COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: BENLYSTATM 120 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión por 1 vial:

Cada vial contiene: Belimumab 120 mg. Como excipientes contiene: ácido cítrico monohidratado, citrato de sodio dihidratado, sacarosa (sucrosa), Polisorbato 80.

BENLYSTATM 400 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión por 1 vial:

Cada vial contiene: Belimumab 400 mg. Como excipientes contiene: ácido cítrico monohidratado, citrato de sodio dihidratado, sacarosa (sucrosa), Polisorbato 80.

Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de un línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante.

LISTA DE EXCIPIENTES:

• Ácido cítrico monohidratado.

• Citrato de sodio dihidratado.

• Sacarosa (sucrosa).

• Polisorbato 80.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BENLYSTATM está indicado como tratamiento adyuvante en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) activo, con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad (p.ej. anti-ADNdc positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estándar (ver Propiedades farmacodinámicas).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Los parámetros farmacocinéticos que se citan a continuación están basados en parámetros de población estimados para los 563 pacientes que recibieron BENLYSTATM 10 mg/kg en los dos estudios de Fase III.

Absorción: BENLYSTATM se administra por perfusión intravenosa. Las concentraciones máximas de belimumab en suero se observaron generalmente al final de la perfusión, o poco después de la misma. La concentración máxima en suero fue de 313 µg/mL (rango: 173-573 µg/mL) en base a la simulación del perfil de concentración en el tiempo utilizando los valores típicos de los parámetros del modelo farmacocinético de la población.

Distribución: Belimumab se distribuyó a los tejidos con un volumen global de distribución de 5,29 litros.

Biotransformación: Belimumab es una proteína cuya vía de metabolización esperada es la degradación a péptidos de pequeño tamaño y a aminoácidos individuales mediante enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente. No se han realizado estudios clásicos de biotransformación.

Eliminación: Las concentraciones de belimumab en suero disminuyeron de manera biexponencial, con una vida media de distribución de 1,75 días y semivida de eliminación de 19,4 días. El aclaramiento sistémico fue de 215 mL/día (rango: 69-622 mL/día).

Población pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada (personas de 65 años o más): BENLYSTATM se ha estudiado en un número limitado de pacientes de edad avanzada. En el análisis farmacocinético de la población total del estudio de LES con tratamiento intravenoso, la edad no afectó la exposición a belimumab.

Sin embargo, teniendo en consideración el pequeño número de sujetos de 65 años o más, no se puede descartar un efecto en la edad de manera concluyente.

Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de BENLYSTATM. Durante el desarrollo clínico, BENLYSTATM a fue estudiado en pacientes con LES e insuficiencia renal (261 sujetos con insuficiencia renal moderada, aclaramiento de creatinina ≥30 y <60 mL/min; 14 sujetos con insuficiencia renal grave, aclaramiento de creatinina ≥15 y <30 mL/min). La reducción en el aclaramiento sistémico, estimado mediante modelo farmacocinético (FC) poblacional, para pacientes en los puntos medios de las categorías de insuficiencia renal en relación con los pacientes con un aclaramiento de creatinina en la mediana de la población FC (79,9 mL/min) fue de 1,4% para insuficiencia renal leve (75 mL/min), 11,7% para moderada (45 mL/min) y 24,0% para grave (22,5 mL/min). Aunque la proteinuria (>2 g/día) incrementó el aclaramiento de belimumab y las disminuciones en el aclaramiento de creatinina disminuyeron el aclaramiento de belimumab, estos efectos se encuentran dentro del rango de variabilidad esperado. Por tanto, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han llevado a cabo estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de belimumab. Las moléculas IgG1, como belimumab, son catabolizadas mediante enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente, y que no están restringidas al tejido hepático, por lo que es poco probable que cambios en la función hepática tengan efectos en la eliminación de belimumab.

Peso corporal/IMC: La dosis de belimumab normalizada por peso conduce a una menor exposición en sujetos con bajo peso (IMC <18,5) y a una mayor exposición en sujetos obesos (IMC >30). Los cambios dependientes del IMC en la exposición no condujeron a los correspondientes cambios en la eficacia. El incremento en la exposición de sujetos obesos que recibieron 10 mg/kg de belimumab no dio lugar a un incremento global en las tasas de EA o EA graves en comparación con sujetos obesos que recibieron placebo. Sin embargo, en pacientes obesos se observaron mayores tasas de náuseas, vómitos y diarrea. Ninguno de estos eventos gastrointestinales en pacientes obesos fue grave.

No se recomienda ajuste de dosis en sujetos de bajo peso u obesos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA26

Mecanismo de acción: BENLYSTATM es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ que se une específicamente a la forma soluble de la proteína Estimuladora de Linfocitos B humanos (BLyS, también conocido como BAFF y TNFSF13B). BENLYSTATM bloquea la unión de BLyS soluble, un factor de supervivencia de la célula B, a sus receptores en las células B. BENLYSTATM no se une a las células B directamente, pero mediante su unión a BLyS, BENLYSTATM inhibe la supervivencia de las células B, incluyendo células B autorreactivas, y reduce la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas.

Los niveles de BLyS se encuentran elevados en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes. Existe una asociación entre los niveles plasmáticos de BLyS y la actividad de la enfermedad de LES. No se conoce completamente la contribución relativa de los niveles de BLyS a la fisiopatología de LES.

Efectos farmacodinámicos: En los ensayos clínicos se observaron cambios en los biomarcadores. En los pacientes con hipergammaglobulinemia, se observó una normalización de los niveles de IgG en la semana 52 en un 49% y en un 20% de los pacientes que recibieron BENLYSTATM y placebo, respectivamente.

En los pacientes con anticuerpos anti-DNAdc, el 16% de los pacientes tratados con BENLYSTATM negativizaron los anti-DNAdc en comparación con el 7% de los pacientes que recibieron placebo en la semana 52.

En los pacientes con niveles bajos de complemento, se observó una normalización de C3 y C4 en la semana 52 en un 38% y 44% de los pacientes que recibieron BENLYSTATM y en un 17% y 19% de los pacientes que recibieron placebo.

De los anticuerpos anti-fosfolípidos, únicamente se midió el anticuerpo anti-cardiolipina. Para el anticuerpo anti-cardiolipina IgA se observó una reducción del 37% en la Semana 52 (p=0,0003), para el anticuerpo anti-cardiolipina IgG se observó una reducción del 26% en la Semana 52 (p=0,0324) y para el anticuerpo anti-cardiolipina IgM se observó una reducción del 25% (p=NS; 0,46).

En un estudio a largo plazo de extensión del tratamiento con belimumab, se realizó un seguimiento de las células B (incluyendo células naïve, activadas, células plasmáticas y el subconjunto de células B de LES) y de los niveles de IgG durante 172 semanas. Después de tres años de tratamiento, se observó una disminución sustancial y sostenida en varios subgrupos de células B, con una reducción de la mediana de las células B naïve, células B activadas y células plasmocitoides entre el 70% y el 90%, y una reducción de la mediana de las células plasmáticas hasta el 60%. Durante más de tres años, se observó una reducción de la mediana de los niveles de IgG entre el 20% y el 30%, con un 0,5% de sujetos que experimentaron una disminución de los niveles de IgG por debajo de 400 mg/dL. No se ha determinado todavía el impacto a largo plazo en la seguridad y eficacia causado por la disminución de células B.

Inmunogenicidad: El análisis de sensibilidad para la medición de anticuerpos neutralizantes y anticuerpo no específico anti-fármaco (ADA) fue limitado dada la presencia de principio activo en las muestras recogidas. Se desconoce por tanto, la verdadera presencia de la neutralización de anticuerpos y de anticuerpo no específico anti-fármaco.

En los dos estudios Fase III, 4 de 563 (0,7%) pacientes en el grupo de 10 mg/kg y 27 de 559 (4,8%) pacientes en el grupo de 1 mg/kg fueron positivos a la presencia persistente de anticuerpos anti-belimumab.

En los estudios Fase III, de los sujetos con anticuerpos anti-belimumab persistentemente positivos, 1/10 (10%), 2/27 (7%) y 1/4 (25%) en el grupo placebo, 1 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente, experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión en el día de dosificación; estas reacciones relacionadas con la perfusión fueron de gravedad leve a moderada. En algunos pacientes con ADA se notificaron EAs graves/importantes. Las tasas de reacciones relacionadas con la perfusión entre los sujetos con anticuerpos anti-belimumab persistentemente positivos fue comparable a las tasas de pacientes ADA negativos 75/552 (14%), 78/523 (15%), y 83/559 (15%) en el grupo placebo, 1 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente.

Eficacia clínica y seguridad: La eficacia de BENLYSTATM fue evaluada en 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en 1684 pacientes con diagnóstico clínico de LES de acuerdo a los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología. Los pacientes tenían LES activo, definido como una puntuación en la escala SELENA-SLEDAI (SELENA= Evaluación Nacional sobre la Seguridad de los Estrógenos en el Lupus Eritematoso Sistémico; SLEDAI= Índice de Actividad de la Enfermedad de Lupus Eritematoso Sistémico) ≥6 y positivos a anticuerpos antinucleares (ANA) (títulos de ANA ≥1:80 y/o positivos a anti-ADNdc [≥30 unidades/mL]) en el screening. Los pacientes recibían una pauta de tratamiento estable para el LES consistente en (solo o en combinación): corticosteroides, antimaláricos, AINEs u otros inmunosupresores. Los dos estudios eran similares en el diseño excepto que BLISS-76 fue un estudio de 76 semanas y BLISS-52 fue un estudio de 52 semanas. En ambos estudios la variable de eficacia primaria se evaluó a las 52 semanas.

Se excluyeron pacientes con nefritis lúpica activa grave y pacientes con lupus del sistema nervioso central (SNC) activo grave.

El estudio BLISS-76 se realizó principalmente en América del Norte y Europa Occidental. El tratamiento de base incluía corticosteroides (76%; 46% >7,5 mg/día), inmunosupresores (56%), y antimaláricos (63%).

El estudio BLISS-52 se realizó en América del Sur, Europa del Este, Asia y Australia. El tratamiento de base incluía corticosteroides (96%; 69% >7,5 mg/día), inmunosupresores (42%), y antimaláricos (67%).

Al inicio del estudio, el 52% de los pacientes tenían alta actividad de la enfermedad (puntuación en la escala SELENA SLEDAI >10), 59% de los pacientes tenían afectación mucocutánea, 60% musculoesquelética, 16% hematológica, 11% renal y 9% vascular (BILAG A ó B al inicio).

La variable de eficacia primaria es una variable compuesta (Índice de Respuesta de LES (SRI)) que define la respuesta como cumplimiento de cada uno de los siguientes criterios en la Semana 52 en comparación con los valores iniciales:

• Reducción de ≥4 puntos en la escala SELENA-SLEDAI y

• No nuevas puntuaciones en los dominios orgánicos British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A o 2 nuevos BILAG B y

• No empeoramiento (aumento >0,30 puntos) en la escala de Evaluación Global del Médico (PGA)

El Índice de Respuesta de LES mide la mejoría de la actividad de la enfermedad, sin empeoramiento en cualquier sistema de órganos, o en la condición global del paciente.

En un análisis de datos agrupados de los dos estudios, el porcentaje de los pacientes que recibieron >7,5 mg/día de prednisona (o equivalente) en el inicio, y para los pacientes cuya dosis media de corticosteroides se redujo al menos un 25% a una dosis equivalente de prednisona <7,5 mg/día entre la Semana 40 a 52, fue 17,9% en el grupo que recibió BENLYSTATM y 12,3% en el grupo que recibió placebo (p=0,0451).

Los brotes en LES se definieron según el Índice de Brotes de LES del SELENA SLEDAI modificado. La mediana del tiempo a la aparición del primer brote se retrasó en el grupo que recibió belimumab en comparación con el grupo que recibió placebo (110 vs 84 días, hazard ratio=0,84; p=0,012) en el análisis obtenido de los datos agrupados de los estudios BLISS. Los brotes graves se observaron en el 15,6% del grupo que recibió BENLYSTATM frente al 23,7% del grupo placebo durante las 52 semanas de observación (diferencia de tratamiento observada = -8,1%; hazard ratio=0,64; p=0,0011).

En el análisis obtenido de los datos agrupados, BENLYSTATM demostró mejoría en la fatiga en comparación con placebo, medida por la escala FACIT-Escala de fatiga. La variación promedio en la puntuación desde el inicio a la Semana 52 fue significativamente mayor con BENLYSTATM comparado con placebo (4,70 vs 2,46; p=0,0006).

En los subgrupos pre-especificados, los análisis univariante y multivariante de la variable de eficacia primaria, demostraron que el mayor beneficio se observó en pacientes con mayor actividad de la enfermedad, entre otros, pacientes con puntuaciones en la escala SELENA SLEDAI ≥10, pacientes que necesitaron esteroides para controlar su enfermedad, y pacientes con bajos niveles de complemento.

El análisis post-hoc identificó subgrupos que tuvieron una mejor respuesta, como pacientes con bajos niveles de complemento y anti-ADNdc positivos al inicio del estudio, ver Tabla 2. De estos pacientes, el 64,5% tenía puntuaciones en la escala SELENA SLEDAI ≥10 al inicio del estudio.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con BENLYSTATM en uno o más subgrupos de población pediátrica con LES (ver Posología y forma de administración para información sobre el uso en pediatría).

Edad y raza: Se reclutaron muy pocos pacientes mayores de 65 años de edad, o de raza negra/Afroamericana en los ensayos clínicos controlados como para establecer conclusiones significativas sobre los efectos de la edad o de la raza en los resultados clínicos.

CONTRAINDICACIONES:

• Está contraindicado en pacientes que presentaron reacciones de anafilaxia con belimumab.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con BENLYSTATM y al menos durante 4 meses tras finalizar el último tratamiento.

Embarazo: Existen datos limitados relativos al uso de BENLYSTATM en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios formales. Los estudios animales en monos no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver Datos preclínicos de seguridad), aparte del efecto farmacológico esperado, como es la reducción de células B.

No debe utilizarse BENLYSTATM durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia: Se desconoce si BENLYSTATM se excreta en la leche materna o se absorbe sistémicamente tras la ingestión. Sin embargo, belimumab fue detectado en la leche de las hembras mono a las que se les administró 150 mg/kg cada 2 semanas.

Dado que los anticuerpos maternos (IgG) se excretan en la leche materna, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con BENLYSTATM, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad: No hay datos sobre los efectos de BENLYSTATM en la fertilidad humana. Los efectos en la fertilidad masculina y femenina no han sido evaluados formalmente en estudios animales (ver Datos preclínicos de seguridad).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se espera observar efectos perjudiciales en estas actividades dada la farmacología de BENLYSTATM. El estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de BENLYSTATM deben tenerse en cuenta al considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran uso de su juicio, habilidades motoras o cognitivas.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de BENLYSTATM en pacientes con LES se ha evaluado en 3 estudios controlados con placebo.

Los resultados descritos a continuación reflejan la exposición a BENLYSTATM 10 mg/kg en 674 pacientes con LES, incluyendo 472 pacientes expuestos al menos durante 52 semanas. En algunos pacientes, los resultados de seguridad incluyen datos más allá de la Semana 52. También están incluidos los datos procedentes de notificaciones postcomercialización.

Los pacientes recibieron BENLYSTATM 10 mg/kg por vía intravenosa durante un periodo de 1 hora en los días 0, 14, 28, y posteriormente cada 28 días durante 52 semanas.

La mayoría de los pacientes también recibieron uno o más de los siguientes tratamientos para el LES de forma concomitante: corticosteroides, medicamentos inmunomoduladores, antimaláricos, antiinflamatorios no esteroideos.

En el 93% de los pacientes tratados con BENLYSTATM y en el 92% de los pacientes tratados con placebo se notificaron reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (≥10% de los pacientes con LES tratados con BENLYSTATM junto con el tratamiento estándar y en una tasa ≥1% mayor que placebo) fueron náusea, diarrea, y pirexia. La proporción de pacientes que suspendió el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7% para ambos grupos de pacientes tratados con BENLYSTATM y pacientes que recibieron placebo.

Lista tabulada de reacciones adversas: Las reacciones adversas se enumeran a continuación según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y por frecuencia. Las categorías de frecuencia utilizadas son:

• Muy frecuentes >1/10

• Frecuentes ≥1/100 a <1/10

• Poco frecuentes ≥1/1000 a <1/100

• Raras >1/10 000 a <1/1000

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

• Reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad: La incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad que se produjeron durante o el mismo día de una perfusión fue 17% en el grupo que recibió BENLYSTATM y 15% en el grupo que recibió placebo, de los que el 1% y 0,3%, respectivamente, requirieron interrupción permanente del tratamiento.

Estas reacciones fueron observadas generalmente el día de la perfusión, pero las reacciones de hipersensibilidad aguda pueden producirse el día después de la administración. Los pacientes con antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o con reacciones de hipersensibilidad significativa pueden tener un mayor riesgo.

• Infecciones: La incidencia global de las infecciones fue 70% en el grupo que recibió BENLYSTATM y 67% en el grupo que recibió placebo. Las infecciones que se produjeron en al menos el 3% de los pacientes con BENLYSTATM y que fueron por lo menos un 1% más frecuentes que en los pacientes que recibieron placebo fueron nasofaringitis, bronquitis, faringitis, cistitis, y gastroenteritis vírica. Las infecciones graves se produjeron en el 5% de los pacientes que recibieron BENLYSTATM o placebo. Las infecciones que condujeron a una interrupción del tratamiento se produjeron en el 0,6% de los pacientes que recibieron BENLYSTATM y en el 1% de los pacientes que recibieron placebo. Se han notificado infecciones oportunistas en pacientes tratados con BENLYSTATM.

• Leucopenia: La incidencia de leucopenia notificada como un acontecimiento adverso fue del 4% en el grupo que recibió BENLYSTATM y del 2% en el grupo que recibió placebo.

• Trastornos psiquiátricos: Se produjo insomnio en el 7% del grupo que recibió BENLYSTATM y 5% en el grupo placebo. Se notificaron casos de depresión en 5% y 4% de los grupos que recibieron BENLYSTATM y placebo, respectivamente.

• Trastornos gastrointestinales: Los pacientes obesos (IMC >30 kg/m2) tratados con BENLYSTATM presentaron tasas más altas de náusea, vómitos y diarrea frente a placebo, y en comparación con los pacientes con peso normal (IMC ≥18,5 a ≤30 kg/m2). Ninguno de estos acontecimientos gastrointestinales en los pacientes obesos fue grave.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema peruano de Farmacovigilancia.

INCOMPATIBILIDADES: Belimumab no es compatible con glucosa al 5%.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: No se ha realizado estudios de interacciones.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción.

La administración intravenosa y subcutánea en monos dio como resultado la reducción esperada en el recuento de células B en los tejidos periférico y linfoide, sin evidencias toxicológicas asociadas.

Se han realizado estudios de reproducción en monos cynomolgus preñados a los que se administró 150 mg/kg de belimumab por perfusión intravenosa (aproximadamente 9 veces la exposición clínica máxima anticipada en humanos) cada 2 semanas durante 21 semanas, y el tratamiento con BENLYSTATM no se asoció con efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad materna, toxicidad en el desarrollo o teratogenicidad.

Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a la reducción esperada reversible de las células B tanto en hembras como en crías y a la reducción reversible de IgM en crías de monos. El número de células B se recuperó tras suspender el tratamiento con belimumab en aproximadamente 1 año tras el parto en monos adultos y a los 3 meses de vida en crías de mono; los niveles de IgM en crías expuestas en el útero a belimumab se recuperaron a los 6 meses de edad.

Los efectos en la fertilidad de monos machos y hembras se evaluaron mediante estudios toxicológicos a dosis repetidas de 6 meses de duración con belimumab a dosis de hasta, e incluyendo 50 mg/kg. No se observaron cambios relacionados con el tratamiento en los órganos reproductivos masculino y femenino en animales sexualmente maduros. Una evaluación informal del ciclo menstrual en hembras, demostró que no se producen cambios en el mismo relacionados con belimumab.

Como belimumab es un anticuerpo monoclonal, no se han llevado a cabo estudios de genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad o estudios de fertilidad (masculina o femenina).

RECOMENDACIONES: Cualquier aclaración sobre la utilización del producto consultar a su médico o al farmacéutico.

Basado en: EMA (07 Noviembre 2014)/GDS11 (09 Diciembre 2013)

BENLYSTATM es una marca comercial del grupo de compañías GlaxoSmithKline

GLAXOSMITHKLINE PERÚ S.A.

Av. Javier Prado Oeste 995, San Isidro Telf.: 211-9700 Fax: 211-9717 Lima 27-Perú

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: BENLYSTATM no se ha estudiado en los siguientes grupos de pacientes, y no se recomienda su uso en:

• Lupus del sistema nervioso central activo grave.

• Nefritis lúpica activa grave (ver Propiedades farmacodinámicas).

• VIH.

• Pacientes con antecedentes o infección activa por virus de hepatitis B o C.

• Hipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficiencia de IgA (IgA <10 mg/dl).

• Antecedentes de trasplante de órgano mayor o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea o trasplante renal.

Uso concomitante con tratamientos que actúan sobre la célula B o ciclofosfamida: BENLYSTATM no se ha estudiado en combinación con otros tratamientos que actúan sobre la célula B o con ciclofosfamida intravenosa. Se debe tener precaución cuando BENLYSTATM se administra junto con otros tratamientos que actúan sobre la célula B o ciclofosfamida.

Reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad: La administración de BENLYSTATM puede producir reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la perfusión que pueden ser graves y mortales. En el caso de una reacción grave, la administración de BENLYSTATM debe interrumpirse y administrarse un tratamiento médico adecuado (ver Posología y forma de administración). El riesgo de reacciones de hipersensibilidad es mayor con las primeras dos infusiones; sin embargo, debe tenerse en cuenta el riesgo en cada perfusión administrada. Los pacientes con antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o con reacciones de hipersensibilidad significativa pueden tener un mayor riesgo.

Antes de la perfusión de BENLYSTATM puede administrarse premedicación incluyendo un antihistamínico, acompañado o no de un antipirético. Sin embargo, no hay datos suficientes para determinar si la premedicación puede disminuir la frecuencia o la gravedad de las reacciones relacionadas con la perfusión.

En los estudios clínicos, las reacciones graves relacionadas con la perfusión y las reacciones de hipersensibilidad afectaron aproximadamente al 0,9% de los pacientes, e incluían reacciones anafilácticas, bradicardia, hipotensión, angioedema, y disnea. Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron más frecuentes durante las primeras dos infusiones y tendieron a disminuir con las infusiones subsiguientes (ver Reacciones adversas). Se ha notificado que los pacientes desarrollan síntomas de hipersensibilidad aguda varias horas después de la administración de la perfusión. También se ha observado recurrencia de reacciones clínicamente significativas después de un tratamiento inicial adecuado de los síntomas (ver Posología y forma de administración y Reacciones adversas). Por tanto, BENLYSTATM debe administrarse en un entorno que disponga de suficientes recursos para el manejo inmediato de estas reacciones. Los pacientes deben continuar bajo supervisión médica durante un periodo de tiempo prolongado (durante varias horas), al menos tras la administración de las dos primeras infusiones, teniendo en cuenta la posibilidad de aparición de una reacción de inicio tardío.

Se debe advertir a los pacientes que es posible que aparezcan reacciones de hipersensibilidad durante el día de la perfusión, o el día después, y se les debe informar de los signos y síntomas potenciales y de la posibilidad de recurrencia de los mismos. Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan cualquiera de estos síntomas. Se debe proporcionar el prospecto al paciente siempre que se le administre BENLYSTATM (ver Posología y forma de administración).

También se han observado reacciones de hipersensibilidad tardía no aguda, con síntomas entre los que se incluyen, erupción, náusea, fatiga, mialgia, cefalea y edema facial.

Infecciones: El mecanismo de acción de BENLYSTATM podría aumentar el riesgo potencial de desarrollar infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. Los médicos deberán tener precaución cuando consideren el uso de BENLYSTATM en pacientes con infecciones crónicas o antecedentes de infección recurrente. Los pacientes que reciben tratamiento para infecciones crónicas no deben iniciar el tratamiento con BENLYSTATM. Los pacientes que desarrollen una infección mientras se encuentran en tratamiento con BENLYSTATM deben ser estrechamente monitorizados. Se desconoce el riesgo de utilizar BENLYSTATM en pacientes con tuberculosis activa o latente.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva: Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) tratados con BENLYSTATM. Los médicos deben prestar especial atención a los síntomas que sugieran LMP, que los pacientes puedan no reconocer (por ejemplo, síntomas y signos cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Los pacientes deben ser monitorizados para determinar la presencia de cualquier nuevo signo o síntoma neurológico o un empeoramiento de los mismos y, si estos aparecen, se debe considerar la derivación del paciente a un neurólogo y medidas diagnósticas adecuadas para la LMP. Si se sospecha LMP, además se debe suspender el tratamiento hasta que la LMP quede excluida.

Inmunización: No deben administrarse vacunas de virus vivos durante 30 días antes, o al mismo tiempo que BENLYSTATM, ya que no se ha establecido la seguridad clínica. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infección de personas que recibieron vacunas de virus vivos a pacientes que recibieron BENLYSTATM. Dado el mecanismo de acción, belimumab puede interferir con la respuesta a la inmunización. Se desconoce la eficacia de la vacunación simultánea en pacientes que reciben BENLYSTATM. Datos limitados sugieren que BENLYSTATM no afecta significativamente la capacidad para mantener una respuesta inmune protectora a la inmunización recibida antes de la administración de BENLYSTATM. En un subestudio, se encontró que en un pequeño grupo de pacientes que habían recibido previamente vacunación frente al tétanos, al neumococo o la gripe mantenía títulos de anticuerpos protectores tras el tratamiento con BENLYSTATM. En aquellos sujetos que recibieron BENLYSTATM no hay datos suficientes para emitir una conclusión relacionada con la capacidad de generar respuesta protectora a las vacunas.

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos: Los medicamentos inmunomoduladores, incluyendo belimumab, pueden aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Se debe tener precaución cuando se considera el tratamiento con belimumab en pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o cuando se continúa el tratamiento en pacientes que desarrollan neoplasia maligna. No se estudiaron pacientes con neoplasia maligna en los últimos 5 años, a excepción de aquellos con cáncer de células basales o de células escamosas de la piel, o cáncer de cuello de útero, completamente extirpado o que habían sido tratados adecuadamente.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES:

Reconstitución:

• La reconstitución y dilución deberán realizarse bajo condiciones asépticas.

• Dejar el vial 10-15 minutos hasta que alcance temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C).

• El vial monodosis de 120 mg de BENLYSTATM se reconstituye con 1,5 mL de agua inyectable estéril, para obtener una concentración final de 80 mg/mL de BENLYSTATM.

• El vial monodosis de 400 mg de BENLYSTATM debe reconstituirse con 4,8 mL de agua inyectable estéril, para obtener una concentración final de 80 mg/mL de BENLYSTATM.

• El chorro de agua estéril debe dirigirse hacia la pared del vial para minimizar la formación de espuma. Haga remolinos suaves con el vial durante 60 segundos. Permita que el vial se asiente a temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C) durante la reconstitución, haciendo remolinos suaves con el vial durante 60 segundos cada 5 minutos hasta que el polvo se disuelva. No agitar.

• Normalmente la reconstitución se completa a los 10-15 minutos después de añadir el agua estéril, pero puede tomar hasta 30 minutos.

• Proteger la solución reconstituida de la luz solar.

• Si se utiliza un dispositivo de reconstitución mecánico para la reconstitución de BENLYSTATM, no deben exceder 500 rpm y no se debe girar el vial por más de 30 minutos.

• Una vez que se complete la reconstitución, la solución debe ser opalescente e incolora a amarillo pálido y sin partículas. Sin embargo, se espera y son aceptables pequeñas burbujas de aire.

• Tras la reconstitución, extraer un volumen de 1,5 mL (correspondiente a 120 mg de belimumab) de cada vial.

• Tras la reconstitución, extraer un volumen de 5 mL (correspondiente a 400 mg de belimumab) de cada vial.

Dilución:

• El producto reconstituido se diluye a 250 mL con solución salina normal al 0,9% para perfusión intravenosa. Las soluciones de dextrosa intravenosa al 5% son incompatibles con BENLYSTATM y no deben utilizarse.

• De una bolsa o frasco de perfusión de 250 mL de solución salina normal, retire y elimine un volumen equivalente al volumen de solución reconstituida de BENLYSTATM para la dosis del paciente. Luego se agrega el volumen necesario de la solución reconstituida de BENLYSTATM en la bolsa o frasco de perfusión. Invierta suavemente la bolsa o frasco para mezclar la solución. Se deberá desechar cualquier solución no utilizada en los viales.

• Inspeccione visualmente la solución de BENLYSTATM en busca de partículas o decoloración antes de su administración. Deseche la solución si se observan partículas o decoloración.

Forma de administración: BENLYSTATM se administra mediante perfusión durante un periodo de 1 hora.

No se debe administrar BENLYSTATM en perfusión simultáneamente en la misma vía intravenosa con otros agentes. No se han realizado estudios de compatibilidad física o bioquímica para evaluar la administración conjunta de BENLYSTATM con otros agentes.

No se han observado incompatibilidades entre BENLYSTATM y las bolsas de polivinilcloruro y poliolefina.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con BENLYSTATM debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de LES. Las infusiones de BENLYSTATM deben administrarse por un profesional sanitario cualificado con experiencia en la administración de tratamientos por perfusión. La administración de BENLYSTATM puede producir reacciones de hipersensibilidad y reacciones graves relacionadas con la perfusión y que pueden poner en riesgo la vida del paciente. Se ha notificado que los pacientes desarrollan síntomas de hipersensibilidad aguda varias horas después de la administración de la perfusión. También se ha observado recurrencia de reacciones clínicamente significativas después de un tratamiento inicial adecuado de los síntomas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas). Por tanto, BENLYSTATM debe administrarse en un entorno que disponga de suficientes recursos para el manejo inmediato de estas reacciones. Los pacientes deben continuar bajo supervisión médica durante un periodo de tiempo prolongado (durante varias horas), al menos tras la administración de las dos primeras infusiones, teniendo en cuenta la posibilidad de aparición de una reacción de inicio tardío.

Los pacientes tratados con BENLYSTATM deben conocer el potencial riesgo de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad graves o que puedan poner en riesgo la vida, la posibilidad de aparición de reacciones de inicio tardío o la recurrencia de los síntomas. Se debe proporcionar el prospecto al paciente siempre que se le administre BENLYSTATM (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

No se dispone, o son insuficientes, los datos sobre los efectos de BENLYSTATM en pacientes con nefritis lúpica activa grave o lupus del sistema nervioso central activo grave. Por tanto, no se recomienda BENLYSTATM para el tratamiento de estas condiciones (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Posología: Antes de la perfusión con BENLYSTATM puede administrarse premedicación incluyendo un antihistamínico, acompañado o no de un antipirético (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La dosis recomendada de BENLYSTATM es 10 mg/kg los días 0, 14 y 28, y posteriormente en intervalos de 4 semanas. La condición del paciente debe evaluarse continuamente. La interrupción del tratamiento con BENLYSTATM debe valorarse si no existe mejoría en el control de la enfermedad tras 6 meses de tratamiento.

Poblaciones especiales:

• Pacientes de edad avanzada (>65 años): No se ha establecido la eficacia y seguridad de BENLYSTATM en pacientes de edad avanzada. Los datos en pacientes >65 años se limitan a <1,6% de la población de estudio. Por tanto, no se recomienda el uso de BENLYSTATM en pacientes de edad avanzada a menos que los beneficios esperados superen los riesgos. En caso de que la administración de BENLYSTATM a pacientes de edad avanzada se considere necesaria, no es necesario ajustar la dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

• Insuficiencia renal: Belimumab ha sido estudiado en un número limitado de pacientes con LES con insuficiencia renal.

En base a la información disponible, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. Sin embargo, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la ausencia de datos (ver Propiedades farmacocinéticas).

• Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios específicos con BENLYSTATM en pacientes con insuficiencia hepática. Es poco probable que los pacientes con insuficiencia hepática requieran un ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de BENLYSTATM en niños (menores de 18 años). No se dispone de datos.

Forma de administración: BENLYSTATM se administra por perfusión intravenosa, y debe ser reconstituido y diluido antes de la administración. Para consultar las instrucciones de reconstitución, dilución y conservación del medicamento antes de la administración, ver Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

BENLYSTATM debe administrarse por perfusión durante 1 hora.

BENLYSTATM no debe administrarse como un bolo intravenoso.

La velocidad de perfusión puede disminuirse o interrumpirse si el paciente desarrolla una reacción relacionada con la perfusión. La perfusión debe interrumpirse inmediatamente si el paciente presenta una potencial reacción adversa que ponga en riesgo su vida (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas).

SOBREDOSIS: No existe experiencia clínica con sobredosis de BENLYSTATM.

Se han administrado dos dosis de hasta 20 mg/kg en humanos por perfusión intravenosa con 21 días de diferencia sin aumento de la incidencia o gravedad de las reacciones adversas en comparación con dosis de 1, 4 o 10 mg/kg.

En el caso de una sobredosis accidental, los pacientes deben ser observados cuidadosamente y se les administrará cuidados de apoyo, según corresponda.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

BENLYSTATM 120 mg: Vial de vidrio Tipo I incoloro, sellado con tapón de goma de clorobutilo color gris y sello conformado por un precinto de aluminio con tapa flip-off color gris oscuro.

BENLYSTATM 400 mg: Vial de vidrio Tipo I incoloro, sellados con tapón de goma de clorobutilo color gris y sello conformado por un precinto de aluminio con tapa flip-off color blanco.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Viales cerrados: Consérvese en refrigerador entre 2 °C y 8 °C. No congelar. Proteger de la luz. Almacenar en la caja original hasta su uso.

Solución reconstituida: Después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables, la solución reconstituida, si no se utiliza inmediatamente, debe protegerse de la luz solar directa, y conservarse en refrigerador entre 2 °C y 8 °C.

Solución reconstituida y diluida para perfusión: La solución de BENLYSTATM diluida con cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) solución para inyección puede conservarse entre 2 °C y 8 °C o temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C).

El tiempo total desde la reconstitución de BENLYSTATM hasta completar la perfusión no debe superar 8 horas.

VIDA ÚTIL: No utilizar el producto una vez se haya sobrepasado la fecha de expira señalada en el empaque.