FÓRMULA:

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene: Nitazoxanida 500 mg, excipientes c.s.

LISTA DE EXCIPIENTES:

Almidón de maíz, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, azúcar granulada, almidón glicolato de sodio, talco, estearato de magnesio, copolímero del ácido metacrílico, eudracolor amarillo 085.

Para reportar reacciones adversas probables, por favor contacte a Laboratorios Roemmers S.A. Tlf: 462-1616 anexo 274 o escríbanos a farmacovigilancia@pe.roemmers.com

Fabricado por Acromax Laboratorio Químico Farmacéutico S.A.

Guayaquil, Ecuador

Importado y/o distribuido por:

LABORATORIOS ROEMMERS S.A.

Jr. Faustino Sánchez Carrión 425
Magdalena del Mar, Telf.: 462-1616
Lima 17-Perú

INDICACIONES:

Diarrea causada por Giardia lamblia o Cryptosporidium parvum: COLUFASE Tabletas recubiertas (pacientes de 12 años y mayores) está indicado en el tratamiento de diarrea causada por Giardia lamblia o Cryptosporidium parvum.

Limitaciones de uso: COLUFASE Tabletas recubiertas no ha mostrado ser efectivo en el tratamiento de diarrea causada por Cryptosporidium parvum en pacientes infectados por VIH o inmunodeficientes.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Se cree que la actividad antiprotozoaria se debe a la interferencia con la enzima piruvato: ferredoxin oxireductasa (PFOR), dependiente de la reacción de transferencia de electrones, el cual es esencial en el metabolismo energético anaerobio. Los estudios muestran que la enzima PFOR de la Giardia lamblia reduce directamente la nitazoxanida por transferencia de electrones en la ausencia de ferredoxin. La secuencia proteica del PFOR derivada del DNA del Cryptosporidium parvum aparentemente es similar al de Giardia lamblia. La interferencia con la enzima PFOR dependiente de la reacción de transferencia de electrones puede no ser el único camino por el cual la nitazoxanida t ga actividad antiprotozoaria.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: La actividad antiprotozoario de nitazoxanida se cree que se debe a la interferencia con la reacción de transferencia de electrones dependiente de la enzima piruvato: ferredoxin oxidoreductasa (PFOR) el cual es esencial para el metabolismo anaeróbico de energía. Estudios han mostrado que la enzima PFOR de la G. lamblia reduce directamente nitazoxanida por transferencia de electrones en la ausencia de ferredoxina. La secuencia ADN del cual deriva la proteína PFOR de C. parvum aparenta ser similar al de la G. lamblia. La interferencia con la reacción de transferencia de electrones dependiente de la enzima PFOR puede no ser la única vía por la cual nitazoxanida exhibe su actividad antiprotozoario.

Resistencia: Un potencial para el desarrollo de resistencia por C. parvum o G. lamblia a nitazoxanida no ha sido evaluada.

Actividad antimicrobiana: Nitazoxanida y su metabolito, tizoxanida, son activo in vitro en inhibir el crecimiento de (i) esporocitos y oocitos de C. parvum y (ii) trofozoitos de G. lamblia.

Metodología de las pruebas de susceptibilidad: Para protozoos tales como C. parvum y G. lamblia, pruebas estandarizadas para su uso en laboratorios clínicos microbiológicos no están disponibles.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Dosis única: Después de la administración oral de nitazoxanida tabletas o suspensión oral, el fármaco original, nitazoxanida, no es detectado en plasma. Los parámetros farmacocinéticos de los metabolitos, tizoxanida y tizoxanida glucoronida se muestran en las tablas 1 y 2 a continuación.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos plasmáticos promedio (±DE) de tizoxanida y tizoxanida glucoronida después de la administración de una dosis única de 500 mg de Nitazoxanida Tableta con alimento a sujetos ≥12 años de edad

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos plasmáticos promedio (±DE) de tizoxanida y tizoxanida glucoronida después de la administración de una dosis única de Nitazoxanida Suspensión oral con alimento a sujetos ≥1 años de edad

Dosis múltiples: Después de la administración oral de una única tableta de nitazoxanida cada 12 horas durante 7 días consecutivos, no hubo acumulación significativa de los metabolitos de nitazoxanida, tizoxanida o tizoxanida glucoronida detectados en plasma.

Biodisponibilidad: Nitazoxanida suspensión oral no es bioequivalente a nitazoxanida tabletas. La relativa biodisponibilidad de la suspensión comparado a la tableta fue 70%.

Cuando nitazoxanida tabletas son administrados con alimentos, el AUCT de tizoxanida y tizoxanida glucoronida en plasma es incrementado cerca de dos veces y el Cmax es incrementado en cerca de 50%.

Cuando nitazoxanida suspensión oral fue administrado con alimentos, el AUCT de tizoxanida y tizoxanida glucoronida se incrementó en cerca de 45-50% y el Cmax se incrementó en ≤10%.

Nitazoxanida tabletas y nitazoxanida suspensión oral fueron administrados con alimentos en ensayos clínicos y por ende se recomienda ser administrado con alimentos [ver Posología y Forma de administración].

Distribución: En plasma, más del 99% de tizoxanida se une a proteínas.

Eliminación:

• Metabolismo: Después de la administración oral en humanos, nitazoxanida es rápidamente hidrolizada en un metabolito activo, tizoxanida (desacetil-nitazoxanida). Tizoxanida después sufre una conjugación, principalmente por glucoronidación.

• Excreción: Tizoxanida es excretado en la orina, bilis y heces, y tizoxanida glucoronida es excretado en orina y bilis. Aproximadamente dos tercios de la dosis oral de nitazoxanida es excretada en las heces y un tercio en la orina.

Poblaciones específicas:

Pacientes pediátricos: La farmacocinética de tizoxanida y tizoxanida glucoronida después de la administración de nitazoxanida tabletas en pacientes pediátricos de 12-17 años de edad se provee en la tabla 1. La farmacocinética de tizoxanida y tizoxanida glucoronida después de la administración de nitazoxanida suspensión oral en pacientes pediátricos de 1-11 años de edad se provee en la tabla 2.

Estudios de interacción de fármacos: Estudios in vitro demostraron que tizoxanida no tiene efecto inhibitorio significativo sobre las enzimas del citocromo P450.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad: COLUFASE Tabletas recubiertas está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previa a nitazoxanida o a cualquier ingrediente en las formulaciones.

EFECTOS ADVERSOS: Los siguientes efectos adversos han sido seleccionados basados en su potencial significancia clínica:

Necesitan atención médica sólo si persisten o son molestosos:

• Incidencia más frecuente: Dolor abdominal.

• Incidencia menos frecuente: Diarrea, cefalea, vómitos.

• Incidencia rara: Anorexia, incremento del apetito.orina poco coloreada, mareos, crecimiento de las glándulas salivales, ojos pálidos, fiebre, flatulencla, infecciones, malestar, naúseas, prurito, rinitis y sudoración.

REACCIONES ADVERSAS:

Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos son realizados bajo una amplia variación de condiciones, los índices de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparados con los índices en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar los índices observados en la práctica

La seguridad de nitazoxanida fue evaluada en 2177 sujetos no infectados con VIH de 12 meses de edad y mayores quienes recibieron nitazoxanida tabletas o nitazoxanida suspensión oral a las dosis recomendadas durante al menos tres días. En ensayos clínicos acumulados involucrando 536 sujetos no infectados con VIH tratados con nitazoxanida tabletas o nitazoxanida suspensión oral, la reacciones adversas más comunes fueron dolor abdominal, cefalea, cromaturia y nauseas (>2%).

Datos de seguridad fueron analizados separadamente para 280 sujetos no infectados con VIH ≥12 años de edad quienes recibieron nitazoxanida a la dosis recomendada durante al menos tres días en 5 ensayos clínicos placebo controlados y para 256 sujetos no infectados con VIH de 1 a 11 años de edad en 7 ensayos clínicos controlados. No hubo diferencias entre las reacciones adversas reportadas para los sujetos tratados con nitazoxanida basado en la edad.

Experiencia post comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post aprobación de nitazoxanida. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar en forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. La siguiente es una lista de reacciones adversas reportadas espontáneamente con nitazoxanida tabletas que no están incluidas en los listados de los ensayos clínicos:

Desordenes gastrointestinales: Diarrea, enfermedad de reflejo gastroesofágico.

Desordenes del sistema nervioso: Mareos

Desordenes respiratorios, torácicos, y mediastinales: Disnea.

Desordenes de la piel y tejido subcutáneo: Rash, urticaria.

Comunicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto.

INCOMPATIBILIDADES: No se describen

Conservación del producto

Mantener fuera del alcance de los niños.

Conservar a una temperatura inferior de 30 °C

Protéjase de la luz.

Mantener en su envase original hasta su utilización.

No utilice si observa signos de deterioro del envase o del contenido del mismo.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Fármacos de amplia unión a proteínas con índices terapéuticos estrechos: Tizoxanida (el metabolito activo de nitazoxanida) se une ampliamente a la proteínas plasmáticas (>99.9%). Por ende, se debe monitorear por reacciones adversas cuando se administra nitazoxanida concurrentemente con otros fármacos que se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas con índices terapéuticos estrechos, cuando puede ocurrir competición por sitio de unión (p.e. warfarina).

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Carcinogénesis: Estudios de carcinogénesis a largo plazo no han sido realizados.

Mutagénesis: Nitazoxanida no fue genotóxica en el ensayo de aberración cromosomal de la célula de ovario del hámster Chino (CHO) o en el ensayo de micronúcleo de ratón. Nitazoxanida fue genotóxico en una cepa de prueba (TA 100) en el ensayo de mutación bacteriana de Ames.

Problemas de fertilidad: Nitazoxanida no afectó negativamente la fertilidad de ambos géneros en ratas a 2400 mg/kg/día (aproximadamente 20 veces la dosis clínica de adultos ajustada al área de superficie corporal).

ADVERTENCIAS:

Insuficiencia renal y hepática: La farmacocinética de nitazoxanida en pacientes con función renal o hepática comprometida no ha sido estudiada.

Pacientes infectados con VIH o inmunodeficientes: Nitazoxanida tabletas y nitazoxanida suspensión oral no han sido estudiadas en el tratamiento de diarrea causada por G. lamblia en pacientes infectados con VIH o inmunodeprimidos. Nitazoxanida tabletas y nitazoxanida suspensión oral no ha mostrado ser superior a placebo en el tratamiento de diarrea causada por C. parvum en pacientes infectados con VIH o inmunodeficientes.

PRECAUCIONES:

Embarazo: No hay datos con nitazoxanida en mujeres gestantes para informar sobre un riesgo asociado al fármaco. No se observó teratogenicidad o fetotoxicidad en estudios reproductivos en animales con la administración de nitazoxanida a ratas y conejas gestantes durante la organogénesis a exposiciones 30 y 2 veces, respectivamente, la exposición a la máxima dosis humana recomendada de 500 mg dos veces al día basado en área de superficie corporal (BSA).

En la población general de EE.UU., el riesgo basal estimado de defectos mayores al nacimiento y abortos en embarazos clínicamente reconocidos es 2% a 4% y 15% a 20%, respectivamente.

Datos en animales: Nitazoxanida fue administrada oralmente a ratas gestantes a dosis de 0, 200, 800 o 3200 mg/kg/día en los días 6 a 15 de la gestación. Nitazoxanida no produjo evidencia de toxicidad maternal sistémica cuando se administró una vez al día vía oral por alimentación forzada a ratas gestantes a niveles de hasta 3200 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis.

En conejas, nitazoxanida administrada a dosis de 0, 25, 50, o 100 mg/kg/día en los días 7 al 20 de la gestación. El tratamiento de conejas gestantes con nitazoxanida durante la organogénesis resultó en mínima toxicidad materna y la ausencia de anomalías fetales externas.

Lactancia: No hay información disponible respecto a la presencia de nitazoxanida en la leche materna humana, los efectos sobre los infantes lactantes, o los efectos sobre la producción de leche. El beneficio sobre el desarrollo y la salud de la lactancia debe ser considerado a la par con la necesidad clínica de la madre por COLUFASE y cualquier potencial efecto adverso sobre el infante lactante por COLUFASE o de la condición materna subyacente.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de nitazoxanida tabletas en el tratamiento de diarrea causada por G. lamblia o C. parvum en pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad ha sido establecida basado en tres (3) estudios aleatorizados, controlados con 47 sujetos pediátricos tratados con nitazoxanida tabletas 500 mg.

Una única tableta de nitazoxanida contiene una cantidad mayor de nitazoxanida a la recomendada para su uso en pacientes pediátricos de 11 años y menores [ver Posología y Forma de administración].

Uso geriátrico: Estudios clínicos de nitazoxanida tabletas y nitazoxanida suspensión oral no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años de edad y mayores para determinar si ellos responden en forma diferente a los sujetos menores. En general, la mayor frecuencia de reducción de la función hepática, renal, o cardiaca, y de enfermedades concomitantes o terapia con otros fármacos en pacientes adultos mayores debe considerarse cuando se prescriba COLUFASE Tabletas recubiertas.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Tabla 3. Dosis recomendada

Instrucciones importantes para la administración en pacientes pediátricos de 11 años de edad y menores: COLUFASE Tabletas recubiertas no debe ser administrado en pacientes pediátricos de 11 años de edad o menores debido a que una única tableta contiene una cantidad de nitazoxanida mayor a la dosis recomendada en este grupo etario pediátrico.

INSTRUCTIVO PARA RECONSTITUIR Y ADMINISTRAR:

Para 60 mL: Con el objeto de asegurar la suspensión completa del polvo, se recomienda agitar el envase para desprenderlo de las paredes.

Agregue un volúmen de 47,5 mL de agua hervida y fría. Agite hasta que la dispersión sea completa.

1. Retirar el vasito que está en la tapa del frasco.

2. Agite el frasco aflojar el polvo.

3. Agregue con el vasito dosificador: 3 medidas de 15 mL de agua hervida y fría agitar y disolver, luego adicione 1 medida de 2,5 mL.

4. Tape el frasco y agite hasta tener una suspensión homogénea.

Para 15 mL: Agregue con el vasito dosificador 1 medida de 12,5 mL de agua hervida y fría. Agite hasta que la dispersión sea completa.

Deséchese cualquier porción sobrante después de permanecer 7 días a temperatura ambiente o 14 días en refrigeración.

Agitese antes de usar.

SOBREDOSIFICACIÓN: Para mayor información sobre el manejo de sobredosis o ingesta no intencional, contacte al centro de control de envenenamientos.

Agudo: Una dosis única oral de hasta 4000 mg de nitazoxanida, de la presentación en tabletas, ha sido administrada a voluntarios adultos sanos sin presentar efectos adversos significativos.

Tratamiento de la sobredosis:

• Para disminuir la absorción: Evacuar el estómago con un lavado gástrico puede ser lo más apropiado, tan pronto posible después de la administración oral.

• Tratamiento especifico: No hay antídoto específico. El tratamiento es sintomático y de soporte.

Los pacientes deben ser observados cuidadosamente después de una sobredosis de nitazoxanida.

• Tratamiento de soporte: El tratamiento debe ser fundamentalmente sintomático y de soporte.

Aquellos pacientes en quienes se sospecha o confirma la ingesta intencional deben ser referidos a una evaluación psiquiátrica.

SOBREDOSIS:

Información limitada acerca de sobredosis por nitazoxanida está disponible. Dosis orales únicas de hasta 4000 mg de nitazoxanida han sido administradas a voluntarios adultos sanos sin efectos adversos significativos. En el evento de la sobredosis, el lavado gástrico puede ser apropiado inmediatamente después de la administración oral. Los pacientes deben ser observados y administrarles tratamiento sintomático y de soporte. No hay antídoto específico para la sobredosis con nitazoxanida. Debido a que tizoxanida se une ampliamente a proteínas (>99.9%), es poco probable que la diálisis reduzca significativamente las concentraciones plasmáticas del fármaco.

MONITOREO DEL PACIENTE: No aplica.

PRESENTACIONES:

COLUFASE 500 mg: Caja x 6 tabletas recubiertas.

COLUFASE 100 mg/5 mL Polvo para suspensión oral: Frasco x 60 mL.

Fabricado por: Acromax Laboratorio Químico Farmacéutico S.A. Guayaquil-Ecuador

Importado por:

LABORATORIOS ROEMMERS S.A.

Jr. Faustino Sánchez Carrión 425, Magdalena del Mar

Telf.: 462-1616

Lima 17-Perú

EXPIRACIÓN DEL PRODUCTO:

No utilizar después de la fecha de vencimiento que aparece en el envase.

La fecha de vencimiento es el último día del mes que se indica.