COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Una jeringa precargada de 3 mL de SOLUCIÓN contiene 3 mg de ácido ibandrónico (como ibandronato sódico monohidrato).

La concentración de ácido ibandrónico en la solución inyectable es de 1 mg por mL. Para consultar la lista completa de excipientes ver Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA:

Solución inyectable

LISTA DE EXCIPIENTES:

• Cloruro sódico

• Ácido acético glacial

• Acetato sódico trihidratado

• Agua para inyección

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Bifosfonatos/Medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fractura (ver Propiedades farmacodinámicas). Se ha demostrado una reducción en el riesgo de fracturas vertebrales, la eficacia en fracturas de cuello femoral no ha sido establecida.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de las enfermedades óseas, bifosfonatos, código ATC: M05BA06

Mecanismo de acción: El ácido ibandrónico es un bifosfonato muy potente que pertenece al grupo de bifosfonatos nitrogenados; actúa de forma selectiva sobre el tejido óseo y, en concreto, inhibe la actividad osteoclástica sin influir directamente en la formación de hueso. No impide el reclutamiento de los osteoclastos. El ácido ibandrónico conduce a un aumento neto progresivo de la masa ósea y reduce la incidencia de fracturas de las mujeres postmenopáusicas hasta los valores previos a la menopausia, gracias a la disminución del recambio óseo elevado.

Efectos farmacodinámicos: La acción farmacodinámica del ácido ibandrónico se basa en una inhibición de la resorción ósea. En condiciones in vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea experimental causada por el cese de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. Asimismo, inhibe la resorción de hueso endógeno de las crías de rata (en fase de crecimiento rápido), con lo que aumenta la masa ósea normal en comparación con la de los animales no tratados.

En los modelos con animales se ha confirmado que el ácido ibandrónico es un inhibidor muy potente de la actividad osteoclástica. No se han detectado indicios de mineralización anómala de las crías de rata, ni siquiera después de administrar dosis más de 5000 veces superiores a las utilizadas en la osteoporosis.

La administración a largo plazo tanto de dosis diarias como intermitentes (con intervalos prolongados libres de dosis) a ratas, perros y monos se asoció con la formación de hueso nuevo de calidad normal, que conservaba o aumentaba su fuerza mecánica, incluso en dosis superiores a las dosis farmacológicas previstas (es decir, dosis que se hallaban dentro del intervalo tóxico). En humanos, la eficacia de la administración tanto diaria como intermitente con intervalos libres de dosis de ácido ibandrónico entre 9 – 10 semanas, se han confirmado en un ensayo clínico (MF 4411), en el cual el ácido ibandrónico demostró eficacia anti-fractura.

En modelos animales, el ácido ibandrónico ocasionó alteraciones bioquímicas indicativas de una inhibición de la resorción ósea proporcional a la dosis, incluida la supresión de los marcadores bioquímicos urinarios de la degradación del colágeno óseo (como la desoxipiridinolina y los telopéptidos aminoterminales entrecruzados del colágeno de tipo I (NTX)).

Tanto la administración oral diaria como la intermitente (con intervalos libres de dosis de entre 9 – 10 semanas por trimestre), así como la administración de ácido ibandrónico intravenoso en mujeres postmenopáusicas produjeron cambios bioquímicos indicativos de una inhibición de la resorción ósea dosis dependiente.

BONVIVA® inyección intravenosa disminuye los niveles séricos de telopéptidos carboxiterminales de la cadena alfa del colágeno tipo I (CTX) en los 3 - 7 primeros días de tratamiento y disminuye los niveles de osteocalcina en los 3 primeros meses.

Tras la interrupción del tratamiento existe una reversión a los valores patológicos elevados de la tasa de resorción ósea asociadas a osteoporosis postmenopáusica.

El análisis histológico de biopsias óseas tras 2 y 3 años de tratamiento de mujeres postmenopáusicas con 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente por vía oral y dosis intravenosas intermitentes de hasta 1 mg cada 3 meses, muestra calidad ósea normal y ningún indicio de defecto en la mineralización. Tras 2 años de tratamiento con BONVIVA® 3 mg inyectable, también se observó una disminución esperada del recambio óseo, calidad ósea normal y ausencia de defecto en la mineralización.

Eficacia clínica: Para identificar a las mujeres con un riesgo elevado de sufrir fracturas deben considerarse factores de riesgo independientes, tales como, baja densidad de masa ósea (DMO), edad, existencia de fracturas previas, antecedentes familiares de fracturas, alto recambio óseo y bajo índice de masa corporal.

BONVIVA® 3 mg inyectable cada 3 meses:

• Densidad mineral ósea (DMO): En el ensayo (BM16550) a dos años, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de no inferioridad, realizado en mujeres postmenopáusicas (1386 mujeres entre 55-80 años) con osteoporosis (valor lumbar basal, T- score por debajo de -2,5 DE), BONVIVA® 3 mg intravenoso administrado cada 3 meses demostró ser al menos igual de eficaz que 2,5 mg de ácido ibandrónico diarios administrados por vía oral. Esto se demostró tanto en el análisis fundamental a un año como en el análisis confirmatorio a dos años (Tabla 2).

El análisis fundamental de los datos del ensayo BM16550 a un año y el análisis confirmatorio a 2 años demostraron la no inferioridad del régimen de dosificación de 3 mg inyectable cada 3 meses en comparación con la dosis oral diaria de 2,5 mg, respecto al aumento en la media de la DMO de la columna lumbar, cadera completa, cuello femoral y trocánter (Tabla 2).

Tabla 2: Cambios relativos medios en el valor de referencia de la DMO de la columna lumbar, cadera completa, cuello femoral y trocánter tras un año (análisis fundamental) y dos años de tratamiento (por protocolo poblacional) en el ensayo BM 16550.

Además, según el análisis prospectivo a un año, p<0,001 y a dos años p<0,001 BONVIVA® 3 mg inyectable cada 3 meses demostró ser superior a la dosis diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico administrada por vía oral en incrementos de la DMO lumbar.

En la DMO lumbar, el 92,1% de las pacientes que recibieron la dosis de 3 mg inyectable cada 3 meses aumentaron o mantuvieron su DMO después de 1 año de tratamiento (es decir fueron respondedores) comparado con 84,9% de las pacientes que recibieron la dosis oral de 2,5 mg diarios (p=0,002). Tras dos años de tratamiento, el 92,8% de las pacientes que recibieron la dosis de 3 mg inyectable y el 84,7% de las pacientes que recibieron la dosis oral de 2,5 mg diarios aumentaron o mantuvieron la DMO lumbar (p=0,001).

En la DMO en cadera completa, el 82,3% de las pacientes que recibieron la dosis de 3 mg inyectable cada 3 meses fueron respondedores a 1 año, frente al 75,1% de las pacientes que recibieron la dosis oral de 2,5 mg diarios (p=0,02). Tras dos años de tratamiento, el 85,6% de las pacientes que recibieron la dosis de 3 mg inyectable y el 77,0% de las pacientes que recibieron la dosis oral de 2,5 mg diarios tuvieron un aumento o mantenimiento de la DMO en cadera (p=0,004).

La proporción de pacientes que aumentaron o mantuvieron su DMO lumbar y cadera total a un año de tratamiento fue 76,2% en el brazo de 3 mg inyectable cada 3 meses y 67,2% en el brazo de dosis oral de 2,5 mg diarios (p= 0,007). A los dos años, un 80,1% y 68,8% de las pacientes cumplen con este criterio en la administración de 3 mg inyectable cada 3 meses en el brazo de dosis oral de 2,5 mg diarios (p=0,001).

• Marcadores bioquímicos del recambio óseo: En todos los tiempos de medidas se han observado reducciones clínicamente significativas de los niveles de CTX en suero. A los 12 meses la mediana de los cambios relativos con respecto a los valores de referencia fue de -58,6% para la dosis de 3 mg intravenoso cada 3 meses y de 62,6% para la dosis oral de 2,5 mg diarios. Además el 64,8% de las pacientes que recibieron 3 mg inyectable cada 3 meses resultaron respondedores (definido como un descenso ≥50% del valor de referencia), frente al 64,9% de las pacientes que recibieron dosis oral de 2,5 mg diarios. La reducción de CTX en suero se mantuvo durante los 2 años, con más de la mitad de los pacientes identificados como respondedores en ambos grupos de tratamiento.

Según los resultados del ensayo BM 16550 se espera que BONVIVA® 3 mg inyección intravenosa, administrado cada tres meses sea igual de efectivo en la prevención de fracturas que la administración oral diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico.

• Comprimidos de 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente: En un ensayo inicial de 3 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, sobre fracturas (MF 4411,) se observó un descenso estadística y clínicamente significativo de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiológicas (morfométricas) y clínicas (tabla 3). En este ensayo se evaluó el ácido ibandrónico en dosis orales de 2,5 mg al día y dosis intermitentes de 20 mg como régimen exploratorio. El ácido ibandrónico se administró 60 minutos antes del desayuno o de la primera bebida del día (período de ayuno posterior a la dosis). En este ensayo se reclutó a mujeres de 55 a 80 años, que llevaban, por lo menos, 5 años desde la menopausia y mostraban una DMO lumbar de -2 a -5 DE por debajo de la media premenopáusica (T-score) de, al menos, una vértebra lumbar [L1-L4] y que habían sufrido de una a cuatro fracturas vertebrales prevalentes. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al día. Se evaluó la eficacia entre 2928 pacientes. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales se redujo de forma estadística y clínicamente significativa con la pauta de 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente. Esta pauta redujo la aparición de nuevas fracturas vertebrales radiológicas en un 62% (p=0,0001) durante los tres años del ensayo. La reducción del riesgo relativo alcanzó el 61% al cabo de 2 años (p=0,0006) de tratamiento. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas después de 1 año de tratamiento (p=0,056). El efecto profiláctico de las fracturas se mantuvo durante todo el ensayo. No se hallaron indicios de que el efecto se disipara con el tiempo.

La incidencia de fracturas vertebrales clínicas también se redujo en un 49% después de 3 años (p=0,011). El fuerte efecto sobre las fracturas vertebrales quedó reflejado, asimismo, en una reducción estadísticamente significativa de la pérdida de talla, en comparación con el placebo (p<0,0001).

Tabla 3: Resultados del ensayo MF 4411 de fracturas a los 3 años (%, IC del 95%)

El efecto del tratamiento con ácido ibandrónico fue evaluado en un análisis de subpoblación de pacientes que tenían el valor lumbar basal DMO T-score por debajo de – 2,5 (tabla 4). La reducción del riesgo de fracturas vertebrales fue considerada consistente con lo visto para la población global.

Tabla 4: Resultado del ensayo MF 4411 de fractura a los 3 años (% IC 95% ) para pacientes con valor lumbar basal DMO T-score por debajo de -2,5

En el total de la población de pacientes incluidos en el ensayo MF4411, no se observó ningún descenso en el número de fracturas no vertebrales, sin embargo, la toma diaria de ácido ibandrónico pareció ser efectiva en una subpoblación de alto riesgo (DMO en cuello femoral T-score < -3,0), en la que se observó una reducción del 69% en el riesgo de sufrir fracturas no vertebrales.

El tratamiento oral diario con comprimidos de 2,5 mg de ácido ibandrónico aumentó de forma progresiva la DMO vertebral y no vertebral.

El incremento de la DMO lumbar a los 3 años, en relación con el placebo, representó 5,3% y 6,5% con respecto al valor basal. El aumento de la DMO de la cadera, en relación con el valor basal, resultó del 2,8% en el cuello femoral, del 3,4% en toda la cadera y del 5,5% en el trocánter.

Los marcadores bioquímicos del recambio óseo (como la CTX urinaria y la osteocalcina sérica) manifestaron el patrón previsible de supresión hasta las cifras premenopáusicas y alcanzaron la supresión máxima a lo largo de 3 a 6 meses administrando diariamente 2,5 mg de ácido ibandrónico.

Los marcadores bioquímicos de la resorción ósea experimentaron un descenso clínicamente relevante del 50% ya durante el primer mes de tratamiento con 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente.

Población pediátrica (ver Posología, forma de administración y Propiedades farmacocinéticas) BONVIVA® no ha sido estudiado en población pediátrica por lo tanto, no hay datos de eficacia o seguridad disponibles para esta población.

Propiedades farmacocinéticas: Los efectos farmacológicos fundamentales del ácido ibandrónico sobre el hueso no guardan una relación directa con las concentraciones plasmáticas reales, como se ha demostrado en diversos estudios con animales y seres humanos.

Las concentraciones en plasma de ácido ibandrónico aumentan de manera proporcional a la dosis después de la administración intravenosa de 0,5 mg a 6 mg.

Absorción: No procede

Distribución: Después de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se excreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en la especie humana resulta, como mínimo, de 90 L y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima como el 40-50% de la dosis circulante. La unión a las proteínas del plasma humano es aproximadamente un 85% - 87% (determinada en condiciones in vitro, a concentraciones terapéuticas de ácido ibandrónico), por lo que la posibilidad de interacción con otros medicamentos por desplazamiento es mínima.

Biotransformación: No hay pruebas de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en la especie humana.

Eliminación: El ácido ibandrónico se elimina de la circulación vía absorción ósea (se estima un 40 – 50% en mujeres postmenopáusicas) y el resto se elimina de forma inalterada por el riñón.

El intervalo de las semividas aparentes observadas es amplio, por regla general, la semivida terminal aparente se sitúa en el intervalo de 10 a 72 horas. Como los valores calculados están en función de la duración del estudio, de la dosis utilizada y de la sensibilidad del ensayo, la semivida terminal real es probable que sea substancialmente mayor como ocurre con otros bifosfonatos. Los valores plasmáticos iniciales descienden en seguida para alcanzar el 10% de los valores máximos a las 3 y a las 8 horas de su administración intravenosa u oral, respectivamente.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es reducido: los valores medios se sitúan dentro del margen de 84 - 160 mL/min. La depuración renal (aprox. 60 mL/min entre mujeres postmenopáusicas sanas) explica del 50 al 60% de la depuración total y se relaciona con el aclaramiento de creatinina.

La diferencia entre el aclaramiento total y la depuración renal refleja, con toda seguridad, la captación por el hueso.

La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Además, el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano y tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales:

Sexo: La farmacocinética del ácido ibandrónico se asemeja en ambos sexos.

Raza: No hay pruebas de que existan diferencias étnicas de interés clínico en la disposición del ácido ibandrónico por los asiáticos y los caucásicos. Los datos sobre pacientes de origen africano son limitados.

Pacientes con insuficiencia renal: El aclaramiento renal del ácido ibandrónico entre pacientes con distintos grados de insuficiencia renal se relaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina (CLcr).

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr igual o mayor de 30 mL/min).

Los sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr menor de 30 mL/min) que reciban 10 mg de ácido ibandrónico al día por vía oral durante 21 días tienen concentraciones plasmáticas de 2 a 3 veces mayores que aquellos con una función renal normal; la depuración total del ácido ibandrónico llegó a 44 mL/min. Tras la administración intravenosa de 0,5 mg de ácido ibandrónico, la depuración total, renal y extrarrenal se redujo en un 67%, 77% y 50%, respectivamente, entre los sujetos con insuficiencia renal grave pero la tolerabilidad relacionada con esta mayor exposición no disminuyó. Dada la limitada experiencia clínica, no se recomienda el uso de BONVIVA® en pacientes con insuficiencia renal grave (ver Posología y forma de administración; Advertencias y precauciones especiales de empleo). Sólo se ha evaluado la farmacocinética del ácido ibandrónico en un número limitado de pacientes con enfermedad renal terminal tratada por hemodiálisis, por lo tanto se desconoce la farmacocinética del ácido ibandrónico en los pacientes no tratados por hemodiálisis. El ácido ibandrónico no debería utilizarse en todos los pacientes con una enfermedad renal terminal debido a que los datos disponibles son limitados.

Pacientes con alteraciones de la función hepática (ver Posología y forma de administración)

No hay datos farmacocinéticos sobre el ácido ibandrónico en casos de alteración hepática. El hígado no desempeña ningún papel importante para la depuración del ácido ibandrónico, que no se metaboliza sino que se elimina mediante excreción renal y captación ósea. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis de las pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes de edad avanzada (ver Posología y forma de administración): En un estudio multivariable, la edad no resultó un factor independiente para ninguno de los parámetros farmacocinéticos examinados. Como la función renal disminuye con la edad, la función renal es el único factor que merece consideración (ver sección sobre Insuficiencia renal).

Población pediátrica (ver Posología, forma de administración y Propiedades farmacodinámicas): No se dispone de datos sobre el uso de BONVIVA® en estos grupos de edad.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al ácido ibandrónico o a alguno de los excipientes incluidos en la sección lista de excipientes.

• Hipocalcemia

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: BONVIVA® es solo para uso en mujeres postmenopáusicas y no lo deben tomar mujeres en edad fértil.

No existen datos suficientes acerca del uso del ácido ibandrónico por las mujeres embarazadas. Los estudios con ratas han revelado cierta toxicidad sobre la función reproductora (véase Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el posible riesgo para la especie humana.

No se debe utilizar BONVIVA® durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta con la leche humana. Los estudios con ratas lactantes han demostrado la presencia de valores reducidos del ácido ibandrónico en la leche después de su administración intravenosa. No se debe utilizar BONVIVA® durante la lactancia.

Fertilidad: No hay datos de los efectos del ácido ibandrónico en humanos. En estudios sobre la función reproductora de las ratas por vía oral, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad. En estudios en ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad a dosis diarias altas (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Tomando como base el perfil farmacocinético y farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas, se espera que BONVIVA® no tenga efecto o éste sea despreciable sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más graves notificadas son la reacción anafiláctica/shock, fracturas atípicas del fémur, osteonecrosis mandibular, e inflamación ocular, (ver párrafo Descripción de reacciones adversas seleccionadas y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son artralgia y síntomas seudogripales. Estos síntomas están típicamente asociados a la primera dosis, generalmente son de corta duración, de intensidad leve o moderada, y que se suelen resolver con la continuación del tratamiento sin requerir medidas adicionales (ver párrafo “enfermedad seudogripal”).

Tabla de reacciones adversas: En la tabla 1 se muestra una lista completa de reacciones adversas conocidas.

La seguridad del tratamiento oral con 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente, se evaluó en 1251 pacientes tratados en 4 ensayos clínicos controlados con placebo; procediendo la gran mayoría de los pacientes del ensayo pivotal sobre fracturas a lo largo de tres años (MF4411).

En un ensayo pivotal a dos años en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (BM16550), la seguridad general de BONVIVA® 3 mg inyección intravenosa cada 3 meses y 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente por vía oral fue similar. El porcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa, fue 26,0% y 28,6% para BONVIVA® 3 mg solución inyectable cada tres meses después de uno y dos años, respectivamente. En la mayor parte de los casos no fue necesaria la suspensión del tratamiento.

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órgano y por categoría de frecuencia MedDRA. Se definen las categorías de frecuencia usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1: Reacciones adversas ocurridas en los ensayos fase III BM16550, MF4411 y en la experiencia post- comercialización en mujeres postmenopáusicas que recibieron BONVIVA® 3 mg inyectable cada 3 meses o 2,5 mg de ácido ibandrónico diariamente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

• Enfermedad seudogripal: El síndrome seudogripal incluye los acontecimientos notificados similares a la reacción de la fase aguda o a los síntomas, incluyendo mialgias, artralgia, fiebre, escalofríos, fatiga, náuseas, pérdida de apetito y dolor de huesos.

• Osteonecrosis mandibular: Se han notificado casos de osteonecrosis en la mandíbula, predominantemente en pacientes con cáncer tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, como ácido ibandrónico (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han notificado casos de ONM durante la experiencia post-comercialización de ácido ibandrónico.

• Inflamación ocular: Se han notificado casos de inflamación ocular como uveítis, episcleritis y escleritis con el tratamiento con ácido ibandrónico. En algunos casos estos acontecimientos no se resolvieron hasta que se interrumpió el tratamiento con ácido ibandrónico.

• Reacción/shock anafiláctico: Se han notificado casos de reacción/shock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ácido ibandrónico intravenoso.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES:

BONVIVA® solución inyectable no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio o con otros medicamentos de administración intravenosa.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Las interacciones metabólicas son consideradas poco probables, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las isoenzimas principales del citocromo P450 hepático humano; tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas (ver Propiedades farmacocinéticas). El ácido ibandrónico se excreta sólo por vía renal y no experimenta ninguna biotransformación.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Los efectos tóxicos, por ejemplo, signos de daños renales, se manifestaron en perros sólo con exposiciones que excedían suficientemente la máxima exposición humana, lo que indica una relevancia clínica mínima.

Mutagénesis/carcinogénesis: No se hallaron indicios de poder cancerígeno. Los ensayos de genotoxicidad tampoco revelaron pruebas de la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad sobre la función reproductora: No se han realizado estudios específicos para el régimen posológico de 3 meses. En estudios para dosis diarias IV no se encontraron pruebas de ningún efecto fetotóxico o teratógeno directo del ácido ibandrónico en ratas y conejos. El aumento de peso corporal disminuyó en la generación F1 de las ratas. Los efectos sobre la función reproductora de la rata en estudios por vía oral, consistieron en un aumento de pérdidas preimplantación a dosis de 1 mg/kg/día y superiores. En estudios sobre la función reproductora de las ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó el recuento de esperma a dosis de 0,3 y 1 mg/kg/día y disminuyó la fertilidad en los machos a 1 mg/kg/día y en las hembras a 1,2 mg/kg/día. Otras reacciones adversas del ácido ibandrónico en los estudios sobre la toxicidad de la función reproductora de la rata son los mismos que los de los bifosfonatos como grupo. Se caracterizan por un descenso del número de lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia) y aumento de las variaciones viscerales (síndrome de la pelvis renal y de los uréteres).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Fallos en la administración: Se debe tener cuidado para no administrar las inyecciones de BONVIVA® vía intrarterial o paravenosa ya que esto podría causar daño en los tejidos.

Hipocalcemia: BONVIVA® como otros bifosfonatos de administración intravenosa, pueden provocar un descenso transitorio de los valores de calcio sérico.

Antes de iniciar el tratamiento con BONVIVA® inyectable, hay que tratar la hipocalcemia, así como otros trastornos del metabolismo óseo y mineral.

Todas las pacientes deben recibir un suplemento adecuado de calcio y vitamina D.

Reacción/shock anafiláctico: Se han notificado casos de reacción/shock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ácido ibandrónico intravenoso.

Cuando se administre la inyección intravenosa de BONVIVA® se debe disponer fácilmente de apoyo médico apropiado y medidas de monitorización. Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones graves alérgicas/hipersensibilidad se debe interrumpir la inyección e iniciar tratamiento apropiado.

Insuficiencia renal: Las pacientes que presenten enfermedades concomitantes o que utilicen medicamentos con potenciales reacciones adversas sobre el riñón deben ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento de acuerdo a la práctica clínica habitual.

Debido a la limitada experiencia clínica, no se recomienda el uso de BONVIVA® inyectable en pacientes con creatinina sérica por encima de 200 µmol (2,3 mg/dL) o con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min (ver Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con alteración cardíaca: En pacientes con riesgo de fallo cardíaco se debe evitar la hiperhidratación.

Osteonecrosis mandibular: Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular (ONM) de forma muy rara durante la experiencia post- comercialización en pacientes tratados con BONVIVA® para osteoporosis (ver Reacciones adversas).

Se debe retrasar el inicio del tratamiento o de un nuevo ciclo de tratamiento en pacientes con lesiones abiertas sin cicatrizar en los tejidos blandos en la boca.

En pacientes con factores de riesgo concomitantes: Se recomienda un examen dental con odontología preventiva y una valoración beneficio-riesgo individual antes del tratamiento con BONVIVA®.

Cuando se evalúe el riesgo de un paciente de desarrollar ONM, se deben tener en cuenta los siguientes factores de riesgo:

• La potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (riesgo más elevado para compuestos altamente potentes), la vía de administración (riesgo más elevado para administración parenteral) y la dosis acumulativa del tratamiento para la resorción ósea.

• Cáncer, condiciones co-mórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección), paciente fumador.

• Tratamientos concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cabeza y cuello.

• Higiene bucal pobre, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, antecedentes de enfermedad dental, procedimientos dentales invasivos, p.ej. extracciones dentales.

Se debe recomendar a todos los pacientes que mantengan una buena higiene bucal, que se sometan a chequeos dentales rutinarios y que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma bucal, tales como, movilidad dental, dolor o hinchazón, dificultad en la curación de las úlceras o secreción durante el tratamiento con BONVIVA®. Durante el tratamiento, los procedimientos dentales invasivos se deben realizar solamente después de considerarlo detenidamente y se deben evitar cuando la administración de BONVIVA® sea muy próxima.

Se debe establecer el plan de gestión para pacientes que desarrollan ONM en estrecha colaboración entre el médico y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONM. Siempre que sea posible, se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con BONVIVA® hasta que esta situación se resuelva y se mitiguen los factores de riesgo que contribuyen.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo: Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bifosfonatos, principalmente asociado con tratamientos de larga duración. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen también factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.

Dolor musculoesquelético: Se ha notificado dolor óseo, articular y/o muscular en pacientes en tratamiento con bifosfonatos. En la experiencia post-comercialización, estos síntomas raramente fueron graves y/o incapacitantes. El tiempo hasta la aparición de los síntomas variaba desde un día hasta varios meses después de empezar el tratamiento. En la mayoría de los pacientes se aliviaron los síntomas después de interrumpir el tratamiento. Un subgrupo tuvo una recaída de los síntomas al reexponerse al mismo medicamento o a otros bifosfonatos.

Fracturas atípicas de fémur: Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bifosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bifosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación.

Durante el tratamiento con bifosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

BONVIVA® está esencialmente exento de sodio.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN:

Cuando el medicamento se administre a través de una vía intravenosa ya existente, la infusión se debe restringir tanto a soluciones salinas isotónicas como a soluciones de 50 mg/mL de glucosa al 5%. Esto es aplicable también a las soluciones utilizadas para enjuagar la aguja y los otros dispositivos.

La solución que no se use en la inyección, así como la jeringa y la aguja para inyección deberían desecharse de acuerdo con la normativa local. La eliminación de productos farmacéuticos en el medio ambiente se debe reducir al mínimo.

Se deben seguir estrictamente los siguientes puntos para el uso y eliminación de jeringas y otros dispositivos de medicamentos que sean punzantes:

• Nunca se deben reutilizar las agujas y jeringas.

• Desechar las agujas y jeringas en contenedores de objetos punzantes (contenedor de residuos a prueba de pinchazos).

• Mantener el contenedor fuera del alcance de los niños.

• Se debe evitar tirar los contenedores de objetos punzantes a la basura.

• Desechar el contenedor entero de acuerdo con la normativa local o según le haya indicado su profesional sanitario.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños

ROCHE PERÚ

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

A los pacientes tratados con BONVIVA® se les debe proporcionar el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.

Posología: La dosis recomendada es de 3 mg de ácido ibandrónico, administrado como inyección intravenosa durante 15 - 30 segundos, cada tres meses.

Las pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo; Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Si usted olvidó una dosis, se debería administrar la inyección tan pronto como sea posible. Después las inyecciones se deberían programar cada tres meses a partir de la fecha de la última inyección.

No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con bifosfonatos para la osteoporosis. La necesidad de continuar con el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente considerando los beneficios y riesgos potenciales de BONVIVA® para cada paciente de forma individualizada, sobre todo tras 5 o más años de uso.

Poblaciones especiales:

• Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda la administración de BONVIVA® inyectable a pacientes con creatinina sérica superior a 200 µmol/L (2,3 mg/dL) o con aclaramiento de creatinina (medida o estimada) inferior a 30 mL/min debido a que los datos clínicos disponibles de estudios incluyendo este tipo de pacientes son limitados (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

No es preciso un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada si la creatinina sérica es menor o igual de 200 µmol/L (2,3 mg/dL) o si el aclaramiento de creatinina (medido o estimado) es mayor o igual de 30 mL/min.

• Pacientes con alteraciones de la función hepática: No se precisa ningún ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

• Pacientes de edad avanzada (>65 años): No se requiere ningún ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

• Población pediátrica: No hay un uso relevante de BONVIVA® en niños menores de 18 años y BONVIVA® no ha sido estudiado en esta población (ver Propiedades farmacodinámicas y propiedades farmacocinéticas).

• Forma de administración: Por vía intravenosa durante 15 – 30 segundos, cada tres meses.

Es necesario respetar rigurosamente la vía de administración intravenosa (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Intravenosa

SOBREDOSIS:

No se dispone de información concreta sobre el tratamiento de la sobredosis de BONVIVA®.

Según los datos conocidos sobre este grupo terapéutico, la sobredosis por vía intravenosa puede ocasionar complicaciones como hipocalcemia, hipopotasemia e hipomagnesemia. La reducción clínicamente relevante de los niveles séricos de calcio, fosfatos y magnesio debería ser tratados con la administración intravenosa de gluconato cálcico, fosfato potásico o fosfato sódico y sulfato magnésico respectivamente.

PERÍODO DE VALIDEZ: 24 meses

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

Jeringa de vidrio incoloro tipo I, con 3 mL de solución inyectable, dotada de un tapón gris tipo émbolo y capuchón de goma de butilo laminado de fluororresina.

Disponible en envase de 1 y 4 jeringas precargadas.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

No conservar a temperatura superior a 30 °C.