, dolor de espalda, y dermatitis exfoliativa.

Los datos de seguridad que se presentan a continuación reflejan la exposición a AVASTIN® en 4134 pacientes con mCRC, NSCLC no escamoso, glioblastoma, mRCC, cáncer cervical, y cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente, incluyendo estudios controlados (AVF2107g, E3200, E4599, EORTC 26101, BO17705, GOG-0240, MO22224, AVF4095, GOG-0213, y GOG-0218) a la dosis recomendada y programa para una mediana de 6 a 23 dosis.

A lo largo de los estudios clínicos, AVASTIN® fue descontinuado en 8% a 22% de los pacientes debido a reacciones adversas (ver Propiedades farmacodinámicas).

Cáncer epitelial de ovario, Trompas de Falopio, o peritoneal primario estadío III o IV luego de resección quirúrgica inicial: GOG-0218 fue un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres brazos, evaluando la adición de AVASTIN® a carboplatino y paclitaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de falopio, o peritoneal primario estadío III o IV luego de resección quirúrgica inicial. Los pacientes fueron randomizados (1:1:1) para ser tratados con carboplatino y paclitaxel sin AVASTIN® (CPP), carboplatino y paclitaxel con AVASTIN® por hasta seis ciclos (CPB15), o carboplatino y paclitaxel con AVASTIN® por seis ciclos seguido por AVASTIN® como un agente único por hasta 16 dosis adicionales (CPB15+). AVASTIN® fue suministrado a 15 mg/kg cada tres semanas. En este estudio 1215 pacientes recibieron al menos una dosis de AVASTIN®. Las demográficas de la población de seguridad fueron similares a las demográficas de la población de eficacia. Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2: Reacciones adversas Grado 1 - 5 ocurriendo en una incidencia mayor (≥5%) en pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia vs. Quimioterapia sola en el estudio GOG-0218

Las reacciones Grado 3 – 4 ocurriendo en una mayor incidencia (≥2%) ya fuera en el brazo AVASTIN® versus el brazo control fueron fatiga (CPB15+ – 9%, CPB15 – 6%, CPP – 6%), hipertensión (CPB15+ – 10%, CPB15 – 6%, CPP – 2%), disminución en conteo de plaquetas (CPB15+ – 21%, CPB15 – 20%, CPP – 15%) y conteo de células sanguíneas blancas disminuido (CPB15+ – 51%, CPB15 – 53%, CPP – 50%).

Cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente resistente al platino: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 179 pacientes que recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio multicéntrico, abierto (MO22224) en el cual los pacientes fueron randomizados (1:1) a AVASTIN® con quimioterapia o quimioterapia sola en pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente, resistente al platino que recurrió dentro de < 6 meses desde la terapia basada en platino más reciente. Los pacientes fueron randomizados a recibir AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas). Los pacientes habían recibido no más de 2 regímenes de quimioterapia previos. El estudio excluyó los pacientes con evidencia de involucramiento recto-sigmoideo por examen pélvico o involucramiento intestinal por exploración de CT o síntomas clínicos de obstrucción intestinal. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cuarenta por ciento de los pacientes en el brazo de quimioterapia sola recibieron AVASTIN® solo tras la progresión. Las demográficas de la población de seguridad fueron similares a las demográficas de la población de eficacia. Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 3

Tabla 3: Reacciones adversas Grado 2 - 4 ocurriendo en mayor incidencia (≥ 5%) en pacientes recibiendo AVASTIN® con Quimioterapia vs. Quimioterapia sola en el estudio MO22224

Las reacciones Grado 3 - 4 ocurriendo en una mayor incidencia (≥ 2%) en 179 pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia comparados con 181 pacientes recibiendo quimioterapia sola fueron hipertensión (6.7% vs. 1.1%) y síndrome de eritrodisestesia palmar - plantar (4.5% vs. 1.7%).

Cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente sensible al platino: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 247 pacientes que recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio doble ciego (AVF4095g) en pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de falopio, o peritoneal primario recurrente sensible al platino. Los pacientes fueron randomizados (1:1) a recibir AVASTIN® (15 mg/kg) o placebo cada 3 semanas con carboplatino y gemcitabina por 6 a 10 ciclos seguido por AVASTIN® o placebo solo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las demográficas de la población de seguridad fueron similares a las demográficas de la población de eficacia. Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4: Reacciones adversas Grado 1 - 5 Ocurriendo en una incidencia mayor (≥ 5%) en pacientes recibiendo AVASTIN® con Quimioterapia vs. Placebo con quimioterapia en el estudio AVF4095g

Las reacciones adversas Grado 3 - 4 ocurriendo en una incidencia mayor (≥ 2%) en pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia comparado con placebo con quimioterapia fueron: trombocitopenia (40% vs. 34%), náusea (4% vs. 1.3%), fatiga (6% vs. 4%), cefalea (4% vs. 0.9%), proteinuria (10% vs. 0.4%), disnea (4% vs. 1.7%), epistaxis (5% vs. 0.4%), e hipertensión (17% vs. 0.9%).

La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en un estudio abierto, controlado, GOG-0213, en 325 pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de falopio o peritoneal primario recurrente sensible al platino, quienes no habían recibido más de un régimen de quimioterapia previo. Los pacientes fueron randomizados (1:1) a recibir carboplatino y paclitaxel por 6 a 8 ciclos o AVASTIN® (15 mg/kg cada 3 semanas) con carboplatino y paclitaxel por 6 a 8 ciclos seguido por AVASTIN® como un agente único hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las demográficas de la población de seguridad fueron similares a las demográficas de la población de eficacia. Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5: Reacciones adversas Grado 1 - 5 ocurriendo en incidencia mayor (≥ 5%) en pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia vs. Quimioterapia sola en el estudio GOG-0213

Las reacciones adversas Grado 3 - 4 ocurriendo en mayor incidencia (≥ 2%) en pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia comparado con quimioterapia sola fueron: hipertensión (11% vs. 0.6%), fatiga (8% vs. 3%), neutropenia febril (6% vs. 3%), proteinuria (8% vs. 0%), dolor abdominal (6% vs. 0.9%), hiponatremia (4% vs. 0.9%), cefalea (3% vs. 0.9%), y dolor en extremidad (3% vs. 0%).

Carcinoma metastásico de células renales (mRCC): La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 337 pacientes quienes recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio multicéntrico, doble ciego (BO17705) en pacientes con carcinoma metastásico de células renales. Los pacientes que se habían sometido a una nefrectomía fueron randomizados (1:1) a recibir bien fuera AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas) o placebo con interferón alfa. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las demográficas de la población de seguridad fueron similares a las demográficas de la población de eficacia.

Las reacciones adversas Grado 3 - 5 ocurriendo en mayor incidencia ( > 2%) fueron fatiga (13% vs. 8%), astenia (10% vs. 7%), proteinuria (7% vs. 0%), hipertensión (6% vs. 1%; incluyendo hipertensión y crisis hipertensiva), y hemorragia (3% vs. 0.3%; incluyendo epistaxis, hemorragia en intestino delgado, ruptura de aneurisma, hemorragia de úlcera gástrica, sangramiento gingival, hemoptisis, hemorragia intracraneal, hemorragia en intestino grueso, hemorragia de tracto respiratorio, y hematoma traumático). Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6: Reacciones adversas Grados 1 - 5 ocurriendo en mayor incidencia (≥ 5%) de pacientes recibiendo AVASTIN® vs. Placebo con interferón Alfa en el estudio BO17705

Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en una incidencia 5 veces mayor en pacientes recibiendo AVASTIN® con interferón alfa comparado con pacientes recibiendo placebo con interferón alfa y no representados en la Tabla 4: sangramiento gingival (13 pacientes vs. 1 paciente); rinitis (9 vs. 0); visión borrosa (8 vs. 0); gingivitis (8 vs. 1); enfermedad de reflujo gastroesofágico (8 vs. 1); tinnitus (7 vs. 1); absceso dental (7 vs. 0); ulceración de boca (6 vs. 0); acné (5 vs. 0); sordera (5 vs. 0); gastritis (5 vs. 0); dolor gingival (5 vs. 0) y embolismo pulmonar (5 vs. 1).

Carcinoma cervical persistente, recurrente, o metastásico: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 218 pacientes quienes recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio multicéntrico (GOG-0240) en pacientes con Carcinoma cervical persistente, recurrente, o metastásico. Los pacientes fueron randomizados (1:1:1:1) a recibir paclitaxel y cisplatino con o sin AVASTIN® (15 mg/kg cada 3 semanas), o paclitaxel y topotecán con o sin AVASTIN® (15 mg/kg cada 3 semanas). Las demográficas de la población de seguridad fueron similares a las demográficas de la población de eficacia. Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 7.

Tabla 7: Reacciones adversas Grados 1 - 4 ocurriendo en mayor incidencia (≥ 5%) en pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia vs. Quimioterapia sola en el estudio GOG-0240

Las reacciones adversas Grado 3 - 4 ocurriendo en mayor incidencia (≥ 2%) en 218 pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia comparado con 222 pacientes recibiendo quimioterapia sola fueron dolor abdominal (12% vs. 10%), hipertensión (11% vs. 0.5%), trombosis (8% vs. 3%), diarrea (6% vs. 3%), fístula anal (4% vs. 0%), proctalgia (3% vs. 0%), infección del tracto urinario (8% vs. 6%), celulitis (3% vs. 0.5%), fatiga (14% vs. 10%), hipopotasemia (7% vs. 4%), hiponatremia (4% vs. 1%), deshidratación (4% vs. 0.5%), neutropenia (8% vs. 4%), linfopenia (6% vs. 3%), dolor de espalda (6% vs. 3%), y dolor pélvico (6% vs. 1%).

Cáncer colorrectal metastásico (mCRC): La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 392 pacientes quienes recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio doble ciego de control activo (AVF2107g), que comparó AVASTIN® (5 mg/kg cada 2 semanas) y IFL en bolo con placebo y IFL en bolo en pacientes con mCRC. Los pacientes fueron randomizados (1:1:1) a placebo con IFL en bolo, AVASTIN® con IFL en bolo, o AVASTIN® con 5 fluorouracilo y leucovorina. Las demográficas de la población de seguridad fueron similares a las demográficas de la población de eficacia.

Todas las reacciones adversas Grado 3 - 4 y las reacciones adversas seleccionadas Grados 1 - 2 (ej., hipertensión, proteinuria, eventos tromboembólicos) fueron recolectadas en la población de estudio completa. Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 8.

Tabla 8: Las reacciones adversas Grado 3 - 4 ocurriendo en una incidencia mayor (≥2%) en pacientes recibiendo AVASTIN® vs. Placebo en el estudio AVF2107g

La seguridad de AVASTIN® fue evaluada en 521 pacientes en un estudio abierto, de control activo (E3200). Pacientes que fueron tratados previamente con irinotecan y fluorouracilo como terapia inicial para el cáncer colorrectal metastásico. Los pacientes fueron randomizados (1:1:1) a FOLFOX4, AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas antes de FOLFOX4 el Día 1) con FOLFOX4, o AVASTIN® solo (10 mg/kg cada 2 semanas). AVASTIN® fue continuado hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Las demográficas de la población de seguridad fueron similares a las demográficas de la población de eficacia. Las reacciones adversas más frecuentes (No hematológicas seleccionadas Grado 3 - 5 y hematológicas Grado 4 - 5) ocurriendo en mayor incidencia (≥ 2%) en pacientes recibiendo AVASTIN® con FOLFOX4 comparado con FOLFOX4 solo fueron fatiga (19% vs. 13%), diarrea (18% vs. 13%), neuropatía sensorial (17% vs. 9%), náusea (12% vs. 5%), vómitos (11% vs. 4%), deshidratación (10% vs. 5%), hipertensión (9% vs. 2%), dolor abdominal (8% vs. 5%), hemorragia (5% vs. 1%), otras neurológicas (5% vs. 3%), íleo (4% vs. 1%) y cefalea (3% vs. 0%). Estos datos es probable que subestimen las tasas de evento adverso debido a los mecanismos de reporte.

Primera Línea en Cáncer de Pulmón de Células No pequeñas (NSCLC) No Escamoso: La seguridad de AVASTIN® fue evaluada como tratamiento de primera línea en 422 pacientes con NSCLC no resecable quienes recibieron al menos una dosis de AVASTIN® en un estudio de control activo, abierto, multicéntrico (E4599). Los pacientes no tratados previamente (naïve) a quimioterapia con NSCLC no escamoso, localmente avanzado, metastásico, o recurrente fueron randomizados (1:1) a recibir seis ciclos de 21 días de paclitaxel y carboplatino con o sin AVASTIN® (15 mg/kg cada 3 semanas). Luego de la culminación o tras la descontinuación de la quimioterapia, los pacientes randomizados a recibir AVASTIN® continuaron recibiendo AVASTIN® solo hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. El estudio excluyó los pacientes con histología escamosa predominante (solo tumores tipo células mixtas), metástasis en SNC, hemoptisis gruesa (1/2 cucharaditas o más de sangre roja), angina inestable, o recibiendo anticoagulación terapéutica. Las demográficas de la población de seguridad fueron similares a las demográficas de la población de eficacia.

Solo fueron recolectadas las reacciones adversas no hematológicas Grado 3 - 5 y hematológicas Grado 4 – 5. Las reacciones adversas no hematológicas Grado 3 - 5 y hematológicas Grado 4 - 5 ocurriendo en mayor incidencia (≥ 2%) en pacientes recibiendo AVASTIN® con paclitaxel y carboplatino comparado con pacientes recibiendo quimioterapia sola fueron neutropenia (27% vs. 17%), fatiga (16% vs. 13%), hipertensión (8% vs. 0.7%), infección sin neutropenia (7% vs. 3%), tromboembolismo venoso (5% vs. 3%), neutropenia febril (5% vs. 2%), neumonitis/infiltrados pulmonares (5% vs. 3%), infección con neutropenia Grado 3 o 4 (4% vs. 2%),

hiponatremia (4% vs. 1%), cefalea (3% vs. 1%) y proteinuria (3% vs. 0%).

Glioblastoma recurrente: El EORTC 26101 fue un estudio multicéntrico, randomizado, abierto, en pacientes con GBM recurrente luego de radioterapia y temozolomida de los cuales 278 pacientes recibieron al menos una dosis de AVASTIN® y son considerados evaluables por seguridad. Los pacientes fueron randomizados (2:1) a recibir AVASTIN® (10 mg/kg cada 2 semanas) con lomustina o lomustina sola hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las demográficas de la población de seguridad fueron similares a las demográficas de la población de eficacia. En el brazo AVASTIN® con lomustina, 22% de los pacientes descontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas comparado con 10% de los pacientes en el brazo de lomustina. En pacientes recibiendo AVASTIN® con lomustina el perfil de reacción adversa fue similar a aquel observado en otras indicaciones aprobadas.

Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial para inmunogenicidad. La detección de formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Adicionalmente, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la metodología del ensayo, manejo de muestras, momento de la recolección de muestras, medicamentos concomitantes, y enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a bevacizumab en los estudios descritos a continuación, con la incidencia de anticuerpos en otros estudios, o con otros productos, puede llevar a confusión.

En estudios clínicos para el tratamiento adyuvante de un tumor sólido, 0.6% (14/2233) de los pacientes dieron test positivo para anticuerpos anti-bevacizumab emergentes del tratamiento según fueron detectados por un ensayo basado en electroquimioluminiscencia (ECL). Entre estos 14 pacientes, tres dieron test positivo por anticuerpos neutralizantes contra bevacizumab utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA). La significancia clínica de estos anticuerpos anti - bevacizumab no es conocido.

Experiencia Post-Comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post – aprobación de AVASTIN®. Ya que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de cierto tamaño, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Organismo como un todo: Poliserositis

• Cardiovascular: Hipertensión pulmonar, oclusión venosa mesentérica

• Gastrointestinal: úlcera gastrointestinal, necrosis intestinal, ulceración anastomótica

• Hemático y linfático: Pancitopenia

• Trastornos hepatobiliares: Perforación de la vesícula biliar

• Trastornos musculoesqueléticos y de tejido conectivo: Osteonecrosis de la mandíbula

• Renal: Microangiopatía trombótica renal (manifestada como proteinuria severa)

• Respiratorio: Perforación de septum nasal

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES:

No se han observado incompatibilidades entre AVASTIN® y las bolsas de cloruro de polivinilo o bolsas de poliolefina.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

No fue observado efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de irinotecan o de su metabolito activo SN38, interferón alfa, carboplatino o paclitaxel cuando AVASTIN® fue administrado en combinación con estos fármacos; sin embargo, 3 de los 8 pacientes recibiendo AVASTIN® con paclitaxel y carboplatino tuvieron menor exposición a paclitaxel luego de cuatro ciclos de tratamiento (en el Día 63) que aquellos en el Día 0, mientras que los pacientes recibiendo paclitaxel y carboplatino solo tuvieron una mayor exposición a paclitaxel en el Día 63 que en el Día 0.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, daño de la fertilidad: No han sido hechos estudios para evaluar el potencial de bevacizumab para carcinogenicidad o mutagenicidad.

Bevacizumab podría alterar la fertilidad. Monos cynomolgus hembras tratados con 0.4 a 20 veces la dosis humana recomendada de bevacizumab mostraron trastornos en el desarrollo folicular o ausencia de cuerpo lúteo, así como disminuciones relacionadas con la dosis en los pesos de ovarios y del útero, proliferación endometrial y el número de ciclos menstruales. Posterior a un período de recuperación de 4 o 12 semanas, se vio una tendencia que sugería reversibilidad. Después del período de recuperación de 12 semanas, la detención de la maduración folicular no se observó más, pero el peso ovárico seguía estando moderadamente bajo. La proliferación endometrial reducida no fue observada en el punto de recuperación de 12 semanas, sin embargo, una disminución en el peso uterino, la ausencia de cuerpo lúteo, y el número de ciclos menstruales reducido permanecieron siendo evidentes.

Toxicología animal y/o farmacología:

Los conejos a los cuales se les suministró bevacizumab exhibieron una capacidad reducida para sanar las heridas. Usando la incisión de piel de grosor total y los modelos circulares de herida dérmica de grosor parcial, la dosis de bevacizumab resultaron en reducciones en la fortaleza de la herida, disminución de la granulación y re-epitelialización, así como un retraso en el tiempo de cierre.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Perforaciones gastrointestinales y fístulas: Las perforaciones intestinales serias y algunas veces fatales ocurren con mayor incidencia en pacientes recibiendo AVASTIN® comparado con pacientes recibiendo quimioterapia. La incidencia estuvo en el rango de 0.3% a 3% a lo largo de los estudios clínicos, con la mayor incidencia en pacientes con historia de radiación pélvica previa. La perforación puede estar complicada por absceso intra-abdominal, formación de fístula, y la necesidad de ostomías de desviación. La mayoría de las perforaciones ocurrieron dentro de 50 días de la primera dosis.

Las fístulas serias (incluyendo traqueoesofágicas, broncopleural, biliar, vaginal, renal y vejiga) ocurren en una mayor incidencia en pacientes recibiendo AVASTIN® comparado con pacientes recibiendo quimioterapia. La incidencia estuvo en el rango de < 1% a 1.8% a lo largo de los estudios clínicos, con la mayor incidencia en pacientes con cáncer cervical. La mayoría de las fístulas ocurrieron dentro de 6 meses de la primera dosis. Los pacientes que desarrollan una fístula vaginal gastrointestinal también pueden tener obstrucción intestinal y requerir intervención quirúrgica, así como una ostomía de desviación.

Evitar AVASTIN® en pacientes con cáncer de ovario quienes tienen evidencia de involucramiento recto-sigmoideo por examen pélvico o involucramiento de intestino por exploración de CT scan o síntomas clínicos de obstrucción intestinal. Descontinuar en pacientes que desarrollan perforación gastrointestinal, fístula traqueoesofágica o cualquier fístula Grado 4. Descontinuar en pacientes con formación de fístula involucrando cualquier órgano interno (ver Reacciones adversas).

Complicaciones quirúrgicas y cicatrización de heridas: En un estudio clínico controlado en el cual AVASTIN® no fue administrado dentro de 28 días de procedimientos quirúrgicos mayores, la incidencia de complicaciones de cicatrización de heridas, incluyendo complicaciones serias y fatales, fue 15% en pacientes con mCRC que se sometieron a cirugía mientras estaban recibiendo AVASTIN® y 4% en pacientes que no recibieron AVASTIN®. En un estudio clínico controlado en pacientes con GBM recurrente o con recaída, la incidencia de eventos de cicatrización de heridas fue 5% en pacientes que recibieron AVASTIN® y 0.7% en pacientes que no recibieron AVASTIN® (ver Reacciones adversas).

Descontinuar AVASTIN® en pacientes con complicaciones de cicatrización de heridas requiriendo intervención médica. Suspender por al menos 28 días antes de cirugía electiva. No administrar por al menos 28 días luego de cirugía y hasta que la herida esté completamente sana.

Ha sido reportada fascitis necrotizante incluyendo casos fatales en pacientes recibiendo AVASTIN®, usualmente secundaria a complicaciones de cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístula. Descontinuar en pacientes quienes desarrollen fascitis necrotizante (ver Reacciones adversas).

Hemorragia: AVASTIN® puede resultar en dos patrones distintos de sangramiento: hemorragia menor, más comúnmente epistaxis Grado 1; y hemorragias serias, en algunos casos fatales. La hemorragia severa o fatal, incluyendo hemoptisis, sangramiento gastrointestinal, hematemesis, hemorragia de SNC, epistaxis, y sangramiento vaginal, ocurrió hasta 5 veces más frecuentemente en pacientes recibiendo AVASTIN® comparado con pacientes recibiendo quimioterapia sola. A lo largo de los estudios clínicos, la incidencia de eventos de hemorragia Grados 3 - 5 estuvo en el rango de 0.4% a 7% en pacientes recibiendo AVASTIN® (ver Reacciones adversas).

La hemorragia seria o fatal ocurrió en 31% de los pacientes con NSCLC escamoso y 4% de los pacientes con NSCLC no escamoso recibiendo AVASTIN® con quimioterapia comparado con ninguno de los pacientes recibiendo quimioterapia sola.

No administrar AVASTIN® a los pacientes con historia reciente de hemoptisis de 1/2 cucharaditas o más de sangre roja. Descontinuar en pacientes que desarrollan hemorragia Grado 3 - 4.

Eventos tromboembólicos arteriales: Los eventos tromboembólicos arteriales serios (ATE), algunas veces fatales, incluyendo infarto cerebral, ataques isquémicos transitorios, infarto al miocardio, y angina, ocurrieron en una incidencia mayor en pacientes recibiendo AVASTIN® comparado con pacientes recibiendo quimioterapia. A lo largo de los estudios clínicos, la incidencia de los ATE Grados 3 - 5 fue 5% en pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia comparado con ≤ 2% en pacientes recibiendo quimioterapia sola; la más alta incidencia ocurrió en pacientes con GBM. El riesgo de desarrollo de ATE estuvo incrementado en pacientes con una historia de tromboembolismo arterial, diabetes, o mayores de 65 años de edad (ver Propiedades farmacocinéticas).

Descontinuar en pacientes que desarrollen un ATE severo. La seguridad de reiniciar AVASTIN® luego de que un ATE se ha resuelto no es conocida.

Eventos tromboembólicos venosos: Fue observado un riesgo incrementado de eventos tromboembólicos venosos (VTE) a lo largo de los estudios clínicos. En el Estudio GOG-0240, VTE Grado 3 - 4 fue reportado en 11% de los pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia comparado con 5% de los pacientes recibiendo quimioterapia sola. En el EORTC 26101, la incidencia de VTE Grado 3 - 4 fue 5% en pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia comparado con 2% en pacientes recibiendo quimioterapia sola.

Descontinuar AVASTIN® en pacientes con un VTE Grado 4, incluyendo embolismo pulmonar (ver Reacciones adversas).

Hipertensión: La incidencia de hipertensión severa está incrementada en pacientes recibiendo AVASTIN® al ser comparada con la de los pacientes recibiendo quimioterapia sola. A lo largo de los estudios clínicos, la incidencia de hipertensión Grado 3 – 4 estuvo en el rango de 5% a 18%.

Monitorear la presión arterial cada dos a tres semanas durante el tratamiento con AVASTIN®. Tratar con terapia antihipertensiva apropiada y monitorear la presión arterial regularmente. Continúe monitoreando la presión arterial a intervalos regulares en pacientes con hipertensión exacerbada o inducida por AVASTIN® luego de descontinuar AVASTIN®. Suspender AVASTIN® en pacientes con hipertensión severa que no es controlada con manejo médico; reiniciar una vez controlada con manejo médico. Descontinuar en pacientes que desarrollen crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior (PRES): El PRES fue reportado en < 0.5% de los pacientes a lo largo de los estudios clínicos. El inicio de los síntomas ocurrió desde las 16 horas a 1 año luego de la primera dosis. El PRES es un trastorno neurológico que puede presentarse con cefalea, convulsión, letargia, confusión, ceguera, y otros trastornos visuales y neurológicos. Puede estar presente hipertensión leve a severa. Es necesaria la imagenología por resonancia magnética para confirmar el diagnóstico de PRES.

Descontinuar AVASTIN® en pacientes que desarrollen PRES. Los síntomas usualmente resuelven o mejoran dentro de días luego de la descontinuación de AVASTIN®, aunque algunos pacientes han experimentado secuelas neurológicas en curso. La seguridad de reiniciar AVASTIN® en pacientes que desarrollaron PRES no es conocida.

Lesión renal y proteinuria: La incidencia y severidad de proteinuria es mayor en pacientes recibiendo AVASTIN® al ser comparadas con los pacientes recibiendo quimioterapia. La proteinuria Grado 3 (definido como varilla de medición de orina “dipstick” 4+ o > 3.5 gramos de proteína por 24 horas) a Grado 4 (definido como síndrome nefrótico) estuvo en el rango de 0.7% a 7% en estudios clínicos. La incidencia general de proteinuria (todos los grados) fue solo evaluada adecuadamente en el Estudio BO17705, en el cual la incidencia fue 20%. La mediana del inicio de proteinuria fue 5.6 meses (15 días a 37 meses) luego de iniciar AVASTIN®. La mediana del tiempo para la resolución fue 6.1 meses (95% CI: 2.8, 11.3). La proteinuria no se resolvió en 40% de los pacientes luego de una mediana de seguimiento de 11.2 meses y requirió descontinuación de AVASTIN® en 30% de los pacientes que desarrollaron proteinuria.

En un análisis agrupado, exploratorio, de los pacientes de siete estudios clínicos randomizados, 5% de los pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia experimentaron proteinuria Grados 2-4 (definido como varilla de medición de orina “dipstick” 2+ o mayor, o > 1 gramo de proteína por 2 horas, o síndrome nefrótico). La proteinuria Grados 2 – 4 se resolvió en 74% de los pacientes. AVASTIN® fue reiniciado en 42% de los pacientes. De los 113 pacientes que reiniciaron AVASTIN®, 48% experimentaron un segundo episodio de proteinuria Grado 2- 4.

El síndrome nefrótico ocurrió en < 1% de los pacientes recibiendo AVASTIN® a lo largo de los estudios clínicos, en algunas instancias con resultado fatal. En una serie de casos publicados, la biopsia renal de 6 pacientes con proteinuria mostró hallazgos consistentes con microangiopatía trombótica. Los resultados de un análisis prospectivo de 5805 pacientes que recibieron AVASTIN® con quimioterapia y 3713 pacientes que recibieron quimioterapia sola, demostraron mayores tasas de niveles elevados de creatinina sérica (niveles entre 1.5 a 1.9 veces los valores en línea de base) en pacientes que recibieron AVASTIN®. Los niveles de creatinina sérica no regresaron a los valores en la línea de base en aproximadamente un tercio de los pacientes que recibieron AVASTIN®.

Monitorear la proteinuria por análisis de orina por varilla de medición de orina “dipstick” por el desarrollo o empeoramiento de proteinuria con análisis de orina seriales durante la terapia con AVASTIN®. Los pacientes con una lectura de dipstick en orina de 2+ o mayor deben someterse a evaluación adicional con una recolección de orina por 24 horas. Suspender por proteinuria mayor o igual a 2 gramos por 24 horas y reiniciar cuando sea menor de 2 gramos por 24 horas. Descontinuar en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico.

Los datos de un estudio de seguridad post-comercialización demostraron una pobre correlación entre UPCR (Radio Proteína/Creatinina en Orina) y proteína en orina por 24 horas [Correlación de Pearson 0.39 (95% CI: 0.17, 0.57)].

Reacciones a la infusión: Las reacciones a la infusión reportadas a lo largo de los estudios clínicos y en la experiencia post comercialización incluyen hipertensión, crisis hipertensivas asociadas con signos y síntomas neurológicos, sibilancias, desaturación de oxígeno, hipersensibilidad Grado 3, dolor precordial, cefaleas, rigores, y diaforesis. En los estudios clínicos, las reacciones a la infusión con la primera dosis ocurrieron en < 3% de los pacientes y las reacciones severas ocurrieron en 0.2% de los pacientes.

Disminuir la tasa de infusión para reacciones a la infusión leves, clínicamente no significativas. Interrumpir la infusión en pacientes con reacciones a la infusión clínicamente significativas y considerar reiniciar a una tasa más lenta luego de la resolución. Descontinuar en pacientes que desarrollen una reacción severa a la infusión y administrar terapia médica apropiada (ej., epinefrina, corticosteroides, antihistamínicos intravenosos, broncodilatadores y/u oxígeno).

Toxicidad embrio - fetal: AVASTIN® puede causar daño fetal basada en su mecanismo de acción y en los hallazgos en estudios clínicos. Fueron observadas malformaciones congénitas con la administración de bevacizumab a conejos preñados durante la organogénesis cada 3 días a una dosis tan baja como una dosis clínica de 10 mg/kg. Más aún, los modelos animales vinculan la angiogénesis y VEGF y VEGFR 2 a aspectos críticos de la reproducción femenina, desarrollo embrio-fetal, y desarrollo post-natal. Advertir a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para un feto. Recomendar a las mujeres con potencial reproductivo de utilizar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con y por 6 meses después de la última dosis de AVASTIN® (ver Fertilidad, embarazo, lactancia; y Propiedades farmacodinámicas).

Fallo ovárico: La incidencia de fallo ovárico fue 34% vs. 2% en mujeres pre-menopáusicas recibiendo AVASTIN® con quimioterapia al ser comparada con aquellos recibiendo quimioterapia sola para tratamiento adyuvante de un tumor sólido. Luego de la descontinuación de AVASTIN®, la recuperación de la función ovárica en todos los puntos de tiempo durante el período de tratamiento fue demostrada en 22% de las mujeres recibiendo AVASTIN®. La recuperación de la función ovárica es definida como reanudación de menstruaciones, una prueba sérica de embarazo β-HCG positiva, o un nivel de FSH < 30 mIU/mL durante el período post-tratamiento. Los efectos a largo plazo de AVASTIN® sobre la fertilidad son desconocidos. Informar a las mujeres con potencial reproductivo del riesgo de fallo ovárico antes de iniciar AVASTIN®, (ver Fertilidad, embarazo, lactancia; y Reacciones adversas).

Insuficiencia Cardíaca Congestiva (CHF): AVASTIN® no está indicado para el uso con quimioterapia basada en antraciclina. La incidencia de disfunción ventricular izquierda Grado ≥ 3 fue 1% en pacientes recibiendo AVASTIN® comparado con 0.6% de los pacientes recibiendo quimioterapia sola. Entre los pacientes que recibieron tratamiento previo con antraciclina, la tasa de CHF fue 4% para pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia al ser comparada con 0.6% de los pacientes recibiendo quimioterapia sola.

En pacientes no tratados previamente con una malignidad hematológica, la incidencia de CHF y la declinación en la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) estuvieron incrementadas en pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia basada en antraciclina comparado con pacientes recibiendo placebo con el mismo régimen de quimioterapia. La proporción de pacientes con una declinación en la LVEF a partir de la línea de base de ≥ 20% o una declinación a partir de la línea de base de 10% a < 50%, fue 10% en pacientes recibiendo AVASTIN® con quimioterapia comparado con 5% en pacientes recibiendo quimioterapia sola. El tiempo para el inicio de la disfunción ventricular izquierda o CHF fue 1 a 6 meses luego de la primera dosis en al menos 85% de los pacientes y se resolvió en 62% de los pacientes que desarrollaron CHF en el brazo AVASTIN® comparado con 82% en el brazo placebo. Descontinuar AVASTIN® en pacientes que desarrollan CHF.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se recomienda consignar claramente el nombre comercial de AVASTIN® y el número de lote en el expediente del paciente. La sustitución por otro medicamento biológico requiere la autorización del médico prescriptor. Los datos que figuran en la presente información profesional sólo se aplican a AVASTIN®.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES:

Preparación para la administración:

Utilizar la técnica aséptica apropiada. Los productos farmacológicos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar presencia de partículas y decoloración, previo a la administración del mismo, siempre que la solución y el contenedor lo permitan. Retirar una cantidad necesaria de AVASTIN® y diluir la misma en un volumen total de 100 mL de cloruro de sodio al 0.9% en Inyección, USP. Desechar cualquier porción no utilizada que quede en el vial debido a que el producto no contiene preservativos.

NO ADMINISTRAR O MEZCLAR CON SOLUCIÓN DE DEXTROSA

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se recomienda consignar claramente el nombre comercial de AVASTIN® y el número de lote en el expediente del paciente. La sustitución por otro medicamento biológico requiere la autorización del médico prescriptor previa verificación de data de intercambiabilidad. Los datos que figuran en la presente información profesional sólo se aplican a AVASTIN®.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto

ROCHE PERÚ

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Información importante para la administración: No administrar AVASTIN® hasta al menos 28 días luego de cirugía y hasta que la herida esté completamente sana.

Cáncer colorrectal metastásico (mCRC): La dosis recomendada cuando AVASTIN® es administrado en combinación con quimioterapia intravenosa basada en 5 fluorouracilo es:

• 5 mg/kg cada 2 semanas por vía intravenosa en combinación con IFL en bolo.

• 10 mg/kg cada 2 semanas por vía intravenosa en combinación con FOLFOX4.

• 5 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas o 7.5 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina - irinotecan o fluoropirimidina - oxaliplatino en pacientes que han progresado en un régimen de primera línea contentivo de AVASTIN®.

Primera Línea en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) No Escamoso: La dosis recomendada es 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con carboplatino y paclitaxel.

Glioblastoma recurrente (GBM): La dosis recomendada es 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas.

Carcinoma metastásico de células renales (mRCC): La dosis recomendada es 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con interferón alfa.

Carcinoma cervical persistente, recurrente, o metastásico: La dosis recomendada de AVASTIN® es 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con paclitaxel y cisplatino o en combinación con paclitaxel y topotecán.

Cáncer epitelial de ovario, Trompa de Falopio o peritoneal primario:

• Tratamiento de Enfermedad Estadío III o IV luego de resección quirúrgica inicial:

La dosis recomendada es 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con carboplatino y paclitaxel por hasta 6 ciclos, seguido por AVASTIN® 15 mg/kg cada 3 semanas como un agente único, por un total de hasta 22 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad, lo que primero ocurra.

• Tratamiento de enfermedad recurrente:

– Resistente al platino: La dosis recomendada es 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con paclitaxel, doxorubicina liposomal pegilada, o topotecán (cada semana).

La dosis recomendada es 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con topotecán (cada 3 semanas).

– Sensible al platino: La dosis recomendada es 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas, en combinación con carboplatino y paclitaxel por 6 a 8 ciclos, seguido por AVASTIN® 15 mg/kg cada 3 semanas como un agente único hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada es 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas, en combinación con carboplatino y gemcitabina por 6 a 10 ciclos, seguido por AVASTIN® 15 mg/kg cada 3 semanas como un agente único hasta la progresión de la enfermedad.

Modificaciones de dosis por reacciones adversas: La Tabla 1 describe las modificaciones de dosis para reacciones adversas específicas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). No son recomendadas reducciones de dosis para AVASTIN®

Tabla 1: Modificaciones de dosis por reacciones adversas

Preparación y administración:

Administración:

• Administrar como una infusión intravenosa.

• Primera infusión: Administrar infusión en 90 minutos.

• Infusiones subsecuentes: Administrar la segunda infusión en 60 minutos si la primera infusión es tolerada.

Administrar todas las infusiones subsecuentes en 30 minutos si es tolerada la segunda infusión en 60 minutos.

Preparación:

• Use técnica aséptica apropiada.

• Los productos farmacológicos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por materia particulada y decoloración antes de la administración.

• Descargue la cantidad necesaria de AVASTIN® y diluya en un volumen total de 100 mL de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP. NO ADMINISTRAR O MEZCLAR CON SOLUCIÓN DE DEXTROSA.

• Descarte cualquier porción restante no utilizada en un vial, ya que el producto no contiene preservativos.

• Almacene la solución diluida de AVASTIN® a 2 - 8°C por hasta 8 horas.

• No han sido observadas incompatibilidades entre AVASTIN® y bolsas de polivinilcloruro o de poliolefina.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Perfusión intravenosa

SOBREDOSIS:

No está disponible información concerniente a sobredosis con AVASTIN®.

PERÍODO DE VALIDEZ:

Vial (sin abrir)

24 meses.

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

AVASTIN® 100 mg/4 mL:

Caja de cartón con un vial de vidrio tipo I incoloro que contiene 100 mg de bevacizumab en 4 mL de solución.

AVASTIN® 400 mg/16 mL:

Caja de cartón con un vial de vidrio tipo I incoloro que contiene 400 mg de bevacizumab en 16 mL de solución

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Conservar en refrigeradora (entre 2 y 8 °C). No congelar ni agitar el vial. Conservar el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.

Conservar este producto biológico fuera del alcance de los niños.