FORMULA

Cada COMPRIMIDO de 50 mg contiene:

Cilostazol 50 mg

Excipientes c.s.p.

Cada COMPRIMIDO de 100 mg contiene:

Cilostazol 100 mg

Excipientes c.s.p.

INDICACIONES: Enfermedad vascular, periférica (tratamiento). Cilostazol es indicado para producir alivio sintomático de la claudicación intermitente mediante un incremento de la máxima distancia de marcha de los pacientes.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Mecanismo de acción/efecto: Cilostazol y sus metabolites activos inhiben la actividad de fosfodiesterasa y suprimen la degradación de adenosina cíclica monofosfato (cAMP) resultando en un aumento de plaquetas y vasos sanguíneos en cAMP. Inhibe reversiblemente la agregación plaquetaria inducida por diferentes estímulos, incluso trombina, adenosina difosfato (ADP), colágeno, ácido aracidónico y stress por corte. Cilostazol produce vasodilatación no homogénea, con mayor dilatación en los lechos femorales que en las arterias vertebrales, carótidas o mesentérica superior, pero sin efecto sobre las arterias renales.

Otras acciones/efectos: En un estudio clínico, los triglicéridos plasmáticos estaban reducidos en un 15% y el HDL. colesterol estaba aumentado en aproximadamente el 10% después de 12 semanas de tratamiento con cilostazol.

También es afectada la función cardiovascular por cilostazol. En estudios en animales cilostazol aumentó la velocidad cardíaca, la fuerza contráctil del miocardio, el flujo de sangre coronaria, la automaticidad ventricular, la contractilidad ventricular izquierda y la conducción atrio-ventricular. En humanos la velocidad cardiaca aumentó aún con dosis terapéuticas. Aumentos no relacionados con la dosis de latidos ventrículares prematuros y taquicardia ventricular transitoria fueron observados en gran cantidad de pacientes tratados con cilostazol que en aquellos tratados con placebo.

Absorción: Cilostazol es absorbido después de la administración oral. La absorción está aumentada después de una comida con alto contenido de grasa: la concentración pico (Cmax) está aumentada en alrededor del 90% y el área debajo de la curva (AUC) está aumentada en un 25%.

Unión proteica: Muy alta (95%a98%), predominantemente con albúmina.

Biotransformación: El metabolismo hepático de cilostazol es amplio vía enzimas citocromo P-450, básicamente CYP3A4 y en menor medida CYP2C19.

Eliminación: 11 a 13 horas.

Inicio de la acción: Dosis múltiples: 2 a 4 semanas.

Eliminación:

• Renal (como metabolitos): 74%

• Heces: 20%

• En diálisis: Cilostazol no es eliminado por hemodiálisis o diálisis peritoneal debido a su alta combinación proteica.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Inhibidor de la agregación plaquetaría vasodilatador.

CONTRAINDICACIONES

Salvo por circunstancias especiales esta medicación no debe ser usada cuando existen los siguientes problemas médicos:

• Sangrado patológico activo como úlcera péptica sangrante o sangrado intracraneal o desórdenes hemostáticos (Contraindicado: Raros casos de trombocitopenia o leucopenia progresando a agranulocitosis cuando cilostazol no fué discontinuado inmediatamente; agranulocitosis fue reversible después que cilostazol fue discontinuado).

• Insuficiencia cardiaca congestiva de cualquier severidad (los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase III a IV han presentado sobrevida disminuida cuando es usada con drogas que inhiben la fosfodiesterasa III).

• Hipersensibilidad a cilostazol u otros componentes del producto, conocidos o sospechados.

Debe considerarse la relación riesgo-beneficio cuando existe el siguiente problema médico:

• Insuficiencia hepática moderada o severa.

• Insuficiencia de la función renal (la insuficiencia leve a moderada tiene poco efecto sobre la actividad farmacológica de cilostazol. Sin embargo, la insuficiencia renal severa altera la unión proteica de cilostazol y sus metabolitos e incrementa los niveles de metabolitos).

• Trombocitopenia (se recomienda precaución).

REACCIONES ADVERSAS

Requieren de atención médica:

• Incidencia más frecuente: Infección (fiebre), taquicardia (latidoscardíacos acelerados).

• Incidencia menos frecuente: Fibrilación atrial; edema de lengua; epistaxis, efectos gastrointestinales incluso úlcera duodenal o úlcera péptica, hemorragias varias; rigidez de nuca; púrpura; sincope.

• Incidencia no determinada: Observada durante la práctica clínica; estimados de frecuencia no han sido determinados: Pruebas anormales de la función hepática; agranulocitosis; tendencia al sangrado; hemorragia cerebral; accidente cerebrovascular; dolor de pecho; hematoma extradural; hemorragia gastrointestinal; granulocitopenia; disfunción hepática; neumonía intersticial; hemorragia intracraneal; ictericia; leucopenia; hemorragia pulmonar; rash cutáneo por medicamento: síndrome Steves-Johnson; hematoma subdural; trombocitopenia.

Requieren de atención médica solamente si continúan o son molestos:

• Incidencia más frecuente: Dolor abdominal; dolor de espalda, diarrea; mareos; dispepsia; flatulenda, dolor de cabeza; tos persistente; mialgia; náuseas; palpitaciones; edema periférico; faringitis; rinitis; vértigo.

• Incidencia menos frecuente: Artralgia, dolor óseo, colitis, esofagitis, fiebre con escalofríos o sin ellos; gastritis, edema generalizado, hipotensión postural, sinusitis, tinitus; urticaria.

• Incidencia no determinada, observada durante la práctica clínica; estimados de frecuencia no han sido determinados: Rubor; dolor; prurito; hemorragia subcutánea.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Pueden ocurrir interacciones farmacocinéticas como un resultado de los efectos de otras drogas sobre el metabolismo de cilostazol por isoenzimas P-450 citocromas CYP3A4 o CYP2C19; la CYP3A4 no parece ser inhibida por cilostazol. Pueden ocurrir interacciones fanmacodinámicas con otras drogas que inhiben la función plaquetaria.

Combinaciones conteniendo cualquiera de las siguientes medicaciones, dependiendo de la cantidad presente también pueden inferocíuar con esta medicación.

Agentes antiplaquetarios: Se recomienda cautela.

Ácido acetilsalicílico: La administración concurrente a corto plazo con cilostazol aumenta la inhibición inducida por ADP de agregación plaquetaria en un 23 al 35%, comparada con ácido acetilsalicílico sola; ningún impacto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activado (Aptt) o tiempo de sangrado comparado con ácido acetilsalicílico sola; efectos a largo plazo de la co-administración son desconocidos.

Clopidogrel: Aún no se ha determinado si el uso concomitante posee un efecto aditivo sobre los tiempos de sangría, se recomienda precaución chequeando los tiempos de sangría durante la co administración.

Omeprazol: Si bien el uso concurrente de omeprazol no afectó significativamente el metabolismo de cilostazol, la exposición sistémica a cilostazol estaba aumentada en un 69%; se recomienda el ajuste de dosis de cilostazol.

Eritromicina y otros antibióticos macrólidos: La eritromicina reduce el metabolismo de cilostazol a través de la inhibición de la isoenzima CYP3A4; se anticipan efectos similares de otros antibióticos macrólidos; se recomienda el ajuste de dosis.

Diltiazem: Cilostazol: las concentraciones en plasma están aumentadas por diltiazem, un inhibidor moderado de CYP3A4.

Inhibidores de citocromo P-450 CYP3A4 como Fluoxetina, o Fluvoxamina, o Itraconazol, o Ketoconazol, o Miconazol, o Nefazodona, o Sertralina: Si bien no han sido investigados, se anticipa que estas drogas ejercitarían un efecto más significativo sobre las concentraciones de cilostazol en plasma (nivel aumentado de cilostazol) que el visto con eritromicina; los ajustes de dosis son recomendados para ketoconazol e itraconazol cuando son usados en forma concurrente con cilostazol.

Fumar, tabaco: La exposición sistémica de cilostazol está disminuida en aproximadamente el 20% en asociación con el uso de tabaco.

ADVERTENCIAS: Tomar con el estómago vacío.

Evitarel consumo inmediato de alimentos.

PRECAUCIONES: Sensibilidad cruzada y/o problemas relacionados.

Carcinogenicidad: No se presentó evidencia de potencial carcinogénico en estudios en animales con dosis de hasta 500 mg/kg/día en ratas y 1000 mg/kg/día en ratones administrados durante hasta 104 semanas. Basado en exposición sistémica, las máximas dosis en ratones y en ratas fueron menores que la exposición humana con la máxima dosis humana recomendada (MRHD).

Mutagenicidad: Si bien un aumento significativo de aberraciones cromosómicas estaba asociado con cilostazol en el ensayo in vitro de Célula Ovárica de hamster de la China, se informaron resultados negativos en las pruebas posteriores: gen de mutación bacteriano, reparación DNA bacteriano, mutación del gen de célula de mamíferos y aberración cromosómica de médula ósea in vivo.

Embarazo/reproducción:

• Fertilidad: Cilostazol no ejerce efecto alguno sobre la fertilidad del desempeño reproductivo de ratas macho y hembra en dosis de hasta 1000 mg/kg/día. En comparación con la exposición sistémica (AUC) a cilostazol no ligado en humanos, esta dosis fue menor a 1,5 veces la dosis humana máxima recomendada (MHRD)en ratas macho, y al rededor de 5 veces laMHRD en ratas hembra.

• Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos.

En estudios de toxicidad en desarrollo en ratas, pesos fetales y aumentos en la incidencia de anormalidades desarrolladas de los sistemas esquelético, cardiovascular y renal (que consistían de la costilla 14 y osificación demorada; anomalías ventriculares septales, arco aórtico y de la arteria subclava y dilatación de la pelvis renal) estaban asociadas con la administración oral de cilostazol a 5 veces la MRHD. Los aumentos de las proporciones de incidencia de osificación demorada y del defecto septal del ventricolo también fueron informados en ratas que recibieron dosis de 150 mg/kg/día, lo que es 5 veces la MRHD conforme a una base de exposición sistémica. Cuando esta dosis fue administrada a ratas durante la preñez tardía y lactancia, los pesos en la parición estaban disminuidos y paridos muertos ocurrieron con mayorfrecuencia.

Aumento de incidencia de demora de osificación del esternón fue informada en conejos que recibieron desistan bajas como 150 mg/kg/día.

FDA Embarazo Categoría C.

Lactancia: Se desconoce si Cilostazol es distribuido a la leche humana. Cilostazol fue distribuido a la leche de ratas lactantes. Debido al potencial significado clínico no se aconseja la lactancia durante el uso de Cilostazol.

Pediatria: No se tiene información en relación a la edad de los pacientes con los efectos de cilostazol.

No se ha establecido su seguridad y eficacia.

Geriatria: No se han informado efectos en la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de cilostazol en pacientes adultos mayores (por encima de los 65 años de edad).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Dosis habitual para adultos: Enfermedad vascular periférica (tratamiento sintomático de claudicación intermitente) Oral, 100 miligramos dos veces por día, sobre estómago vacío.

Nota: Una dosis de 50 miligramos dos veces por día, debe ser considerada para pacientes que tienen co-administración de medicación que inhibe las isoenzimas P-450, como ketoconazol, itraconazol, eritromicina, diltiazem u omeprazol.

Dosis pediátrica habitual: No se han establecido la seguridad y eficacia.

INFORMACIÓN GENERAL SOBRE LA DOSIFICACIÓN: La reducción o discontinuación de cilostazol no parece resultar en rebote (hiperagregabilidad de plaquetas).

Los pacientes pueden responderen 2 a 4 semanas después de iniciada la terapia pero puede ser necesario un tratamiento mayor de 12 semanas antes que los beneficios sean experimentados.

Dieta/Nutrición: Cilostazol debiera ser administrado por lo menos media hora antes o dos horas después del desayuno y la cena.

Los pacientes que reciben cilostazol deben evitarel consumo de jugo de pomelo.

TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIS: Para mejorar la eliminación. Tanto la hemodiálisis o la diálisis peritoneal es improbable sean de valor debido al alto grado de combinación proteica de cilostazol.

Cuidados de apoyo: Tratamiento sintomático. Los pacientes en los que se ha confirmado o sospechado una sobredosis intencional, deben ser derivados a consulta psiquiátrica.

EFECTOS CLÍNICOS DE LA SOBREDOSIS

Efectos agudos: Arritmias cardíacas, diarrea, cefalea severa, hipotensión, taquicardia.

CONSERVACIÓN: Conservar en su envase original, a temperatura ambiente entre 15 °C y 30 °C.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A.,
al telefax 700-3000 o
vía e-mail: info@tecnofarma.com.pe

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