COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene 200 mg de ribavirina.

Excipientes c.s.

Para consultar la lista completa de excipientes (ver Lista de excipientes).

FORMA FARMACÉUTICA:

Comprimido recubierto

LISTA DE EXCIPIENTES:

a) Núcleo del comprimido:

• Almidón pregelatinizado

• Glicolato sódico de almidón tipo A

• Celulosa microcristalina

• Almidón de maíz

• Estearato de magnesio

b) Cubierta del comprimido:

• Opadry Pink 03A14309

• Hipromelosa

• Talco

• Dióxido de titanio

• Óxido de hierro amarillo

• Óxido de hierro rojo

• Etilcelulosa de dispersión acuosa (contenido sólido)

• Triacetina

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Nucleósido análogo

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

COPEGUS® en combinación con PEGASYS (peg-interferón alfa-2a) está indicado para el tratamiento de pacientes de 5 años de edad y mayores con infección crónica por el virus de hepatitis C (CHC) quienes tienen enfermedad hepática compensada y no han sido tratados previamente con interferón alfa.

Los siguientes puntos deben ser considerados al iniciar la terapia de combinación de COPEGUS® con PEGASYS:

• Esta indicación está basada en estudios clínicos de la terapia en combinación en pacientes con CHC y enfermedad hepática compensada, algunos de quienes tenían evidencia histológica de cirrosis (Child - Pugh clase A), y en pacientes adultos con enfermedad de HIV clínicamente estable y conteo de CD4 mayor que 100 células/mm3.

• Esta indicación está basada en lograr RNA de HCV indetectable luego del tratamiento por 24 o 48 semanas, basado en el genotipo de HCV, y manteniendo una Respuesta Virológica Sostenida (SVR por sus siglas en inglés) 24 semanas luego de la última dosis.

• Los datos de seguridad y eficacia no están disponibles por tratamiento más largo de 48 semanas.

• La seguridad y eficacia de la terapia de COPEGUS® y PEGASYS no ha sido establecida en receptores de trasplante de hígado u otro órgano, pacientes con enfermedad hepática descompensada, o no respondedores previos a la terapia con interferón.

• La seguridad y eficacia de la terapia de COPEGUS® para el tratamiento de adenovirus, RSV, infecciones por parainfluenza o influenza, no han sido establecidas. COPEGUS® no debe ser utilizado para estas indicaciones.

• Ribavirina para inhalación tiene un inserto de empaque separado, el cual debe ser consultado si está siendo considerada la terapia de ribavirina por inhalación.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas: COPEGUS®, ribavirina, es un nucleósido análogo con actividad antiviral.

• Mecanismo de acción: El mecanismo por el cual ribavirina contribuye a su eficacia antiviral en la clínica no es completamente entendido. Ribavirina tiene actividad antiviral directa en cultivo tisular versus muchos RNA de virus. La ribavirina incrementa la frecuencia de mutación en los genomas de varios virus de RNA y la ribavirina trifosfato inhibe la polimerasa de HCV en una reacción bioquímica.

• Actividad antiviral en cultivo celular: El sistema de modelo de cultivo celular estable de HCV (replicón de HCV), la ribavirina inhibió la replicación autónoma de RNA de HCV con un valor de concentración efectiva de 50% (EC50) de 11 - 21 mcM. En el mismo modelo, PEG-IFN α-2a también inhibió la replicación de RNA de HCV, con un valor de EC50 de 0.1-3 ng/mL. La combinación de PEG-IFN α-2a y ribavirina fue más efectiva en la inhibición de la replicación del RNA de HCV que cualquiera de estos agentes solos.

• Resistencia: Diferentes genotipos de HCV muestran variabilidad clínica considerable en su respuesta a la terapia de PEG- IFN-α y ribavirina. Los determinantes genéticos virales asociados con la respuesta variable no han sido identificados definitivamente.

• Resistencia cruzada: No ha sido observada resistencia cruzada entre IFN α y ribavirina.

Eficacia clínica:

Pacientes con Hepatitis C crónica:

• Pacientes adultos: La seguridad y efectividad de PEGASYS en combinación con COPEGUS® para el tratamiento de la infección por el virus de hepatitis C fueron evaluadas en dos estudios clínicos controlados, randomizados. Todos los pacientes fueron adultos, tenían enfermedad hepática compensada, virus de hepatitis C detectable, diagnóstico de hepatitis crónica por biopsia hepática, y no estaban tratados previamente con interferón. Aproximadamente 20% de los pacientes en ambos estudios tenían cirrosis compensada (Child - Pugh clase A). Los pacientes coinfectados con HIV fueron excluidos de estos estudios.

En el Estudio NV15801, los pacientes fueron randomizados para recibir bien PEGASYS 180 mcg por vía subcutánea una vez por semana con un placebo oral, PEGASYS 180 mcg una vez por semana con COPEGUS® 1000 mg por vía oral (peso corporal menor de 75 kg) o 1200 mg por vía oral (peso corporal mayor o igual que 75 kg) o interferón alfa-2b 3 MIU por vía subcutánea tres veces por semana más ribavirina 1000 mg o 1200 mg por vía oral.

Todos los pacientes recibieron 48 semanas de terapia seguido por 24 semanas de seguimiento libre de tratamiento. La asignación del tratamiento a COPEGUS® o placebo fue cegada. La respuesta virológica sostenida fue definida como indetectable (menor que 50 IU/mL) RNA de HCV en la semana 68 luego del estudio. PEGASYS en combinación con COPEGUS® resultó en una mayor SVR comparado con PEGASYS solo o interferón alfa-2b y ribavirina (Tabla 9). En todos los brazos de tratamiento, los pacientes con genotipo viral 1, independientemente de la carga viral, tenían una tasa de respuesta inferior a PEGASYS en combinación con COPEGUS® comparado con pacientes con otros genotipos virales.

Tabla 9. Respuesta Virológica Sostenida (SVR) a la terapia en combinación (Estudio NV15801)

La diferencia en la respuesta general al tratamiento (PEGASYS/COPEGUS® – Interferón alfa - 2b/ribavirina) fue 9% (95% CI 2.3, 15.3).

En el Estudio NV15942, todos los pacientes recibieron PEGASYS 180 mcg por vía subcutánea una vez por semana y fueron randomizados al tratamiento bien por 24 o 48 semanas y a una dosis de COPEGUS® de 800 mg o de 1000 mg/1200 mg (para peso corporal menor de 75 kg/mayor o igual que 75 kg). La asignación a los cuatro brazos de tratamiento fue estratificada por genotipo viral y título viral de HCV en la línea de base. Los pacientes con genotipo 1 y alto título viral (definido como mayor que 2 x 106 RNA de HCV copias/mL sérico) fueron asignados preferencialmente al tratamiento por 48 semanas.

Respuesta Virológica Sostenida (SVR) y Genotipo de HCV:

• HCV 1 y 4 — Independientemente del título viral en la línea de base, el tratamiento por 48 semanas con PEGASYS y 1000 mg o 1200 mg de COPEGUS® resultó en mayores SVR (definido como RNA de HCV no detectable al final del período de seguimiento libre de tratamiento de 24 semanas) comparado con un tratamiento más corto (24 semanas) y/o 800 mg de COPEGUS®.

• HCV 2 y 3 — Independientemente del título viral en la línea de base, el tratamiento por 24 semanas con PEGASYS y 800 mg de COPEGUS® resultó en una SVR similar comparado con un tratamiento más largo (48 semanas) y/o 1000 mg o 1200 mg de COPEGUS® (ver la Tabla 10).

Tabla 10. Respuesta virológica sostenida como una función del genotipo (Estudio NV15942)

• Pacientes pediátricos: Los sujetos pediátricos no tratados previamente de 5 hasta 17 años de edad (55% menores que 12 años de edad) con hepatitis C crónica, enfermedad hepática compensada, y RNA de HCV detectable, fueron tratados con COPEGUS® aproximadamente 15 mg/kg/día más PEGASYS 180 mcg/1.73 m2 x área de superficie corporal una vez por semana por 48 semanas. Todos los sujetos recibieron seguimiento por 24 semanas post tratamiento. La respuesta virológica sostenida (SVR) fue definida como RNA de HCV no detectable (menor que 50 IU/mL) en o luego de la semana 68 luego del estudio. Un total de 114 sujetos fueron randomizados para recibir bien el tratamiento en combinación de COPEGUS® más PEGASYS o PEGASYS en monoterapia; los sujetos fallando con la monoterapia de PEGASYS a las 24 semanas o posteriormente podrían recibir COPEGUS® más PEGASYS de forma abierta. Los brazos randomizados iniciales estuvieron balanceados por factores demográficos; 55 sujetos recibieron el tratamiento en combinación inicial de COPEGUS® más PEGASYS y 59 recibieron PEGASYS más placebo; en la población general de intención a tratar, 45% eran mujeres, 80% eran caucásicos, y 81% estaban infectados con genotipo 1 de HCV. Los resultados de SVR se resumen en la Tabla 11.

Tabla 11. Respuesta virológica sostenida (Estudio NV17424)

Otros predictores de la respuesta al tratamiento: Las tasas de respuesta al tratamiento son menores en pacientes con pobres factores pronósticos recibiendo la terapia de interferón alfa pegilado. En los estudios NV15801 y NV15942, las tasas de respuesta al tratamiento fueron menores en pacientes mayores de 40 años de edad (50% vs. 66%), en pacientes con cirrosis (47% vs. 59%), en pacientes con peso sobre 85 kg (49% vs. 60%), y en pacientes con genotipo 1 con carga viral alta vs. baja (43% vs. 56%). Los pacientes afroamericanos tenían menores tasas de respuesta comparado con los pacientes caucásicos.

En los estudios NV15801 y NV15942, la falta de respuesta virológica temprana para las 12 semanas (definido como RNA de HCV no detectable o mayor que 2 log10 menor que en la línea de base) era motivo para descontinuación del tratamiento. De los pacientes que tuvieron falta de respuesta viral temprana para las 12 semanas y completaron un curso de tratamiento recomendado de la terapia a pesar de la opción definida en el protocolo de descontinuar la terapia, 5/39 (13%) alcanzaron una SVR. De los pacientes que tuvieron falta de respuesta viral temprana para las 24 semanas, 19 completaron un curso completo de terapia y ninguno alcanzó una SVR.

Pacientes coinfectados con Hepatitis C crónica/HIV: En el estudio NR15961, los pacientes con CHC/HIV fueron randomizados para recibir bien PEGASYS 180 mcg por vía subcutánea una vez por semana más un placebo oral, PEGASYS 180 mcg una vez por semana más COPEGUS® 800 mg por vía oral diariamente o Interferón alfa-2a, 3 MIU por vía subcutánea tres veces por semana más COPEGUS® 800 mg por vía oral diariamente. Todos los pacientes recibieron 48 semanas de terapia y la respuesta virológica sostenida (SVR) fue evaluada a las 24 semanas de seguimiento libre de tratamiento. La asignación del tratamiento de COPEGUS® o placebo fue cegada en los brazos de tratamiento de PEGASYS.

Todos los pacientes eran adultos, tenían enfermedad hepática compensada, virus de hepatitis C detectable, diagnóstico de hepatitis C crónica por biopsia hepática, y no estaban tratados previamente con interferón. Los pacientes también tenían un conteo celular CD4+ mayor o igual que 200 células/mm3 o conteo celular CD4+ mayor o igual que 100 células/mm3 pero menor que 200 células/mm3 y RNA de HIV-1 menor que 5000 copias/mL, y estatus estable de HIV. Aproximadamente 15% de los pacientes en el estudio tenía cirrosis. Los resultados se muestran en la Tabla 12.

Tabla 12. Respuesta Virológica Sostenida en pacientes con Hepatitis C Crónica con HIV (Estudio NR15961)

Las tasas de respuesta al tratamiento fueron menores en los pacientes con CHC/HIV con pobres factores pronósticos (incluyendo HCV genotipo 1, RNA de HCV mayor que 800,000 IU/mL, y cirrosis) recibiendo terapia con interferón alfa pegilado.

De los pacientes que no demostraron ni RNA de HCV no detectable o al menos una reducción de 2 log10 a partir de la línea de base en el título de RNA de HCV para las 12 semanas de la terapia en combinación de PEGASYS y COPEGUS®, 2% (2/85) alcanzó una SVR.

En pacientes con CHC y coinfección con HIV que recibieron 48 semanas de PEGASYS solo o en combinación con el tratamiento de COPEGUS®, la media y la mediana de los títulos de RNA de HIV no incrementó sobre la línea de base durante el tratamiento o a las 24 semanas post tratamiento.

Propiedades farmacocinéticas: Los datos farmacocinéticos de dosis múltiple de ribavirina están disponibles para pacientes con HCV quienes recibieron ribavirina en combinación con peg-interferón alfa-2a. Luego de la administración de 1200 mg/día con alimentos por 12 semanas media± SD (n=39; peso corporal mayor que 75 kg) el AUC0-12hr fue 25,361± 7110 ng• hr/mL y la Cmax fue 2748 ±818 ng/mL. El tiempo promedio para alcanzar la Cmax fue 2 horas. Las concentraciones plasmáticas valle de ribavirina luego de 12 semanas de dosificación con alimentos fueron 1662± 545 ng/mL en pacientes infectados por HCV quienes recibieron 800 mg/día (n=89), y 2112 ±810 ng/mL en pacientes quienes recibieron 1200 mg/día (n=75; peso corporal mayor que 75 kg).

La vida media terminal de ribavirina luego de la administración de una dosis oral única de COPEGUS® es alrededor de 120 a 170 horas. El clearance aparente total luego de la administración de una dosis oral única de COPEGUS® es alrededor de 26 L/h. Hay extensiva acumulación de ribavirina luego de dosificación múltiple (dos veces al día) de modo que la Cmax en el estado estable fue cuatro veces mayor que aquella de una dosis única.

Efecto de los alimentos sobre la absorción de ribavirina: La biodisponibilidad de una dosis oral única de ribavirina estuvo incrementada por la co–administración de una comida rica en grasas. La absorción estuvo enlentecida (El Tmax fue duplicado) y el AUC0-192h y la Cmax incrementaron en 42% y 66%, respectivamente, cuando COPEGUS® fue tomado con una comida rica en grasas comparado con las condiciones en ayuno (ver Posología y forma de administración).

Eliminación y metabolismo: No es conocida la contribución de las vías renales y hepáticas a la eliminación de ribavirina luego de la administración de COPEGUS®. Los estudios in vitro indican que ribavirina no es un sustrato de las enzimas del CYP450.

Insuficiencia renal: La función renal debe ser evaluada en todos los pacientes antes del inicio de COPEGUS® mediante la estimación de la depuración de creatinina del paciente.

Un estudio clínico evaluó 50 sujetos con CHC, bien con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 50 mL/min) o severa (depuración de creatinina menor que 30 mL/min) o enfermedad renal en estadío terminal (ESRD por sus siglas en inglés) requiriendo hemodiálisis crónica (HD). El clearance aparente de ribavirina estuvo reducido en sujetos con clearance de creatinina menor o igual a 50 mL/min, incluyendo sujetos con ESRD en HD, exhibiendo aproximadamente 30% del valor encontrado en sujetos con función renal normal. El modelamiento y la simulación de farmacocinética indican que una dosis de 200 mg diarios en pacientes con insuficiencia renal severa y una dosis de 200 mg diarios alternando con 400 mg al día siguiente en pacientes con insuficiencia renal moderada proporcionarán exposiciones plasmáticas de ribavirina similares a aquellas observadas en pacientes con función renal normal recibiendo la dosis diaria estándar de 1000/1200 mg de COPEGUS®. Estas dosis no han sido estudiadas en pacientes.

En 18 sujetos con ESRD recibiendo HD crónica, COPEGUS® fue administrado a una dosis de 200 mg diarios. Las exposiciones plasmáticas de ribavirina en estos sujetos fueron aproximadamente 20% menores comparadas con sujetos con función renal normal recibiendo la dosis diaria estándar de 1000/1200 mg de COPEGUS® (ver Posología y forma de administración).

La ribavirina en plasma es removida por hemodiálisis con un radio de extracción de aproximadamente 50%; sin embargo, debido al gran volumen de distribución de ribavirina, no se espera que la exposición plasmática cambie con hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de ribavirina luego de la administración de COPEGUS® no ha sido evaluado. Los estudios clínicos de COPEGUS® estuvieron restringidos a pacientes con enfermedad Child - Pugh clase A.

Género: No fueron observadas diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de ribavirina entre sujetos masculinos y femeninos. La farmacocinética de ribavirina, al ser corregida por peso, es similar en pacientes masculinos y femeninos.

Raza: Un estudio farmacocinético en 42 sujetos demostró que no hay diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de ribavirina entre sujetos Negros (n=14), Hispanos (n=13) y Caucásicos (n=15).

Recipientes de trasplante de órgano: La seguridad y eficacia del tratamiento de PEGASYS y COPEGUS® no ha sido establecida en pacientes con trasplantes hepáticos y otros trasplantes. Como con otros interferónes alfa, han sido reportados rechazos de injerto renal y hepático con PEGASYS, solo o en combinación con COPEGUS® (ver Reacciones adversas).

Pacientes pediátricos: No han sido hechas evaluaciones farmacocinéticas en pacientes pediátricos. La seguridad y la eficacia de COPEGUS® no han sido establecidas en pacientes menores de 5 años de edad.

Pacientes geriátricos: Los Estudios clínicos de COPEGUS® y PEGASYS no incluyen números suficientes de sujetos en edad de 65 años o mayor para determinar si estos responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Las evaluaciones farmacocinéticas específicas para ribavirina en el anciano no han sido hechas. El riesgo de reacciones tóxicas para este fármaco puede ser mayor en pacientes con alteración de la función renal. La dosis de COPEGUS® debe ser reducida en pacientes con depuración de creatinina menor o igual que 50 mL/min; y la dosis de PEGASYS debe ser reducida en pacientes con depuración de creatinina menor que 30 mL/min (ver Posología y forma de administración).

CONTRAINDICACIONES:

COPEGUS® (ribavirina) está contraindicado en:

• Mujeres embarazadas. COPEGUS® puede causar daño fetal al ser administrado a mujeres embarazadas. COPEGUS® está contraindicado en mujeres que están o puedan estar embarazadas. Si este fármaco es utilizado durante el embarazo, o si la paciente se embaraza mientras toma este fármaco, la paciente debe ser informada de daño potencial para el feto (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, fertilidad, embarazo y lactancia). Hombres cuyas parejas femeninas estén embarazadas.

• Pacientes con hemoglobinopatías (e.g., talasemia mayor o anemia drepanocítica).

• En combinación con didanosina. Han sido reportados en estudios clínicos falla hepática fatal, así como neuropatía periférica, pancreatitis, e hiperlactatemia/acidosis láctica sintomática (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción)

La terapia en combinación de COPEGUS® y PEGASYS está contraindicada en pacientes con:

• Hepatitis autoinmune.

• Descompensación hepática (Puntuación de Child – Pugh mayor que 6; clase B y C) en pacientes cirróticos monoinfectados con CHC antes del tratamiento (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Descompensación hepática (Puntuación de Child – Pugh mayor que 6) en pacientes cirróticos con CHC coinfectados con HIV antes del tratamiento (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo:

Embarazo: Categoría X (ver Contraindicaciones).

Ribavirina produjo efectos embriocidas y/o teratogénicos significativos en todas las especies de animales en las cuales han sido conducidos estudios clínicos adecuados. Han sido notados malformaciones del esqueleto, paladar, ojo, mandíbula, miembros, esqueleto, y tracto gastrointestinal. La incidencia y severidad de los efectos teratogénicos incrementaron con la escalada de la dosis del fármaco. La sobrevida de los fetos y de las camadas estuvo reducida (ver Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En estudios convencionales de embriotoxicidad/teratogenicidad en ratas y conejos, los niveles de dosis sin efecto adverso observable estuvieron bastante por debajo de aquellos para el uso clínico propuesto (0.3 mg/kg/día tanto para rata como para conejo; aproximadamente 0.06 veces la dosis humana diaria recomendada de ribavirina). No fue observada toxicidad materna o efectos sobre las crías en un estudio de toxicidad peri/postnatal en ratas dosificadas por vía oral hasta 1 mg/kg/día (aproximadamente 0.01 veces la dosis humana máxima diaria recomendada de ribavirina).

• Tratamiento y post - tratamiento: Riesgo potencial para el feto: Ribavirina es conocida por acumularse en los componentes intracelulares a partir de los cuales es depurada muy lentamente. No es conocido si ribavirina está contenida en el esperma y, de estarlo, ejercería un efecto teratogénico potencial sobre la fertilización del óvulo. Sin embargo, dado los efectos teratogénicos humanos potenciales de ribavirina, los pacientes masculinos deben ser advertidos de tener precaución para evitar el riesgo de embarazo de su pareja femenina.

COPEGUS® no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o por hombres cuyas parejas femeninas estén embarazadas. Las pacientes femeninas con potencial de embarazo y los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial de embarazo no deben recibir COPEGUS® a menos que el paciente y su pareja estén utilizando anticoncepción efectiva (dos formas confiables) durante la terapia y por 6 meses post terapia (ver Contraindicaciones).

Lactancia: No es conocido si ribavirina es excretada en la leche humana. Ya que muchos fármacos son excretados en la leche humana y para evitar cualquier potencial de reacciones adversas en infantes lactantes debido a ribavirina, debe ser tomada una decisión, bien de descontinuar la lactancia o la terapia con COPEGUS®, basada en la importancia de la terapia para la madre.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Los pacientes que desarrollen mareos, confusión, somnolencia, y fatiga, deben tener precaución de evitar el manejo de maquinarias o su operación.

REACCIONES ADVERSAS:

PEGASYS en combinación con COPEGUS® causa una amplia variedad de reacciones adversas serias (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Las reacciones adversas más comunes serias o amenazadoras de la vida inducidas o agravadas por COPEGUS®/PEGASYS incluyen depresión, suicidio, recaída de abuso/sobredosis de drogas, e infecciones bacterianas, cada una ocurriendo en una frecuencia de menos de 1%. La descompensación hepática ocurrió en 2% (10/574) de los pacientes con CHC/HIV (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Experiencia en estudios clínicos: Ya que los estudios clínicos son conducidos bajo una amplia variedad de condiciones, las tasas de reacciones adversas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Pacientes adultos: En los estudios pivote de registro NV15801 y NV15942, 886 pacientes recibieron COPEGUS® por 48 semanas a las dosis de 1000/1200 mg basado en peso corporal. En estos estudios, una o más reacciones adversas serias ocurrieron en 10% de sujetos monoinfectados por CHC y en 19% de sujetos con CHC/HIV recibiendo PEGASYS solo o en combinación con COPEGUS®. El evento adverso más común (3% en CHC y 5% en CHC/HIV) fue infección bacteriana (e.g., sepsis, osteomielitis, endocarditis, pielonefritis, neumonía).

Otras reacciones adversas ocurrieron a una frecuencia de menos de 1% e incluyeron: suicidio, ideación suicida, psicosis, agresión, ansiedad, abuso de fármacos y sobredosis de drogas, angina, disfunción hepática, hígado graso, colangitis, arritmia, diabetes mellitus, fenómeno autoinmune (e.g., hipertiroidismo, hipotiroidismo, sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide), neuropatía periférica, anemia aplásica, úlcera péptica, sangramiento gastrointestinal, pancreatitis, colitis, úlcera de córnea, embolismo pulmonar, coma, miositis, hemorragia cerebral, púrpura trombocitopénica trombótica, trastornos psicóticos, y alucinaciones.

El porcentaje de pacientes en estudios clínicos que experimentaron uno o más eventos adversos fue 98%. Las reacciones adversas más comúnmente reportadas fueron reacciones psiquiátricas, incluyendo depresión, insomnio, irritabilidad, ansiedad, y síntomas semejantes al resfriado tales como fatiga, pirexia, mialgia, cefalea y escalofríos. Otras reacciones comunes fueron anorexia, nausea y vómitos, diarrea, artralgia, reacciones en el sitio de la inyección, alopecia, y prurito.

La Tabla 5 muestra las tasas de eventos adversos ocurriendo en más o igual que el 5% de los sujetos recibiendo la terapia en combinación de ribavirina e interferón pegilado en el Estudio Clínico en CHC, NV15801.

Diez por ciento de los pacientes monoinfectados con CHC recibiendo 48 semanas de terapia con PEGASYS en combinación con COPEGUS® descontinuaron la terapia; 16% de los pacientes coinfectados con CHC/HIV descontinuaron la terapia. Las razones más comunes para la descontinuación de la terapia fueron psiquiátricas, síndrome semejante al resfriado (e.g., letargia, fatiga, cefalea), trastornos dermatológicos y gastrointestinales, y anormalidades de laboratorio (trombocitopenia, neutropenia, y anemia).

En general, 39% de los pacientes con CHC o CHC/HIV requirió modificación de la terapia de PEGASYS y/o COPEGUS®. La razón más común para la modificación de la dosis de PEGASYS en pacientes con CHC y CHC/HIV fue anormalidades de laboratorio; neutropenia (20% y 27%, respectivamente) y trombocitopenia (4% y 6%, respectivamente). La razón más común para la modificación de la dosis de COPEGUS® en pacientes con CHC y CHC/HIV fue anemia (22% y 16%, respectivamente).

La dosis de PEGASYS fue reducida en 12% de los pacientes recibiendo 1000 mg a 1200 mg de COPEGUS® por 48 semanas y en 7% de los pacientes recibiendo 800 mg de COPEGUS® por 24 semanas. La dosis de COPEGUS® fue reducida en 21% de los pacientes recibiendo 1000 mg a 1200 mg de COPEGUS® por 48 semanas y en 12% de los pacientes recibiendo 800 mg de COPEGUS® por 24 semanas.

Fue observado que los pacientes monoinfectados con hepatitis C crónica tratados por 24 semanas con PEGASYS y 800 mg de COPEGUS® tenían menor incidencia de eventos adversos serios (3% vs. 10%), hemoglobina menor que 10 g/dL (3% vs. 15%), modificación de dosis de PEGASYS (30% vs. 36%) y COPEGUS® (19% vs. 38%), y de retiro del tratamiento (5% vs. 15%) comparado con pacientes tratados por 48 semanas con PEGASYS y 1000 mg o 1200 mg de COPEGUS®. Por otro lado, la incidencia general de eventos adversos pareció ser similar en los dos grupos de tratamiento.

Tabla 5. Reacciones adversas ocurriendo en mayor o igual que el 5% de los pacientes en estudios clínicos de Hepatitis C crónica (Estudio NV15801)

Pacientes pediátricos: En un estudio clínico con 114 sujetos pediátricos (5 a 17 años de edad) tratados con PEGASYS solo o en combinación con COPEGUS®, fueron requeridas modificaciones de dosis en aproximadamente un tercio de los sujetos, más comúnmente debido a neutropenia y anemia. En general, el perfil de seguridad observado en sujetos pediátricos fue similar a aquel visto en adultos. En el estudio pediátrico, los eventos adversos más comunes en sujetos tratados con terapia de combinación con PEGASYS y COPEGUS® por hasta 48 semanas fueron enfermedad semejante a influenza (91%), infección del tracto respiratorio superior (60%), cefalea (64%), trastorno gastrointestinal (56%), trastorno de piel (47%), y reacción en el sitio de la inyección (45%). Siete sujetos recibiendo el tratamiento en combinación de PEGASYS y COPEGUS® por 48 semanas descontinuaron la terapia por razones de seguridad (depresión, evaluación psiquiátrica anormal, ceguera transitoria, exudados de la retina, hiperglicemia, diabetes mellitus tipo 1, y anemia). Fueron reportados eventos adversos severos en 2 sujetos en el grupo de terapia en combinación de PEGASYS más COPEGUS® (hiperglicemia y colecistectomía).

Tabla 6. Porcentaje de sujetos pediátricos con reacciones adversas* durante las primeras 24 semanas de tratamiento por grupo de tratamiento y por 24 semanas post-tratamiento (en al menos 10% de los sujetos)

En sujetos pediátricos randomizados a la terapia en combinación, la incidencia de la mayoría de las reacciones adversas fue similar para la totalidad del período de tratamiento (hasta 48 semanas más 24 semanas de seguimiento) en comparación con las primaras 24 semanas, y estuvieron solo incrementadas ligeramente para cefalea, trastorno gastrointestinal, irritabilidad y rash. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron en las primeras 24 semanas de tratamiento.

• Inhibición del crecimiento en sujetos pediátricos (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo): Los sujetos pediátricos tratados con la terapia en combinación de PEGASYS más ribavirina mostraron un retardo en incrementos de peso y talla con hasta 48 semanas de terapia comparado con la línea de base. Tanto las puntuaciones Z para peso por edad y talla por edad, así como los percentiles de la población normativa para peso y talla de sujeto, disminuyeron durante el tratamiento. Al final de 2 años de seguimiento luego del tratamiento, la mayoría de los sujetos había retornado a los percentiles de curva normativa en la línea de base para peso (64to percentil medio en la línea de base, 60mo percentil medio a los 2 años post tratamiento) y talla (54to percentil medio en la línea de base, 56to percentil medio a los 2 años post tratamiento). Al final del tratamiento, 43% (23 de 53) de los sujetos experimentaron una disminución percentil en peso de más de 15 percentiles, y 25% (13 de 53) experimentaron una disminución percentil en talla de más de 15 percentiles sobre las curvas de crecimiento normativas. A los 2 años post tratamiento, 16% (6 de 38) de los sujetos estaban más de 15 percentiles por debajo de la curva de peso en la línea de base y 11% (4 de 38) estaban más de 15 percentiles por debajo de su curva de talla en la línea de base.

Treinta y ocho de los 114 sujetos se enrolaron en el estudio de seguimiento a largo plazo, extendiéndose hasta 6 años post tratamiento. Para la mayoría de los sujetos la recuperación post tratamiento en crecimiento a los 2 años post tratamiento fue mantenida hasta 6 años post tratamiento.

a) Reacciones adversas comunes en coinfección por CHC con HIV (adultos): El perfil de eventos adversos de los pacientes coinfectados tratados con PEGASYS/COPEGUS® en el Estudio NR15961 fue generalmente similar a aquel mostrado para pacientes monoinfectados en el Estudio NV15801 (Tabla 5). Los eventos que ocurrieron más frecuentemente en pacientes coinfectados fueron neutropenia (40%), anemia (14%), trombocitopenia (8%), disminución de peso (16%), y alteración del humor (9%).

b) Anormalidades de laboratorio:

Pacientes adultos: La anemia debida a hemolisis es la toxicidad más significativa de la terapia con ribavirina. Fue observada anemia (hemoglobina menor que 10 g/dL) en 13% de todos los pacientes tratados con la combinación de COPEGUS® y PEGASYS en estudios clínicos. La caída máxima en hemoglobina ocurrió durante las primeras 8 semanas del inicio de la terapia con ribavirina (ver Posología y forma de administración).

Tabla 7. Anormalidades de Laboratorio seleccionadas durante el Tratamiento con COPEGUS® en combinación bien con PEGASYS o Intron A

Pacientes pediátricos: Las disminuciones en hemoglobina, neutrófilos y plaquetas pueden requerir reducción de la dosis o descontinuación permanente del tratamiento (ver Posología y forma de administración). La mayoría de las anormalidades de laboratorio notadas durante el estudio clínico regresaron a los niveles en la línea de base prontamente luego de la descontinuación del tratamiento.

Tabla 8. Anormalidades de laboratorio seleccionadas durante las primeras 24 semanas del tratamiento por grupo de tratamiento en sujetos pediátricos no tratados previamente

En pacientes randomizados a la terapia en combinación, la incidencia de anormalidades durante la fase total del tratamiento (hasta 48 semanas más 24 semanas de seguimiento) en comparación con las primeras 24 semanas, incrementaron ligeramente para neutrófilos entre 500 y 1,000 células/mm≥ y valores de hemoglobina entre 8.5 y 10 g/dL. La mayoría de las anormalidades hematológica ocurrieron en las primeras 24 semanas de tratamiento.

Experiencia post-comercialización: Han sido identificadas y reportadas durante el uso post aprobación de la terapia en combinación de PEGASYS/COPEGUS®, las siguientes reacciones adversas. Ya que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no fue posible estimar de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES:

No procede

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Los resultados de un sub estudio de farmacocinética demostraron que no hay interacción farmacocinética entre PEGASYS (peg - interferón alfa - 2a) y ribavirina.

Nucleósidos Inhibidores de la Transcriptasa Reversa (NRTI por sus siglas en inglés): Los datos in vitro indican que ribavirina reduce la fosforilación de lamivudina, estavudina, y zidovudina. Sin embargo, no fue observada interacción farmacocinética (e.g., concentraciones plasmáticas o concentraciones de metabolito activo tri–fosforilado intracelular) o farmacodinámica (e.g., pérdida de supresión virológica de HIV/HCV) cuando ribavirina y lamivudina (n=18), estavudina (n=10), o zidovudina (n=6) fueron coadministrados como parte de un régimen multi–fármacos a pacientes coinfectados con HCV/HIV.

En el Estudio NR15961 entre los pacientes cirróticos coinfectados con CHC/HIV recibiendo NRTI, fueron observados casos de descompensación hepática (algunos fatales) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Los pacientes recibiendo PEGASYS/COPEGUS® y NRTI deben ser monitoreados cercanamente por toxicidades asociadas con el tratamiento. Los médicos deben remitirse a la información de prescripción para los respectivos NRTI para orientarse respecto al manejo de la toxicidad. Adicionalmente, también debe ser considerada la reducción de dosis o la descontinuación de PEGASYS, COPEGUS® o ambos si son observados empeoramientos de las toxicidades, incluyendo descompensación hepática (e.g., Child- Pugh mayor o igual que 6) (ver Posología y forma de administración, Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Didanosina: La coadministración de COPEGUS® y didanosina está contraindicada. Las concentraciones de didanosina o su metabolito activo (dideoxiadenosina 5’-trifosfato) son incrementadas cuando didanosina es coadministrada con ribavirina, lo que podría causar o empeorar toxicidades clínicas. Han sido reportados insuficiencia hepática fatal así como neuropatía periférica, pancreatitis, e hiperlactatemia sintomática/acidosis láctica, en estudios clínicos (ver Contraindicaciones)

Zidovudina: En el Estudio NR15961, los pacientes que recibieron la administración de zidovudina en combinación con PEGASYS/COPEGUS® desarrollaron neutropenia severa (ANC menor que 500) y anemia severa (hemoglobina menor que 8 g/dL) más frecuentemente que pacientes similares que no recibieron zidovudina (neutropenia 15% vs. 9%) y (anemia 5% vs. 1%). Debe ser considerada la descontinuación de zidovudina según sea apropiado desde el punto de vista médico.

Fármacos metabolizados por el citocromo P450: Los estudios in vitro indican que ribavirina no inhibe CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4.

Azatioprina: Se ha reportado que el uso de ribavirina para tratar hepatitis C crónica en paciente recibiendo azatioprina puede inducir pancitopenia severa e incrementar el riesgo de mielotoxicidad relacionada con la azatioprina. La inosina monofosfato deshidrogenasa (IMDH) es requerida para una de las vías metabólicas de la azatioprina. La ribavirina es conocida por inhibir la IMDH, llevando por lo tanto a la acumulación de un metabolito de la

Azatioprina, el 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTITP), el cual está asociado con mielotoxicidad (neutropenia, trombocitopenia, y anemia). Los pacientes recibiendo azatioprina con ribavirina deben tener recuentos completos de sangre, incluyendo conteos de plaquetas, y ser monitoreados semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes por los meses segundo y tercero del tratamiento, y una vez al mes o más frecuentemente si son necesarios cambios de dosificación u otros cambios en la terapia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, daño de fertilidad:

• Carcinogénesis: En un estudio de carcinogenicidad en ratones p53 (+/-) hasta la dosis máxima tolerada de 100 mg/kg/día, ribavirina no fue oncogénica. Ribavirina tampoco fue oncogénica en un estudio de carcinogenicidad en rata de 2 años a dosis de hasta la dosis máxima tolerada de 60 mg/kg/día. Sobre una base de área de superficie corporal, estas dosis son aproximadamente 0.5 y 0.6 veces la dosis humana diaria máxima recomendada de ribavirina, respectivamente.

• Mutagénesis: La ribavirina demostró actividad mutagénica en el ensayo de linfoma de ratón in vitro. No fue observada actividad clastogénica en un ensayo de micronúcleo de ratón in vivo a dosis de hasta 2000 mg/kg. Sin embargo, los resultados de los estudios publicados en la literatura muestran actividad clastogénica en los ensayos de micronúcleos in vivo a dosis orales hasta 2000 mg/kg. Un ensayo letal dominante en ratas fue negativo, indicando que si ocurrieron mutaciones en ratas estas no se transmitieron a través de los gametos masculinos.

• Daño de fertilidad: En un estudio de fertilidad en ratas, ribavirina demostró una reducción marginal en los conteos de esperma a la dosis de 100 mg/kg/día sin efecto sobre la fertilidad. Tras el cese del tratamiento, la recuperación total ocurrió luego de 1 ciclo de espermatogénesis. Fueron observadas anormalidades en la esperma en estudios en ratones diseñados para evaluar el curso de tiempo y la reversibilidad de la degeneración testicular inducida por la ribavirina a dosis de 15 a 150 mg/kg/día (aproximadamente 0.1 a 0.8 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de ribavirina) administrados por 3 a 6 meses. Tras el cese del tratamiento, la recuperación total de la toxicidad testicular inducida por ribavirina fue aparente esencialmente dentro de 1 o 2 ciclos de espermatogénesis.

Las pacientes femeninas con potencial de embarazo y los pacientes masculinos con parejas femeninas y potencial de embarazo no deben recibir COPEGUS® a menos que el paciente y su pareja estén utilizando anticoncepción efectiva (dos formas confiables). Basado en la vida media de dosis múltiple (t1/2) de ribavirina de 12 días, la anticoncepción efectiva debe ser utilizada por 6 meses post terapia (e.g., 15 vidas medias de clearance para ribavirina).

No han sido hechos estudios de toxicología reproductiva utilizando PEGASYS en combinación con COPEGUS®, sin embargo, peg-interferón alfa-2a y ribavirina al ser administrados separadamente, cada uno tiene efectos adversos sobre la reproducción. Debe ser asumido que los efectos producidos por cualquiera de los agentes solos podrían también ser causados por la combinación de los dos agentes.

Toxicidad animal: En un estudio en ratas fue concluido que la letalidad dominante no fue inducida por ribavirina a dosis de hasta 200 mg/kg por 5 días (hasta 1.7 veces la dosis humana máxima recomendada de ribavirina).

Los estudios a largo plazo en el ratón y la rata (18 a 24 meses; dosis de 20 a 75, y 10 a 40 mg/kg/día, respectivamente, aproximadamente 0.1 a 0.4 veces la dosis humana diaria máxima recomendada de ribavirina) han demostrado una relación entre la exposición crónica a ribavirina y una incidencia incrementada de lesiones vasculares (hemorragias microscópicas) en el ratón. En ratas, ocurrió degeneración de retina en controles, pero la incidencia estuvo incrementada en las ratas tratadas con ribavirina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Las reacciones adversas significativas asociadas con la terapia en combinación de COPEGUS®/PEGASYS incluyen depresión severa e ideación suicida, anemia hemolítica, supresión de la función de la médula ósea, trastornos autoinmunes e infecciosos, trastornos oftalmológicos, trastornos cerebrovasculares, disfunción pulmonar, colitis, pancreatitis, y diabetes.

El Inserto adjunto de PEGASYS debe ser revisado en su totalidad por información adicional de seguridad antes del inicio del tratamiento en combinación.

Embarazo: COPEGUS® puede causar defectos al nacer y/o muerte del feto expuesto. Ribavirina ha demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales en las cuales han sido conducidos estudios adecuados. Estos efectos ocurrieron a dosis tan bajas como un vigésimo de la dosis humana recomendada de ribavirina.

La terapia de COPEGUS® no debe ser iniciada a menos que haya sido obtenido un reporte de prueba de embarazo negativo inmediatamente antes del inicio de la terapia planificada. Se debe tener cuidado extremo para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de pacientes masculinos. Los pacientes deben ser instruidos de utilizar al menos dos formas de anticoncepción efectivas durante el tratamiento y por 6 meses luego de haber detenido la terapia (ver Contraindicaciones, Fertilidad, embarazo y lactancia).

Anemia: La toxicidad principal de ribavirina es anemia hemolítica, la cual fue observada en aproximadamente 13% de todos los sujetos tratados con COPEGUS®/PEGASYS en estudios clínicos. La anemia asociada con COPEGUS® ocurre dentro de 1 a 2 semanas tras el inicio de la terapia. Ya que la caída inicial de hemoglobina puede ser significativa, es recomendado que la hemoglobina o hematocrito sea obtenida pre–tratamiento, en la semana 2 y semana 4 de la terapia o más frecuentemente si está indicado clínicamente. Los pacientes deben entonces ser seguidos según sea apropiado clínicamente. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento en cualquier paciente en riesgo de anemia severa en la línea basal (e.g., esferocitosis, historia de sangramiento gastrointestinal), (ver Posología y forma de administración).

Ha sido reportado infarto al miocardio fatal y no fatal en pacientes con anemia causada por COPEGUS®. Los pacientes deben ser evaluados por enfermedad cardíaca subyacente antes del inicio de la terapia con ribavirina. Los pacientes con enfermedad cardíaca pre–existente deben tener electrocardiogramas antes del tratamiento y deben ser monitoreados apropiadamente durante la terapia. Si hay algún deterioro del estatus cardiovascular la terapia debe ser suspendida o descontinuada (ver Posología y forma de administración). Ya que la enfermedad cardíaca puede verse empeorada por la anemia inducida por el fármaco, los pacientes con una historia de enfermedad cardíaca inestable o significativa no deben utilizar COPEGUS® (ver Posología y forma de administración).

Insuficiencia hepática: Los pacientes con hepatitis C crónica (CHC, por sus siglas en inglés) con cirrosis pueden estar en riesgo de descompensación hepática y muerte al ser tratados con interferónes alfa, incluyendo PEGASYS. Los pacientes cirróticos coinfectados con CHC y HIV recibiendo terapia antirretroviral altamente activa (HAART) e interferón alfa-2a con o sin ribavirina parecen estar en riesgo incrementado para desarrollar descompensación hepática comparado con pacientes que no están recibiendo HAART. En el Estudio NR15961 (ver Propiedades farmacodinámicas), entre 129 pacientes cirróticos con CHC/HIV recibiendo HAART, 14 (11%) de estos pacientes a través de todos los brazos de tratamiento desarrollaron descompensación hepática resultando en 6 muertes. Todos los 14 pacientes estaban con NRTI (nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa), incluyendo estavudina, didanosina, abacavir, zidovudina, y lamivudina. Estos pequeños números de pacientes no permiten discriminación entre NRTI específicos o del riesgo asociado. Durante el tratamiento, el estatus clínico y la función hepática del paciente deben ser monitoreados cercanamente por signos y síntomas de descompensación hepática. El tratamiento con PEGASYS/COPEGUS® debe ser descontinuado en pacientes con descompensación hepática (ver Contraindicaciones).

Hipersensibilidad: Las reacciones severas de hipersensibilidad aguda (e.g., urticaria, angioedema, broncoconstricción, y anafilaxia) han sido observadas durante la terapia con interferón alfa y ribavirina. Si ocurren tales reacciones, la terapia con PEGASYS y COPEGUS® debe ser descontinuada inmediatamente y se debe instituir terapia médica apropiada. Las reacciones serias de piel incluyendo erupciones vesiculobulosas, reacciones en el espectro del Síndrome de Stevens - Johnson (eritema multiforme mayor) con grados variables de involucramiento de piel y mucosa y dermatitis exfoliativa (eritroderma) han sido reportadas en pacientes recibiendo PEGASYS con y sin ribavirina. Los pacientes que desarrollen signos y síntomas de reacciones severas de piel deben descontinuar la terapia (ver Reacciones adversas).

Trastornos pulmonares: Disnea, infiltrados pulmonares, neumonitis, hipertensión pulmonar, y neumonía, han sido reportados durante la terapia con ribavirina e interferón. Han ocurrido casos ocasionales de neumonía fatal. Adicionalmente, ha sido reportada sarcoidosis o exacerbación de sarcoidosis. Si hay evidencia de infiltrados pulmonares o alteración de la función pulmonar, los pacientes deben ser monitoreados cercanamente y, si es apropiado, el tratamiento con la combinación de COPEGUS®/PEGASYS debe ser descontinuado.

Supresión de la médula ósea: Pancitopenia (decrecimientos marcados en eritrocitos, neutrófilos y plaquetas) y supresión de la médula ósea han sido reportados en la literatura por ocurrir dentro de 3 a 7 semanas luego de la administración concomitante de interferón pegilado/ribavirina y azatioprina. En este número limitado de pacientes (n=8), la mielotoxicidad fue reversible dentro de 4 a 6 semanas tras el retiro de ambas terapias antivirales HCV y la azatioprina concomitante y no recurrió tras la reintroducción de cualquiera de los tratamientos solos. PEGASYS, COPEGUS®, y Azatioprina deben ser descontinuados por pancitopenia, y el interferón pegilado/ribavirina no debe ser reintroducido con Azatioprina concomitante (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción)

Pancreatitis: La terapia de COPEGUS® y PEGASYS debe ser suspendida en pacientes con signos y síntomas de pancreatitis, y descontinuada en pacientes con pancreatitis confirmada.

Impacto sobre el crecimiento en pacientes pediátricos: Durante la terapia en combinación por hasta 48 semanas con PEGASYS más ribavirina, fue observada inhibición del crecimiento en sujetos pediátricos de 5 a 17 años de edad. Fueron observadas disminuciones en peso para la puntuación z de edad y en talla para la puntuación z de edad hasta 48 semanas de terapia comparadas con la línea de base. A los 2 años post tratamiento, 16% de los sujetos pediátricos estaban más de 15 percentiles por debajo de su curva de peso en la línea de base y 11% estaban más de 15 percentiles por debajo de su curva de talla en la línea de base. Los datos disponibles a más largo plazo, en sujetos que fueron seguidos por hasta 6 años post tratamiento, son muy limitados para determinar el riesgo de talla adulta reducida en algunos pacientes (ver Reacciones adversas).

Pruebas de laboratorio: Antes de comenzar la terapia de combinación con PEGASYS/COPEGUS®, son recomendadas pruebas hematológicas estándar y pruebas de laboratorio bioquímico para todos los pacientes. Debe ser hecha la detección de embarazo para las mujeres con potencial para embarazarse. Los pacientes que tienen anormalidades cardíacas pre–existentes deben hacerse electrocardiogramas administrados antes del tratamiento con PEGASYS/COPEGUS®.

Luego del inicio de la terapia, deben ser hechas pruebas hematológicas a las 2 semanas y 4 semanas, y las pruebas bioquímicas deben ser hechas a las 4 semanas. Deben ser hechos análisis adicionales periódicamente durante la terapia. En Estudios Clínicos en adultos fueron medidos CBC, recuento completo de sangre, (incluyendo nivel de hemoglobina, y conteos de células blancas y plaquetas) y químicas (incluyendo pruebas de función hepática y ácido úrico) a las semanas 1, 2, 4, 6, y 8, y luego cada 4 a 6 semanas o más frecuentemente si son encontradas anormalidades. En los Estudios Clínicos pediátricos, las evaluaciones hematológicas y químicas fueron a las semanas 1, 3, 5, y 8, luego cada 4 semanas. Fue medida la hormona estimulante de la tiroides (TSH) cada 12 semanas. Debía ser hecha prueba de embarazo mensual durante la terapia de combinación y por 6 meses luego de descontinuar la terapia.

Los criterios de ingreso utilizado para los Estudios Clínicos de COPEGUS® y PEGASYS pueden ser considerados como una directriz para valores aceptables en la línea de base para el inicio del tratamiento:

• Conteo de plaquetas mayor o igual a 90,000 células/mm3 (tan bajo como 75,000 células/mm3 en pacientes con HCV y cirrosis o 70,000 células/mm3 en pacientes con CHC y HIV).

• Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual que 1500 células/mm3.

• TSH y T4 dentro de límites normales o función tiroidea adecuadamente controlada.

• Conteo de células CD4+ mayor o igual que 200 células/mm3 o conteo de células CD4+ mayor o igual que 100 células/mm3 pero menor que 200 células/mm3 y RNA de HIV-1 menor que 5,000 copias/mL en pacientes coinfectados con HIV.

• Hemoglobina mayor o igual que 12 g/dL para mujeres y mayor o igual que 13 g/dL para hombres en pacientes monoinfectados por CHC.

• Hemoglobina mayor o igual que 11 g/dL para mujeres y mayor o igual que 12 g/dL para hombres en pacientes con CHC y HIV.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN:

Se debe evitar en lo posible la eliminación inadecuada de los medicamentos, para no contaminar el medio ambiente. Los medicamentos no se deben tirar a las aguas residuales y evitar la eliminación de residuos en la basura doméstica.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños

ROCHE PERÚ

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

COPEGUS® debe ser tomado con alimentos. COPEGUS® debe ser administrado en combinación con PEGASYS; es importante hacer notar que COPEGUS® nunca debe ser suministrado como monoterapia. Ver el Inserto adjunto de PEGASYS para todas las instrucciones respecto a la dosificación y administración de PEGASYS.

Monoinfección crónica por hepatitis C:

• Pacientes adultos: La dosis recomendada de COPEGUS® comprimido recubierto se proporciona en la Tabla 1. La duración recomendada del tratamiento para pacientes no tratados previamente con ribavirina e interferón es 24 a 48 semanas.

La dosis diaria de COPEGUS® es de 800 mg a 1200 mg administrados por vía oral en dos dosis divididas. La dosis debe ser individualizada para el paciente dependiendo de las características de la enfermedad en la línea basal (e.g., genotipo), la respuesta a la terapia, y la tolerabilidad del régimen (ver la Tabla 1).

Tabla 1. Recomendaciones de dosificación de PEGASYS y COPEGUS®

• Pacientes pediátricos: PEGASYS es administrado como 180 mcg/1.73 m2 x BSA una vez por semana por vía subcutánea, hasta una dosis máxima de 180 mcg, y debe ser suministrado en combinación con ribavirina. La duración del tratamiento recomendada para pacientes con genotipo 2 o 3 es 24 semanas y para otros genotipos es 48 semanas.

COPEGUS® debe ser suministrado en combinación con PEGASYS. COPEGUS® solo está disponible como un comprimido recubierto de 200 mg y por lo tanto el proveedor de cuidado de la salud debe determinar si el tamaño de este comprimido recubierto puede ser deglutido por el paciente pediátrico. Las dosis recomendadas para COPEGUS® se proporcionan en la Tabla 2. Los pacientes que inician el tratamiento antes de los 18 años de edad deben mantener la dosificación pediátrica hasta la culminación de la terapia.

Tabla 2. Recomendaciones de dosificación de COPEGUS® para pacientes pediátricos

Coinfección crónica de hepatitis c con HIV:

• Pacientes adultos: La dosis recomendada para el tratamiento de hepatitis C crónica en pacientes coinfectados con HIV es PEGASYS 180 mcg por vía subcutánea una vez por semana y COPEGUS® 800 mg por vía oral diariamente por una duración total de 48 semanas, independientemente del genotipo de HCV.

Modificaciones de dosis:

• Pacientes adultos y pediátricos: Si se desarrollan reacciones adversas o anormalidades de laboratorio durante la terapia de combinación COPEGUS®/PEGASYS, la dosis debe ser modificada o descontinuada, si es apropiado, hasta que las reacciones adversas se supriman o disminuyan en severidad. Si persiste la intolerancia luego del ajuste de dosis, la terapia con COPEGUS®/PEGASYS debe ser descontinuada. La Tabla 3 proporciona directrices para las modificaciones de dosis y descontinuación basadas en la concentración de hemoglobina y en el estatus cardíaco del paciente.

COPEGUS® debe ser administrado con precaución a pacientes con enfermedad cardíaca pre–existente. Los pacientes deben ser evaluados antes del comienzo de la terapia y deben ser monitoreados apropiadamente durante la misma. Si hay algún deterioro del estatus cardiovascular, la terapia debe ser detenida (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Tabla 3. Directrices para la modificación de dosis de COPEGUS® en pacientes adultos y pediátricos.

Las guías para las modificaciones de dosis de COPEGUS® destacadas en esta tabla también aplican para las anormalidades de laboratorio o reacciones adversas distintas de disminuciones en valores de hemoglobina.

• Pacientes adultos: Una vez que COPEGUS® ha sido retenido debido bien a una anormalidad de laboratorio o a una reacción adversa clínica, puede ser hecho un intento de reiniciar COPEGUS® a 600 mg diarios e incrementar posteriormente la dosis a 800 mg diarios. Sin embargo, no es recomendado que COPEGUS® sea incrementado a la dosis asignada originalmente (1000 mg a 1200 mg).

• Pacientes Pediátricos: Tras la resolución de la anormalidad de laboratorio o de la reacción adversa clínica, puede ser intentado un incremento en la dosis de COPEGUS® a la dosis original según el criterio médico. Si COPEGUS® ha sido retenido debido a una anormalidad de laboratorio o una reacción adversa clínica puede hacerse un intento de reiniciar COPEGUS® a la mitad de la dosis completa.

Insuficiencia renal:

Un estudio clínico evaluó el tratamiento con COPEGUS® y PEGASYS en 50 sujetos con CHC con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30–50 mL/min) o severa (depuración de creatinina menor que 30 mL/min) o enfermedad renal en estadío terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) requiriendo hemodiálisis crónica (HD). En 18 sujetos con ESRD recibiendo HD crónica, COPEGUS® fue administrado a una dosis de 200 mg diarios sin diferencia aparente en el perfil de eventos adversos en comparación con sujetos con función renal normal. Las reducciones de la dosis y las interrupciones temporales de COPEGUS® (debido a las reacciones adversas relacionadas con COPEGUS®, principalmente anemia) fueron observadas hasta en un tercio de los sujetos con ESRD/HD durante el tratamiento; y solo un tercio de estos sujetos recibió COPEGUS® por 48 semanas. Las exposiciones plasmáticas de ribavirina fueron aproximadamente 20% menores en sujetos con ESRD en HD comparadas con sujetos con función renal normal recibiendo la dosis diaria estándar de 1000/1200 mg de COPEGUS®.

Los sujetos con insuficiencia renal moderada (n=17) o severa (n=14) no toleraron dosis diarias de 600 mg o

400 mg de COPEGUS®, respectivamente, debido a las reacciones adversas relacionadas con COPEGUS®, principalmente anemia, y exhibieron exposiciones plasmáticas de ribavirina 20% a 30% mayores (a pesar de las frecuentes modificaciones de dosis) comparado con sujetos con función renal normal (depuración de creatinina mayor que 80 mL/min) recibiendo la dosis estándar de COPEGUS®. Las tasas de descontinuación fueron mayores en sujetos con insuficiencia renal severa comparadas con aquellas observadas en sujetos con insuficiencia renal moderada o función renal normal. El modelamiento y simulación de farmacocinética indica que una dosis de 200 mg diarios en pacientes con insuficiencia renal severa y una dosis de 200 mg diarios alternando con 400 mg el día siguiente en pacientes con insuficiencia renal moderada mejorará la exposición plasmática de ribavirina similar a pacientes con función renal normal recibiendo el régimen aprobado de COPEGUS®. Estas dosis no han sido estudiadas en los pacientes (ver Propiedades farmacocinéticas).

Basado en los resultados de farmacocinética y de seguridad de este estudio, los pacientes con depuración de creatinina menor o igual que 50 mL/min deben recibir una dosis reducida de COPEGUS®; y los pacientes con depuración de creatinina menor que 30 mL/min deben recibir una dosis reducida de PEGASYS como se indica en la Tabla 4. El estatus clínico y hematológico de los pacientes con depuración de creatinina menor o igual que 50 mL/min recibiendo COPEGUS® deben ser monitoreados cuidadosamente. Los pacientes con anormalidades de laboratorio clínicamente significativas o reacciones adversas que son persistentemente severas o empeoran deben discontinuar la terapia (ver Propiedades farmacocinéticas)

Tabla 4. Modificación de Dosis para Insuficiencia Renal

La dosis de COPEGUS® no debe ser modificada posteriormente en pacientes con insuficiencia renal. Si se desarrollan reacciones adversas o anormalidades de laboratorio, COPEGUS® debe ser descontinuado, si es apropiado, hasta que las reacciones adversas desaparezcan o disminuyan en severidad. Si persiste la intolerancia luego de reiniciar COPEGUS®, la terapia con COPEGUS®/PEGASYS debe ser descontinuada.

No hay datos disponibles para sujetos pediátricos con insuficiencia renal.

Discontinuación de la dosificación: La discontinuación de la terapia con PEGASYS/COPEGUS® debe ser considerada si el paciente ha fallado en demostrar una reducción de al menos 2 log10 a partir de la línea de base en RNA de HCV para las 12 semanas de terapia, o niveles indetectables de RNA de HCV luego de 24 semanas de terapia.

La terapia con PEGASYS/COPEGUS® debe ser descontinuada en pacientes que desarrollen descompensación hepática durante el tratamiento (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral

SOBREDOSIS:

No han sido reportados casos de sobredosis con COPEGUS® en estudios clínicos. Ha sido observada hipocalcemia e hipomagnesemia en personas que reciben la administración mayor de la dosis recomendada de ribavirina. En la mayoría de estos casos, ribavirina fue administrada por vía intravenosas a dosis de hasta cuatro veces la dosis diaria oral máxima recomendada y excediendo esto en algunos casos.

PERÍODO DE VALIDEZ:

48 meses

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

COPEGUS® 200 mg Comprimido recubierto en caja de cartulina con 42 y 168 unidades en frasco de polietileno de alta densidad blanco.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

No conservar a temperatura superior a 30 °C.