COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mL de SOLUCIÓN contiene:

FORMA FARMACÉUTICA: Suspensión oftálmica.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

AZARGA (suspensión oftálmica de brinzolamida/timolol) está indicado para la reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes adultos con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular en los cuales la monoterapia no produce una reducción suficiente de la PIO y cuando el uso de AZARGA se considera apropiado.

Pacientes geriátricos (>65 años de edad): No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia se han observado entre los pacientes ancianos y el resto de pacientes adultos.

Pacientes pediátricos (<18 años de edad): AZARGA no se recomienda en niños o adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de AZARGA en pacientes pediátricos.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes:

• Cloruro de benzalconio 0.01% (conservante).

• Manitol.

• Carbómero 974P.

• Cloruro de sodio.

• Tiloxapol.

• Edetato disódico.

• Hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico (para ajustar el pH).

• Agua purificada.

Incompatibilidades: No se dispone de información.

Periodo de vida útil: 24 meses

No utilizar después de la fecha de expira impresa en el envase.

Condiciones de almacenamiento: Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.

Precauciones especiales de manipulación y eliminación: Ninguna.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Venta bajo receta médica.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Mecanismo de acción: AZARGA contiene dos principios activos: brinzolamida y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la PIO elevada, principalmente por la reducción de la secreción de humor acuoso, sin embargo lo hacen por diferentes mecanismos de acción. El efecto combinado de estos dos agentes resulta en una reducción de la PIO adicional en comparación con cualquier compuesto solo.

Brinzolamide es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica humana II (AC-II), la isoenzima predominante en el ojo. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo disminuye la secreción de humor acuoso, presumiblemente reduciendo la formación de iones de bicarbonato, con la consiguiente reducción en el sodio y el transporte de fluidos.

Timolol es un agente bloqueador beta adrenérgico no selectivo que carece de actividad simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio o actividad estabilizadora de membrana. Los estudios de tonografía y fluorofotometría sugieren que su acción predominante se relaciona con la formación de humor acuoso reducida y un ligero aumento de la posibilidad de eflujo.

Propiedades farmacodinámicas: AZARGA, cuando se aplica tópicamente en el ojo, tiene la acción de reducir la presión intraocular elevada, así como, la normal, ya sea acompañada o no por glaucoma. La presión intraocular elevada es un factor de riesgo importante en la patogénesis de la pérdida del campo visual glaucomatoso. Cuanto mayor sea el nivel de la presión intraocular, mayor es la probabilidad de pérdida del campo visual glaucomatoso y daño del nervio óptico. El Estudio de Intervención en Glaucoma Avanzado (EIGA) estableció la presión intraocular elevada como factor de riesgo positivo para la pérdida del campo visual glaucomatoso. Se encontró que los ojos con presiones intraoculares menores de 18 mmHg en todas las visitas tienen poca o ninguna pérdida de campo visual durante el período de seguimiento de seis años.

• Efectos clínicos: En un ensayo clínico controlado, de doce meses, en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que, en opinión del investigador podrían beneficiarse de una terapia de combinación, y que tenían una PIO basal media de 25 a 27 mmHg, la media del efecto reductor de la PIO de AZARGA dosificada dos veces al día fue de 7 a 9 mmHg.

En un estudio clínico controlado, de seis meses, en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular y PIO basal media de 25 a 27 mmHg, la media del efecto reductor de la PIO de AZARGA® dosificado dos veces al día fue de 7 a 9 mmHg, y fue hasta 3 mmHg superior al de brinzolamida 1.0% dosificado dos veces al día y hasta 2 mmHg mayor que la de timolol 0.5% dosificado dos veces al día. Se observó una reducción estadísticamente superior en la PIO media en comparación tanto con brinzolamida como timolol en todos los puntos de tiempo y visitas a lo largo del estudio.

En dos ensayos clínicos controlados, la incomodidad ocular tras la instilación de AZARGA fue significativamente menor que la de Cosopt.

Propiedades farmacocinéticas:

Tabla 2: Concentraciones de glóbulos rojos en estado estacionario para brinzolamida y N-desetil-brinzolamida después de la administración de AZARGA® en sujetos sanos

Tabla 3: Concentraciones plasmáticas en estado estacionario de timolol después de la administración de AZARGA® en sujetos sanos

La farmacocinética de brinzolamida es intrínsecamente no lineal debido a la unión saturable a la anhidrasa carbónica en sangre total y diversos tejidos. La exposición en estado estacionario no aumenta de manera proporcional la dosis.

• Absorción: Después de la administración ocular tópica de AZARGA, brinzolamida y timolol se absorben a través de la córnea y hacia la circulación sistémica. Brinzolamida se une fuertemente a la anhidrasa carbónica en los glóbulos rojos (GR). La concentración plasmática del fármaco es baja. La vida media de eliminación en sangre total se prolonga (>100 días) en los seres humanos debido a la unión de la anhidrasa carbónica en GR, lo que resulta en una acumulación significativa de brinzolamida en la sangre. En contraste, el timolol circulante está presente en el plasma y tiene una vida media relativamente corta. La acumulación mínima se produce después de la dosificación crónica.

• Distribución: Los estudios en conejos mostraron que durante un curso de administración tópica ocular dos veces al día, brinzolamida se acumula de manera significativa en la ICB, la coroides y especialmente, la retina. La unión a proteínas plasmáticas de brinzolamida es moderada (aproximadamente 60%). Brinzolamida es secuestrada en los glóbulos rojos debido a su unión alta afinidad a la AC-II y en menor medida a la anhidrasa carbónica I (AC-I). Su metabolito activo N-desetilo también se acumula en los eritrocitos donde se une principalmente a la AC-I. La afinidad de brinzolamida y su metabolito a los GR y AC tisular resulta en concentraciones plasmáticas bajas. La unión a la anhidrasa carbónica puede ser una razón para la retención ocular prolongada de brinzolamida.

Timolol se puede medir en el humor acuoso humano después de la administración de timolol solución oftálmica y en el plasma hasta 12 horas después de la administración de AZARGA.

• Metabolismo: Brinzolamida se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450 hepático, específicamente CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. El metabolito principal es N-desetilbrinzolamida seguido de los metabolitos N-desmetoxipropilo y O-desmetilo, así como un análogo del ácido N-propiónico formado por la oxidación de la cadena lateral N-propilo de O-desmetilbrinzolamida. Brinzolamida y N-desetilbrinzolamida no inhiben a las isoenzimas del citocromo P450 en concentraciones superiores en al menos 100 veces los niveles máximos sistémicos.

Timolol se metaboliza a través de dos vías. Una ruta produce una cadena lateral de etanolamina en el anillo de tiadiazol y la otra da una cadena lateral etanólica en el nitrógeno de la morfolina y una segunda cadena lateral similar con un grupo carbonilo adyacente al nitrógeno. El metabolismo de timolol es mediado principalmente por CYP2D6.

• Excreción: Brinzolamida se elimina principalmente por vía renal (aproximadamente 60%). Alrededor del 20% de la dosis se ha cuantificado en la orina como metabolito. Brinzolamida y N-desetil-brinzolamida son los componentes predominantes en la orina junto con niveles de trazas (<1%) de los metabolitos N-desmetoxipropilo y O-desmetilo. Los datos en ratas mostraron cierta excreción biliar (aproximadamente 30%), principalmente en forma de metabolitos.

Timolol y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal. Aproximadamente el 20% de una dosis de timolol se excreta en la orina inalterado y el resto se excreta en la orina en forma de metabolitos. El t1/2 plasmático de timolol es 4.8 horas después de la administración de AZARGA.

CONTRAINDICACIONES

AZARGA está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad a la brinzolamida, timolol, o a cualquier ingrediente de la formulación o componente del envase (para una lista completa, consulte la sección Lista de excipientes y Naturaleza y contenido del envase).

• Asma bronquial, antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.

• Bradicardia sinusal, síndrome del seno enfermo, bloqueo sino-auricular, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardiaca manifiesta o choque cardiogénico.

• Rinitis alérgica grave y la hiperreactividad bronquial.

• Hipersensibilidad a otros betabloqueantes.

• Acidosis hiperclorémica.

• Insuficiencia renal grave.

• Hipersensibilidad a las sulfonamidas.

No se han realizado estudios con AZARGA o maleato de timolol solución oftálmica en pacientes con insuficiencia hepática o renal, o en pacientes con acidosis hiperclorémica. Como la brinzolamida y su principal metabolito se excretan principalmente por vía renal, AZARGA está, por lo tanto, contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) o acidosis hiperclorémica.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Fertilidad:

• Función sexual/reproducción: Se desconoce el efecto de AZARGA sobre la fertilidad humana. Los datos preclínicos no sugieren un efecto de brinzolamida o timolol sobre la fertilidad. En animales, se observó toxicidad del desarrollo con dosis de brinzolamida capaces de inducir toxicidad materna.

Embarazo:

• Mujeres embarazadas: No se recomienda AZARGA® durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos.

Los estudios de toxicidad del desarrollo, en conejos, con brinzolamida a dosis orales de 1, 3, y 6 mg/kg/día (43, 129 y 258 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) mostraron toxicidad materna a 6 mg/kg/día y un aumento significativo en el número de variaciones fetales, tales como huesos craneales accesorios, el cual sólo fue ligeramente más alto que el valor histórico a 1 y 6 mg/kg. En ratas, la disminución estadísticamente significativa del peso corporal de los fetos de madres que recibieron dosis orales de 18 mg/kg/día (783 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) durante la gestación fue proporcional a la reducción de la ganancia de peso materno, sin efectos estadísticamente significativos sobre el desarrollo de órganos o tejidos. Los aumentos en la ausencia de osificación del esternón, reducción de la osificación craneal, y ausencia de la osificación del hioides que se produjeron a 6 y 18 mg/kg no fueron estadísticamente significativos. No se observaron malformaciones relacionadas con el tratamiento. Después de la administración oral de 14C-brinzolamida a ratas preñadas, se encontró que la radiactividad atravesó la placenta y estuvo presente en los tejidos fetales y en la sangre.

Los datos basados en un número limitado de embarazos expuestos no muestran reacciones adversas de timolol en soluciones oftálmicas sobre el embarazo ni sobre la salud del feto/neonato, pero se han reportado bradicardia y arritmia, en un caso, en el feto de una mujer tratada con solución oftálmica de timolol. Hasta la fecha, no se dispone de otros datos epidemiológicos relevantes.

Lactancia:

• Mujeres en periodo de lactancia: AZARGA® no debe ser utilizado por mujeres dando de lactar a neonatos/infantes.

No se sabe si AZARGA® por vía tópica se excreta en la leche materna humana; sin embargo, no se puede excluir un riesgo para el niño lactante. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos en animales han demostrado que después de la administración oral, brinzolamida y timolol se excretan en la leche materna.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS

No se dispone de información.

REACCIONES ADVERSAS

Revisión de la reacción adversa al medicamento: En estudios clínicos con más de 500 pacientes tratados con AZARGA, la reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la visión borrosa transitoria (6%) tras la instilación, que duraba desde unos pocos segundos hasta unos pocos minutos.

La disgeusia (sabor amargo o inusual en la boca después de la instilación ocular tópica) fue la reacción adversa sistémica reportada con mayor frecuencia. Es probable que sea causado por el paso de las gotas oftálmicas en la nasofaringe a través del conducto nasolagrimal y es atribuible al componente de brinzolamida de este producto de combinación. La oclusión nasolagrimal o cerrar los ojos suavemente después de la instilación pueden ayudar a reducir la incidencia de este efecto.

AZARGA contiene brinzolamida, que es un derivado de sulfonamida e inhibidor de la anhidrasa carbónica con absorción sistémica. Los efectos gastrointestinales, del sistema nervioso, hematológicos, renales y metabólicos están generalmente asociados con los inhibidores de la anhidrasa carbónica sistémicos. Los mismos tipos de reacciones adversas a medicamentos atribuibles a los inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral pueden ocurrir con la administración tópica.

Ensayos clínicos de reacciones adversas al medicamento: Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy específicas las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica y no debe ser comparado con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento. La información de reacciones adversas a medicamentos a partir de ensayos clínicos es útil para identificar los eventos adversos relacionados con el medicamento y para aproximar las tasas.

En 5 estudios clínicos, AZARGA se administró a 501 pacientes a una dosis de una gota dos veces al día hasta por 1 año. En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas al medicamento más frecuentes (≥1%) observadas en los ensayos clínicos.

Tabla 1: Reacciones adversas al medicamento relacionadas con el tratamiento ≥1%

Reacciones adversas al medicamento menos frecuentes en los ensayos clínicos (<1%):

• Trastornos oculares: Sensación anormal en el ojo, llamarada de la cámara anterior, astenopia, blefaritis, blefaritis alérgica, conjuntivitis alérgica, hiperemia conjuntival, alteración corneal, erosión corneal, ojo seco, eritema palpebral, secreción ocular, costras en el margen palpebral, prurito palpebral, prurito ocular , disminución de la presión intraocular, aumento del lagrimeo, hiperemia ocular, fotofobia, queratitis punteada, hiperemia escleral;

• Trastornos psiquiátricos: Insomnio;

• Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, dolor faringolaríngeo, rinorrea;

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Trastorno del cabello, liquen plano;

• Trastornos vasculares: Presión arterial disminuida.

Reacciones adversas adicionales observadas en ensayos clínicos con componentes individuales de AZARGA: AZARGA contiene brinzolamida y timolol (como maleato de timolol). Las reacciones adversas, asociadas con el uso de los componentes individuales y observadas en los estudios clínicos, que pueden potencialmente ocurrir con AZARGA incluyen:

Brinzolamida 1.0%:

• Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Cloruro en sangre aumentado, recuento de glóbulos rojos disminuido;

• Trastornos cardíacos: Angina de pecho, arritmia, bradicardia, dificultad cardiorrespiratoria, ritmo cardíaco irregular, palpitaciones, taquicardia;

• Trastornos auditivos y del laberinto: Tinnitus, vértigo; Trastornos oculares: conjuntivitis, defecto del epitelio corneal, trastorno del epitelio corneal, edema corneal, mancha corneal, depósito ocular, diplopía, alergia ocular, inflamación ocular, trastorno del párpado, edema palpebral, deslumbramiento, hipoestesia ocular, presión intraocular aumentada, queratitis, queratoconjuntivitis seca, queratopatía, madarosis, meibomianitis, molestia ocular, relación copa/disco óptico aumentada, fotopsia, pterigión, pigmentación de la esclerótica, quiste subconjuntival, agudeza visual disminuida, alteración de la visión;

• Trastornos gastrointestinales: molestias abdominales, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, movimientos intestinales frecuentes, trastorno gastrointestinal, hipoestesia oral, náuseas, esofagitis, parestesia oral, malestar estomacal, dolor abdominal superior, vómitos;

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Astenia, molestias en el pecho, dolor en el pecho, fatiga, sensación anormal, sensación de nerviosismo, irritabilidad, malestar general, residuos de medicamentos, dolor, edema periférico;

• Trastornos hepatobiliares: Pruebas hepáticas anormales;

• Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad; Infecciones e infestaciones: rinofaringitis, faringitis, rinitis, sinusitis;

• Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: Cuerpo extraño en el ojo;

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artralgia, dolor de espalda, espasmos musculares, mialgia, dolor en las extremidades;

• Trastornos del sistema nervioso: Ageusia, amnesia, mareos, dolor de cabeza, hipoestesia, disfunción motora, deterioro de la memoria, parestesia, somnolencia, temblor;

• Trastornos psiquiátricos: Apatía, estado de ánimo deprimido, depresión, disminución del líbido, nerviosismo, pesadillas;

• Trastornos renales y urinarios: Polaquiuria, dolor renal.

• Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Disfunción eréctil;

• Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Asma, hiperactividad bronquial, disnea, epistaxis, congestión nasal, sequedad nasal, secreción nasal posterior, estornudos, irritación de garganta, congestión de las vías respiratorias superiores;

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, dermatitis, eritema, prurito generalizado, erupción, erupción maculopapular, tirantez de la piel, urticaria;

• Trastornos vasculares: Aumento de la presión arterial, hipertensión

Timolol 0.5%:

• Trastornos cardíacos: Arritmia, bloqueo auriculoventricular, bradicardia, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, palpitaciones;

• Trastornos oculares: Conjuntivitis, diplopía, ptosis palpebral, queratitis, trastornos de la visión;

• Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas;

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Astenia, dolor en el pecho;

• Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipoglucemia;

• Trastornos del sistema nervioso: Isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, mareos, dolor de cabeza, miastenia grave, parestesia, síncope;

• Trastornos psiquiátricos: Depresión;

• Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Broncoespasmo, disnea, congestión nasal, insuficiencia respiratoria;

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, erupción;

• Trastornos vasculares: Hipotensión

Hallazgos hematológicos y de química clínica anormales: AZARGA tuvo un efecto relacionado con el tratamiento sobre los parámetros de laboratorio, el cual fue clínicamente relevante.

Reacciones adversas al medicamento posteriores a la comercialización: Las reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior la comercialización con los componentes individuales y que no han sido reportadas previamente en ensayos clínicos con AZARGA®, brinzolamida 1.0% o timolol 0.5% se enumeran a continuación.

AZARGA:

• Trastornos oculares: Edema palpebral, discapacidad visual;

• Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal superior, diarrea, sequedad de boca, náuseas;

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Dolor en el pecho, fatiga;

• Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad;

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia;

• Trastornos del sistema nervioso: Mareos, cefalea;

• Trastornos psiquiátricos: Depresión;

• Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Disnea, epistaxis;

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, eritema, erupción;

• Trastornos vasculares: Presión arterial aumentada

Brinzolamida 1.0%:

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Agranulocitosis, trombocitopenia;

• Trastornos cardíacos: Trastorno cardiaco, extrasístoles supraventriculares;

• Trastornos congénitos y familiares/genéticos: Anomalía congénita;

• Trastornos auditivos y del laberinto: Dolor de oído;

• Trastornos oculares: Trastornos de la acomodación, fibrina en la cámara anterior, blefaroespasmo, desprendimiento coroideo, hemorragia conjuntival, irritación conjuntival, edema conjuntival, cicatriz conjuntival, degeneración corneal, opacidad corneal, círculos oscuros debajo de los ojos, trastorno de la membrana de Descemet, edema ocular, exfoliación palpebral, trastorno del iris, iritis, edema macular, trastorno vascular ocular, giro ocular, drusas del nervio óptico, trastorno periorbital, uveítis, brillo visual;

• Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, disfagia, hemorragia bucal, pancreatitis aguda;

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Reacción adversa al medicamento, condición agravada, inefectividad del medicamento, intolerancia al medicamento, edema facial, dolor facial, sensación de frío, fiebre, sensación de cuerpo extraño;

• Trastornos hepatobiliares: Ictericia;

• Trastornos del sistema inmune: Shock anafiláctico;

• Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: Exposición al medicamento durante el embarazo, lesiones, lesiones de extremidades, hematoma periorbital, fracaso del trasplante;

• Infecciones e infestaciones: bronquitis, herpes oftálmico, infección del virus del herpes, neumonía;

• Investigaciones: Ácido láctico sanguíneo aumentado, urea sanguínea aumentada, disminución de la temperatura corporal, electrocardiograma anormal, gamma-glutamiltransferasa aumentada, aumento de las enzimas hepáticas;

• Trastornos metabólicos y nutricionales: Anorexia, acidosis metabólica;

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Molestias musculoesqueléticas; Trastornos del sistema nervioso: anosmia, afonía, sensación de ardor, sensación de ardor de la mucosa, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, convulsiones, trastornos de la atención, parálisis facial, hiperestesia, hipogeusia, hiposmia, letargo, pérdida de la conciencia;

• Trastornos psiquiátricos: Agitación, ansiedad, bradifrenia, síntomas depresivos, temor, inquietud, bloqueo de pensamiento;

• Trastornos renales y urinarios: Alteraciones de la micción, urgencia para miccionar, insuficiencia renal aguda;

• Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Broncoespasmo, sequedad de garganta, disfonía, trastorno pulmonar, molestias nasales, alteraciones de los cornetes nasales, dificultad respiratoria, insuficiencia respiratoria;

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Dermatitis por contacto, piel seca, eczema, cambios en el color del cabello, textura anormal del cabello, hiperhidrosis, edema periorbital, prurito, psoriasis, exantema generalizado, exantema pruriginoso, erupción vesicular, hiperpigmentación cutánea, reacción de la piel, hinchazón de la cara, púrpura vascular;

• Procedimientos quirúrgicos y médicos: Operación del seno;

• Trastornos vasculares: Angiopatía, hematoma, sofocos.

Timolol 0.5%:

• Trastornos cardíacos: Ritmo idioventricular acelerado, bloqueo auriculoventricular completo, cardiotoxicidad, infarto de miocardio, bradicardia sinusal;

• Trastornos congénitos y familiares/genéticos: Anomalías congénitas múltiples;

• Trastornos auditivos y del laberinto: Vértigo;

• Trastornos endocrinos: Trastorno de la tiroides;

• Trastornos oculares: Edema conjuntival, depósitos corneales, edema corneal, opacidad corneal, cicatriz corneal, ectropión, alergia ocular, trastorno ocular, queratopatía, miosis, agudeza visual disminuida;

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Dolor de pecho, inefectividad del medicamento, interacción medicamentosa, fatiga, frialdad periférica, taquifilaxia;

• Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad;

• Infecciones e infestaciones: Nasofaringitis,

• Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: Exposición accidental, exposición al medicamento durante el embarazo, caída, errores de medicación, fracaso del trasplante;

• Investigaciones: Fósforo sanguíneo aumentado, frecuencia cardiaca aumentada, pulso anormal, frecuencia respiratoria aumentada, prueba cutánea positiva;

• Trastornos metabólicos y nutricionales: Acidosis metabólica;

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Debilidad muscular, mialgia;

• Trastornos del sistema nervioso: Amnesia, trastorno del equilibrio, disminución del nivel de conciencia, hipotonía, letargia, trastorno del sistema nervioso;

• Trastornos psiquiátricos: Estado de confusión, nerviosismo;

• Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Menorragia;

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Dermatitis, dermatitis de contacto, eritema, edema periorbital, prurito, exfoliación de la piel, necrólisis epidérmica tóxica.

Comunicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que se presente y que no estuviese descrita en el inserto.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Visión general: Los estudios específicos de interacción medicamentosa no se llevaron a cabo con AZARGA.

En estudios clínicos, AZARGA se utilizó de forma concomitante con los siguientes medicamentos sistémicos, sin evidencia de interacciones adversas: antihistamínicos, antiinfecciosos, medicamentos cardiovasculares, medicamentos del sistema nervioso central, medicamentos analgésicos/antipiréticos, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, agentes psicoterapéuticos, medicamentos antidiabéticos, y agentes de la tiroides. Sin embargo, la posibilidad de interacción con cualquier medicamento debe ser considerada.

Interacciones fármaco-fármaco: AZARGA contiene brinzolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica y, aunque se administra por vía tópica, se absorbe sistémicamente. Se han reportado alteraciones ácido-base con inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral. El potencial de interacción debe ser considerado en pacientes que reciben AZARGA.

Las isoenzimas del citocromo P-450 responsables del metabolismo de brinzolamida incluyen a CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. Se espera que los inhibidores de CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir y troleandomicina inhiban el metabolismo de brinzolamida por CYP3A4. Se recomienda precaución si los inhibidores de CYP3A4 se administran concomitantemente. Brinzolamida no es un inhibidor de las isoenzimas del citocromo P-450.

No se recomienda el uso concomitante de salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) con AZARGA. AZARGA puede conducir a la disminución de la eficacia del salicilato, toxicidad en el SNC, acidosis metabólica, y otras reacciones adversas. Estas alteraciones no se observaron en los ensayos clínicos con brinzolamida 1% suspensión oftálmica; sin embargo, en pacientes tratados con inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral, se han producido casos raros de alteraciones ácido-base con la terapia de salicilato de alta dosis.

No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral y AZARGA®. Existe un potencial efecto aditivo en los efectos sistémicos conocidos de la inhibición de la anhidrasa carbónica en los pacientes que reciben un inhibidor de la anhidrasa carbónica por vía oral y brinzolamida gotas oftálmicas.

Existe un riesgo potencial de efectos aditivos que pueden provocar hipotensión y/o bradicardia marcada cuando las soluciones oftálmicas con bloqueadores beta, como el timolol, se administran concomitantemente con bloqueantes de los canales de calcio orales, guanetidina, otros agentes bloqueadores beta adrenérgicos, antiarrítmicos (por ejemplo, amiodarona), glucósidos digitálicos o parasimpaticomiméticos.

La reacción hipertensiva a la suspensión repentina de clonidina puede verse potenciada cuando se toman agentes bloqueadores beta adrenérgicos.

Se ha reportado un bloqueo beta sistémico (por ejemplo, disminución de la frecuencia cardíaca) potenciado durante el tratamiento combinado con inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, cimetidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.

En ocasiones, se ha reportado midriasis como resultado del uso concomitante de betabloqueantes oftálmicos y adrenalina (es decir, epinefrina).

Interacciones fármaco-alimento: Las interacciones con los alimentos no se prevén tras la administración tópica ocular.

Interacciones fármaco-plantas medicinales: Las interacciones con los productos a base de plantas medicinales no se anticipan después de la administración ocular tópica.

Interacciones fármaco-pruebas de laboratorio: Las interacciones con pruebas de laboratorio no se prevén tras la administración tópica ocular.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Generales: Para uso oftálmico tópico.

Al igual que otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, brinzolamida y timolol, los principios activos de AZARGA, se absorben sistémicamente.

Timolol: Debido al componente beta-adrenérgico, timolol, pueden producirse los mismos tipos de reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares y otras reacciones adversas que se observan con los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos sistémicos.

Los agentes bloqueadores beta adrenérgicos deben administrarse con precaución en pacientes propensos a hipoglucemia espontánea o a pacientes con diabetes lábil insulino-dependientes ya que los beta adrenérgicos pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia aguda. También pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo.

Se han reportado que los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos potencian la debilidad muscular consistente con ciertos síntomas miasténicos, tales como diplopía, ptosis y debilidad generalizada.

Timolol puede interactuar con otros medicamentos.

El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos del bloqueo beta sistémico pueden ser potenciados cuando AZARGA es administrado a pacientes que ya reciben un agente bloqueador beta-adrenérgico oral. No se recomienda el uso de dos agentes bloqueadores beta-adrenérgicos locales.

Brinzolamida: AZARGA contiene brinzolamida, una sulfonamida. El mismo tipo de efectos indeseables que son atribuibles a las sulfonamidas pueden ocurrir con la administración tópica. Las reacciones de hipersensibilidad comunes a todos los derivados de sulfonamidas pueden ocurrir en pacientes que reciben AZARGA. Si aparecen signos de reacciones graves o de hipersensibilidad, debe interrumpirse el uso de este medicamento.

Las alteraciones ácido-base se han reportado con inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral. AZARGA contiene brinzolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, y aunque se administra por vía tópica, se absorbe sistémicamente. Los mismos tipos de reacciones adversas que son atribuibles a los inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral (es decir, alteraciones del equilibrio ácido-base) pueden ocurrir con la administración tópica. AZARGA está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave. Se recomienda precaución cuando se utiliza AZARGA en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada debido al posible riesgo de acidosis metabólica.

Existe la posibilidad de un efecto aditivo en los efectos sistémicos conocidos de la inhibición de la anhidrasa carbónica en los pacientes que reciben un inhibidor de la anhidrasa carbónica por vía oral y AZARGA. La administración concomitante de AZARGA e inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral no se ha estudiado y no se recomienda. No se recomienda el uso de dos inhibidores de la anhidrasa carbónica locales.

Cardiovasculares: Las reacciones cardíacas, y raramente, la muerte asociada a insuficiencia cardiaca, se han reportado después de la administración de maleato de timolol.

La insuficiencia cardiaca debe controlarse adecuadamente antes de comenzar la terapia con AZARGA®. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca grave deben ser monitorizados para detectar signos de insuficiencia cardiaca.

No se recomienda el uso de AZARGA en pacientes con enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad cardíaca coronaria, angina de prinzmetal, insuficiencia cardiaca, etc.) O hipotensión, ya que puede causar un empeoramiento de la angina de prinzmetal, trastornos circulatorios periféricos y centrales graves, y la hipotensión.

Se recomienda precaución cuando se utiliza AZARGA en pacientes con alteraciones/trastornos circulatorios periféricos graves, tales como las formas graves de la enfermedad de Raynaud o del síndrome de Raynaud.

Hepáticas: AZARGA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y, por lo tanto, debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Inmunes:

• Reacciones anafilácticas: Mientras estén tomando agentes bloqueadores beta adrenérgicos, los pacientes con antecedentes de atopia o antecedentes de reacción anafiláctica grave a una variedad de alérgenos pueden ser más reactivos a los desafíos repetidos con tales alérgenos; Estos pacientes pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina que se emplea para tratar las reacciones anafilácticas.

Neurológicas: Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden poner en peligro la capacidad de realizar tareas que requieran alerta mental y/o coordinación física. Como AZARGA se absorbe sistémicamente, se recomienda precaución cuando se utiliza AZARGA en pacientes que requieren alerta mental y/o coordinación física.

Oftalmológicas: Existe una experiencia limitada con AZARGA en el tratamiento de pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo o glaucoma pigmentario.

AZARGA no se ha estudiado en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho y su uso no se recomienda en estos pacientes.

La actividad de la anhidrasa carbónica se ha observado tanto en el citoplasma y alrededor de las membranas plasmáticas del epitelio corneal. Existe un mayor potencial para el desarrollo de edema corneal en pacientes con recuentos bajos de células endoteliales.

El posible papel de brinzolamida sobre la función endotelial de la córnea no se ha investigado en pacientes con córneas comprometidas (particularmente en pacientes con bajo recuento endotelial). En particular, los pacientes que usan lentes de contacto no han sido estudiados y se recomienda una cuidadosa monitorización de estos pacientes cuando se usa brinzolamida, ya que los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden afectar la hidratación corneal y el uso de lentes de contacto podría aumentar el riesgo de la córnea. Del mismo modo, en otros casos de córneas comprometidas tales como pacientes con diabetes mellitus o distrofias corneales, se recomienda un seguimiento cuidadoso.

AZARGA contiene cloruro de benzalconio como conservante, que puede causar irritación ocular y se sabe que decolora los lentes de contacto blandos. Se debe evitar la proximidad con lentes de contacto blandos. Los pacientes deben ser instruidos para quitar los lentes de contacto antes de la instilación de AZARGA y esperar al menos 15 minutos después de la dosificación antes de colocarlos de nuevo.

También se ha reportado que el cloruro de benzalconio causa queratopatía punctata y/o queratopatía ulcerativa tóxica. Se aconseja un seguimiento cuidadoso con el uso frecuente o prolongado.

El desprendimiento coroideo se ha reportado con la administración de la terapia de supresión acuosa (por ejemplo, timolol, acetazolamida) después de procedimientos de filtración.

AZARGA puede causar visión borrosa transitoria y otras alteraciones visuales que pueden afectar la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Si aparece visión borrosa durante la instilación, el paciente debe esperar hasta que la visión sea nítida antes de conducir o utilizar máquinas.

Consideraciones perioperatorias:

• Anestesia quirúrgica: Las preparaciones oftalmológicas de Beta bloqueantes pueden bloquear los efectos sistémicos de beta-agonistas, tales como la de la adrenalina. Si los pacientes están recibiendo AZARGA, el anestesiólogo debe ser informado.

Renales: AZARGA está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave. Se recomienda precaución cuando se utiliza AZARGA en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Respiratorias: Se han reportado reacciones respiratorias, incluyendo muerte debida a broncoespasmo, en pacientes con asma, después de la administración de maleato de timolol.

Poblaciones especiales:

• Pacientes pediátricos (<18 años de edad): No se ha establecido la seguridad y eficacia de AZARGA en niños.

• Pacientes geriátricos (>65 años de edad): No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre los pacientes ancianos y el resto de pacientes adultos.

Seguimiento y pruebas de laboratorio: No se identificaron problemas de seguridad basados en una revisión de los datos de laboratorio (hematología, química sanguínea y análisis de orina) de un solo estudio farmacocinético.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Consideraciones de la dosificación: Al sustituir otro agente antiglaucoma oftálmico con AZARGA®, el otro agente debe interrumpirse y AZARGA® debe iniciarse al día siguiente.

Si se utiliza más de un medicamento por vía oftálmica, los medicamentos deben espaciarse al menos 5 minutos.

Dosis recomendada y ajuste de la dosis: La dosis para adultos es de una gota de AZARGA® en el saco conjuntival del ojo (s) afectado dos veces al día.

Olvido de la dosis: Si se olvida una dosis, una sola gota se debe aplicar tan pronto como sea posible antes de volver a la rutina regular. No use una dosis doble para compensar la olvidada.

Administración: Los pacientes deben ser instruidos para agitar el frasco antes de usarlo.

Se recomienda la oclusión nasolagrimal o cerrar los ojos suavemente durante 2 minutos después de la instilación. Esto puede reducir la absorción sistémica de los medicamentos administrados por vía ocular y resultar en una disminución de los efectos adversos sistémicos.

No permita que la punta del frasco toque el ojo u otras estructuras que lo rodean, ya que esto podría causar lesión ocular o contaminar la punta con bacterias comunes conocidas por causar infecciones oculares. El daño ocular grave, con la consiguiente pérdida de la visión puede resultar si utiliza soluciones de gotas oftálmicas que se han contaminado. No utilice la suspensión si la botella está agrietada o dañada de alguna manera.

Instruir a los pacientes para mantener el envase bien cerrado cuando no esté en uso. Después de retirar la tapa, si el aro de seguridad está suelto, instruir a los pacientes para eliminarlo antes de usar el producto.

SOBREDOSIS

Para el tratamiento de la sospecha de sobredosis del fármaco, dirigirse al centro de salud más cercano.

No se dispone de datos en humanos con respecto a la sobredosis por ingestión accidental o deliberada de AZARGA. En caso de ingestión accidental de AZARGA, los síntomas de una sobredosis de beta bloqueo pueden incluir bradicardia, hipotensión, insuficiencia cardiaca, y broncoespasmo.

En caso de sobredosis con AZARGA, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. Puede presentarse desequilibrio electrolítico, desarrollo de un estado de acidosis, y posibles efectos sobre el sistema nervioso central. Los niveles séricos de electrolitos (especialmente potasio) y el pH de la sangre deben ser controlados. Los estudios han demostrado que timolol no se dializa fácilmente.

Para mayor información comuníquese con el visitador médico del laboratorio o por favor enviar un correo a: contactoec@plmlatina.com

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE

AZARGA se suministra en una caja de cartón conteniendo frasco gotero de polietileno de baja densidad blanco x 5 mL.

Fabricado por:

s.a. ALCON-COUVREUR n.v.

Rijksweg 14, 2870 Puurs - Bélgica.

Importado por:

ALCON PHARMACEUTICAL DEL PERÚ S.A.

Las Begonias N° 441 Of. 347, Lima 27 - Perú