COMPOSICIÓN

DEXIDE® SR 500 mg: Cada TABLETA de liberación prolongada contiene 500 mg de Metformina Clorhidrato; excipientes c.s.p.

Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa E15LV (Hipromelosa 2910), croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina (Tipo 101), Hidroxipropilmetilcelulosa K100M (Hipromelosa 2208), magnesio estearato, agua purificada.

DEXIDE® SR 750 mg: Cada TABLETA de liberación prolongada contiene 750 mg de Metformina Clorhidrato; excipientes c.s.p.

Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa E15LV (Hipromelosa 2910), croscarmelosa sódica, Hidroxipropilmetilcelulosa K100M (Hipromelosa 2208), óxido de hierro amarillo C.I.77492, magnesio estearato, agua purificada.

DEXIDE® SR 1000 mg: Cada TABLETA de liberación prolongada contiene 1000 mg de Metformina Clorhidrato; excipientes c.s.p.

Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa E15LV (Hipromelosa 2910), croscarmelosa sódica, Hidroxipropilmetilcelulosa K100M (Hipromelosa 2208), magnesio estearato, agua purificada.

INDICACIONES: DEXIDE® SR (clorhidrato de metformina en tabletas de liberación prolongada), está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Mecanismo de acción: La metformina es un agente antidiabético que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, la reducción de la glucosa plasmática basal y postprandial. Sus mecanismos de acción farmacológicos son diferentes de otras clases de agentes hipoglucemiantes orales. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación de glucosa periférica y su utilización. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia ni en pacientes con diabetes tipo 2 o sujetos normales (excepto en circunstancias especiales), y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios mientras que los niveles de insulina en ayunas y los días de duración de respuesta de insulina en plasma en realidad puede disminuir.

FARMACOCINÉTICA

Absorción y biodisponibilidad: Después de una dosis oral única de DEXIDE® SR, la Cmax se alcanza con un valor medio de 7 horas y un intervalo de 4 horas a 8 horas. Los niveles pico en plasma son aproximadamente 20% más baja en comparación con la misma dosis de metformina clorhidrato, sin embargo, el grado de absorción (medida por el AUC) es similar a la metformina clorhidrato.

En estado estacionario, la AUC y Cmáx son menos que proporcional a la dosis para DEXIDE® SR dentro del rango de 500 mg a 2000 mg administrados una vez al día. Los niveles plasmáticos máximos son aproximadamente de 0,6, 1,1, 1,4 y 1,8 µg / ml para 500, 1000, 1500, y 2000 mg de dosis una vez al día, respectivamente. El grado de absorción de metformina (medida por el AUC) de DEXIDE® SR en un 2000 mg una vez al día dosis es similar a la misma dosis diaria total administrada como tabletas de metformina clorhidrato 1000 mg dos veces al día. Después de la administración repetida de DEXIDE® SR, la metformina no se acumulan en el plasma.

Variabilidad intra-individual en la Cmáx y el AUC de la metformina de DEXIDE® SR es comparable a la de metformina clorhidrato.

Aunque el grado de absorción de la metformina (medida por el AUC) de la tableta DEXIDE® SR aumentó aproximadamente un 50% cuando se administra con alimentos, no hubo efecto de los alimentos sobre la Cmax y Tmax de metformina. Comidas ricas en grasas altas y bajas tuvieron el mismo efecto sobre la farmacocinética de DEXIDE® SR.

Distribución: El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de 850 mg de metformina clorhidrato promedio de 654 ± 358 L. La metformina es insignificantemente a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que son más de 90% unido a la proteína. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente como una función del tiempo. En dosis clínicas habituales y horarios de dosificación de metformina clorhidrato, las concentraciones plasmáticas en estado de metformina se alcanzan de 24 a 48 horas y generalmente son <1µg/mL. En ensayos clínicos controlados de metformina clohidrato, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron 5 µg / mL, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo y eliminación

Estudios intravenosos de dosis única en sujetos normales demuestran que la metformina se excreta sin cambios por la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar. El aclaramiento renal (ver Tabla 1) es aproximadamente 3,5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la vía principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una media de eliminación plasmática de vida de aproximadamente 6,2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución.

CONTRAINDICACIONES:

1. Enfermedad renal o disfunción renal (por ejemplo, según lo sugerido por los niveles de creatinina sérica ≥ 1,5 mg / dl [hombres], ≥ 1,4 mg / dl [mujeres] o aclaramiento de creatinina anormal), que también puede ser resultado de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia.

2. Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de metformina.

3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina.

DEXIDE® SR se debe interrumpir temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste yodados, porque el uso de estos productos puede resultar en una alteración aguda de la función renal.

INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTES: Los pacientes deben ser informados de los riesgos y beneficios potenciales de DEXIDE® SR y de modos alternativos de tratamiento. También deben ser informados acerca de la importancia de la adherencia a las instrucciones dietéticas, de un programa de ejercicio regular, y de las inspecciones periódicas de la glucemia, hemoglobina glucosilada, la función renal y los parámetros hematológicos.

El riesgo de acidosis láctica, sus síntomas y las condiciones que predisponen a su desarrollo. Los pacientes deben ser advertidos de suspender DEXIDE® SR inmediatamente e informar inmediatamente a su profesional de la salud si la hiperventilación inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas no específicos se producen. Una vez que un paciente está estabilizado en cualquier nivel de dosis de DEXIDE® SR, síntomas gastrointestinales, que son comunes durante la iniciación de la terapia con metformina, es poco probable que estén relacionados con el medicamento. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Los pacientes deben ser aconsejados contra el consumo excesivo de alcohol, ya sea aguda o crónica, mientras reciben DEXIDE® SR.

DEXIDE® SR por sí sola no suele causar hipoglucemia, aunque puede ocurrir cuando DEXIDE® SR se utiliza en conjunción con las sulfonilureas orales e insulina. Cuando se inicia la terapia de combinación, los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo debe ser explicado a los pacientes y los miembros responsables de la familia.

Los pacientes deben ser informados de que DEXIDE® SR deben tragarse enteros y no triturarse ni masticarse, ya que los ingredientes inactivos en ocasiones puede ser eliminado en las heces como una masa blanda que pueden parecerse a la pastilla original.

Pruebas de laboratorio: La respuesta a todas las terapias diabéticas deben ser controlados por medio de mediciones periódicas de glucosa en sangre en ayunas y los niveles de hemoglobina glicosilada, con el objetivo de disminuir estos niveles hacia el rango normal. Durante la titulación de la dosis inicial, la glucosa en ayunas se puede utilizar para determinar la respuesta terapéutica. Después de ello, tanto la glucosa y la hemoglobina glicosilada debe ser supervisado. Las mediciones de hemoglobina glucosilada pueden ser especialmente útil para la evaluación de control a largo plazo.

Control inicial y periódico de los parámetros hematológicos (por ejemplo, la hemoglobina / hematocrito y de índices de glóbulos rojos) y la función renal (creatinina sérica) se debe realizar, al menos una vez al año. Mientras que la anemia megaloblástica rara vez se ha visto con la terapia de metformina clorhidrato, si se sospecha esto, la deficiencia de vitamina B12 deben ser excluidos.

Embarazo

Efectos teratogénicos: Embarazo categoría B.

DEXIDE® SR no se recomienda su uso durante el embarazo.

La información reciente sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa en sangre durante el embarazo se asocia con una mayor incidencia de anormalidades congénitas. La mayoría de los expertos recomiendan que la insulina se utiliza durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa en la sangre lo más cerca posible de lo normal. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, DEXIDE® SR no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con DEXIDE® SR. La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto representa una exposición de alrededor de dos a seis veces la dosis máxima recomendada en humanos de 2000 mg al día sobre la base de comparaciones del área de superficie para ratas y conejos, respectivamente. Determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.

Lactancia

Los estudios en ratas lactantes indican que la metformina se excreta en la leche y alcanza niveles comparables a los de plasma. Estudios similares no se han llevado a cabo en las madres lactantes. Debido a que el potencial de hipoglucemia en los lactantes puede existir, esta decisión se debe tomar si se suspende la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Si DEXIDE® SR se interrumpe, y si la dieta sola no es suficiente para controlar la glucosa en sangre, se debe considerar la terapia de insulina.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA: No se han reportado.

REACCIONES ADVERSAS: Diarrea, náuseas y vómitos.

La diarrea llevó a la interrupción de la medicación del estudio en el 0,6% de los pacientes tratados con DEXIDE® SR. Adicionalmente, las siguientes reacciones adversas fueron notificadas en ≥ 1,0% - ≤ 5,0% de los pacientes DEXIDE® SR y fueron más frecuentes con DEXIDE® SR que el placebo: Dolor abdominal, estreñimiento, distensión abdominal, dispepsia / pirosis, flatulencia, mareos, dolor de cabeza, la parte superior infección respiratoria, alteraciones del gusto.

Los pacientes pediátricos

En ensayos clínicos con metformina clorhidrato en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2, el perfil de reacciones adversas fue similar a la observada en adultos.

INCOMPATIBILIDADES: No se han reportado.

INTERACCIONES

Gliburida: En un estudio de interacción de dosis única en pacientes con diabetes tipo 2, la coadministración de metformina y gliburida no produjo ningún cambio en la farmacocinética O farmacodinamia de metformina. La disminución de gliburida AUC y Cmáx fueron observados, pero fueron muy variables.

La naturaleza de una sola dosis de este estudio y la falta de correlación entre los niveles sanguíneos de gliburida y los efectos farmacodinámicos, hace que la importancia clínica de esta interacción sea incierta.

Furosemida: A dosis única, el estudio de la interacción de metformina-furosemida en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se ve afectada por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmáx plasmática de metformina y la sangre en un 22% y el AUC en sangre 15%, sin ningún cambio significativo en el aclaramiento renal de metformina. Cuando se administra con metformina, la Cmáx y el AUC de furosemida fueron 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se administra solo, y la vida media terminal se redujo en 32%, sin ningún cambio significativo en el aclaramiento renal de furosemida. No se dispone de información acerca de la interacción de la metformina y la furosemida cuando se coadministran crónicamente.

Nifedipino: A dosis única, el estudio de interacción de metformina y nifedipino en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipino aumentó la metformina en plasma Cmáx y el AUC en un 20% y 9%, respectivamente, y el aumento de la cantidad excretada en la orina. Tmáx y la vida media no se vio afectada. El nifedipino puede aumentar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre el nifedipino.

Los fármacos catiónicos: (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal teóricamente tienen el potencial para la interacción con la metformina al competir por el sistema de transporte tubular renal en común. Esta interacción entre la metformina y la cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos normales sólo o en dosis múltiples, los estudios de interacciones farmacológicas de cimetidina-metformina, con un aumento del 60% en el pico de metformina en plasma y las concentraciones en sangre total y un aumento del 40% en el plasma y toda la sangre con metformina AUC. No hubo ningún cambio en la vida media de eliminación en el estudio de dosis única. Metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la cimetidina. Aunque estas interacciones siguen siendo teóricas (excepto cimetidina), se recomienda la supervisión cuidadosa del paciente y el ajuste de la dosis de DEXIDE® SR o el fármaco interfiere en pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan a través del sistema renal proximal secretor tubular.

Otros: Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida de control de la glucemia. Estos fármacos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores del canal del calcio e isoniazida. Cuando estos fármacos se administran a un paciente que recibe DEXIDE® SR, el paciente debe ser cuidadosamente monitorizados por la pérdida del control de glucosa en sangre. Cuando estos fármacos se retiran de un paciente que recibe DEXIDE® SR, el paciente debe ser observado de cerca por la hipoglucemia.

En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol, y de metformina e ibuprofeno no se vieron afectadas cuando se administra conjuntamente en estudios de interacción de dosis única.

La metformina es insignificantemente unido a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, hay menor probabilidad de interactuar con un alto grado de unión a proteínas, drogas tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, que se unen ampliamente a las proteínas séricas.

ADVERTENCIAS

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una rara pero grave complicación metabólica que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con DEXIDE® SR, cuando se produce, ya que es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con varias condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y siempre hay hipoperfusión tisular significativa e hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol / L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con aumento del hiato aniónico, y un aumento del lactato / piruvato.

Cuando la metformina está implicada como la causa de la acidosis láctica, los niveles plasmáticos de metformina se encuentran generalmente > 5 mg / mL.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0,03 casos/1.000 pacientes-año, con aproximadamente 0,015 fatales casos/1.000 pacientes-año). En más de 20.000 pacientes-año expuestos a la metformina en ensayos clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto la enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas concomitantes médicos / quirúrgicos y múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente.

El riesgo de acidosis láctico puede, por lo tanto, ser disminuido significativamente mediante la supervisión periódica de la función renal en pacientes que toman DEXIDE® SR y por el uso de la dosis mínima efectiva de DEXIDE® SR. En particular, el tratamiento de las personas de edad deben ir acompañados de una cuidadosa monitorización de la función renal. El tratamiento con DEXIDE® SR no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, ya que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Además, DEXIDE® SR debe ser rápidamente retenido en la presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a la insuficiencia hepática puede limitar significativamente la capacidad de despejar el lactato, DEXIDE® SR generalmente debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, al tomar DEXIDE® SR, ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, DEXIDE® SR debe interrumpir temporalmente antes de cualquier estudio radiológico intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico.

La aparición de acidosis láctica a menudo es sutil, y acompañado solamente por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia creciente y dolor abdominal inespecífico. No se puede asociar hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis más marcada. El paciente y el médico del paciente debe ser consciente de la posible importancia de tales síntomas y el paciente debe ser instruido para notificar al médico inmediatamente si se presentan. DEXIDE® SR debe suspenderse hasta que la situación se mejore. Electrolitos séricos, cetonas, glucosa en sangre, y si está indicado, pH sanguíneo, niveles de lactato, e incluso los niveles de metformina pueden ser útiles. Una vez que el paciente está estabilizado con cualquier nivel de dosis de DEXIDE® SR, los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante la iniciación de la terapia, es improbable que sean relacionados con las drogas. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Los niveles de lactato en ayunas en plasma venoso por encima del límite superior de lo normal, pero inferior a 5 mmol / L en pacientes que toman DEXIDE® SR no necesariamente indican acidosis láctica inminente y puede ser explicable por otros mecanismos, como la diabetes mal controlada u obesidad, la actividad física vigorosa, o problemas técnicos en la manipulación de las muestras.

La acidosis láctica se debe sospechar en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que debe ser tratado en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que está tomando DEXIDE® SR, el medicamento debe interrumpirse de inmediato y medidas generales de apoyo instituirse rápidamente. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml / min bajo buenas condiciones hemodinámicas), hemodiálisis del sistema se recomienda para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada.

Tal gestión a menudo resulta en reversión inmediata de síntomas y la recuperación.

PRECAUCIONES

Datos preclínicos de seguridad

Resultados macrovasculares: No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de reducción del riesgo macrovascular con DEXIDE® SR o cualquier otro fármaco antidiabético.

Monitoreo de la función renal: la metformina se sabe que se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior de lo normal para su edad no deben recibir DEXIDE® SR. En los pacientes de edad avanzada, DEXIDE® SR debe ser cuidadosamente valorado para establecer la dosis mínima para el efecto glucémico adecuado, porque el envejecimiento se asocia con una función renal reducida. En los pacientes de edad avanzada, en particular aquellos ≥ 80 años de edad, la función renal debe ser monitoreada regularmente y, en general, DEXIDE® SR no debe ajustarse a la dosis máxima. Antes de iniciar el tratamiento con DEXIDE® SR y al menos anualmente a partir de entonces, la función renal debe ser evaluada y verificada de forma normal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de disfunción renal, la función renal debe ser evaluada con mayor frecuencia y DEXIDE® SR debe ser interrumpido si existe evidencia de deterioro renal está presente.

El uso de medicaciones concomitantes que pueden afectar la función renal o disposición de metformina.- La medicación concomitante (s) que pueden afectar la función renal o resultado en el cambio hemodinámico significativo o puede interferir con la disposición de la metformina, tales como fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal, se debe usar con precaución.

Los estudios radiológicos que impliquen el uso de materiales de contraste yodados intravasculares (por ejemplo, urograma intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada (TC) con materiales de contraste intravascular) - Estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden conducir a una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina. Por lo tanto, en pacientes en los que se prevé dicho estudio, DEXIDE® SR se debe interrumpir temporalmente en el momento o antes de la intervención, y retenido durante 48 horas posteriores al procedimiento y debe reanudarse sólo después de la función renal haya sido re-evaluada y haya resultado normal.

Estados hipóxico - El colapso cardiovascular (shock) de cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azoemia pre-renal. Cuando estos eventos ocurren en pacientes en tratamiento con DEXIDE® SR, el fármaco debe interrumpirse inmediatamente.

Técnicas quirúrgicas: El tratamiento con DEXIDE® SR debe ser suspendido temporalmente por cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente se ha reanudado y la función renal se ha evaluado como normal.

El consumo de alcohol: El alcohol es conocido por potenciar el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes, por lo tanto, deben ser advertidos contra la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben DEXIDE® SR.

Insuficiencia hepática: Dado que la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, DEXIDE® SR en general debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Vitamina B12: En ensayos clínicos controlados de metformina clorhidrato de 29 semanas de duración, con un descenso a niveles subnormales de los niveles séricos previamente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas, se observó en aproximadamente el 7% de los pacientes. Dicha disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de vitamina B12 por el complejo factor intrínseco-B12, es, sin embargo, muy rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la metformina clorhidrato o suplementos de vitamina B12. La medición de los parámetros hematológicos en forma anual se recomienda en pacientes con DEXIDE® SR y anomalías aparentes deberían investigarse adecuadamente y ser gestionados.

Ciertos individuos (aquellos con insuficiencia de vitamina B12 o la ingesta o absorción de calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, la rutina de la medición sérica de vitamina B12 en dos a intervalos de tres años puede ser útil.

Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada la diabetes: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con DEXIDE® SR que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe evaluarse rápidamente para comprobar la cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos séricos y cetonas, glucemia y, si está indicado, los niveles de pH sanguíneo, lactato, piruvato y metformina. Si cualquier forma de acidosis ocurre, DEXIDE® SR debe ser detenido inmediatamente y deben iniciarse otras medidas correctoras adecuadas.

Hipoglucemia: La hipoglucemia no se produce en pacientes que reciben DEXIDE® SR solo en circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado por la suplementación calórica o durante el uso concomitante con otros agentes hipoglucemiantes (por ejemplo, sulfonilureas y la insulina) o etanol.

Ancianos, debilitados o pacientes desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o pituitaria o intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que están tomando beta-adrenérgicos.

La pérdida del control de la glucosa en la sangre: Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético está expuesto a estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, una pérdida temporal del control glucémico. En tales ocasiones, puede ser necesario abstenerse de administrar temporalmente DEXIDE® SR y la insulina. DEXIDE® SR puede reiniciar después del episodio agudo se ha resuelto.

La eficacia de los fármacos antidiabéticos orales en la reducción de la glucosa en sangre a un nivel objetivo disminuye en muchos pacientes durante un período de tiempo. Este fenómeno, que puede ser debido a la progresión de la enfermedad subyacente o bien a una reducción de la droga, se conoce como fallo secundario, para distinguirlo del fallo en el que el medicamento no es eficaz durante el tratamiento inicial. En caso de fallo secundario ocurrir con DEXIDE® SR o monoterapia de sulfonilurea, la terapia combinada con sulfonilurea y DEXIDE® SR puede resultar en una respuesta. En caso de producirse un fallo secundario combinado con DEXIDE® SR / sulfonilurea, puede ser necesario considerar alternativas terapéuticas, incluyendo la iniciación de la terapia con insulina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía oral.

No existe un régimen de dosificación fijo para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 con DEXIDE® SR o cualquier otro agente farmacológico. La dosificación de DEXIDE® SR debe ser individualizado en función de la eficacia y la tolerancia, sin exceder la máxima recomendada en dosis diarias. La dosis diaria máxima recomendada de metformia clorhidrato es 2550 mg en adultos y 2000 mg en pacientes pediátricos (10-16 años de edad); la dosis diaria máxima recomendada de DEXIDE® SR en los adultos es de 2000 mg.

Metformina clorhidrato debe administrarse en dosis divididas con las comidas mientras DEXIDE® SR generalmente se administra una vez al día con la cena. DEXIDE® SR se debe iniciar con una dosis baja, con un aumento gradual de la dosis, tanto para reducir los efectos secundarios gastrointestinales y para permitir la identificación de la dosis mínima requerida para el control adecuado de la glucemia del paciente.

Durante el inicio del tratamiento y titulación de la dosis glucosa en plasma en ayunas se debe utilizar para determinar la respuesta terapéutica a DEXIDE® SR e identificar la dosis mínima efectiva para el paciente. A partir de entonces, la hemoglobina glucosilada se debe medir a intervalos de aproximadamente tres meses. El objetivo terapéutico debe ser la de disminuir la glucosa en plasma en ayunas y los niveles de hemoglobina glucosilada a normal o casi normal mediante el uso de la dosis mínima efectiva de DEXIDE® SR, ya sea como monoterapia o en combinación con sulfonilurea o insulina.

La monitorización de la glucosa en sangre y la hemoglobina glucosilada también permitirá la detección de fallo primario, es decir, reducción insuficiente de la glucosa en sangre a la dosis máxima recomendada de medicamento, y el fracaso secundario, es decir, una pérdida de la glucosa en sangre reduciendo la respuesta adecuada después de un periodo inicial de eficacia.

A corto plazo la administración de DEXIDE® SR puede ser suficiente durante los períodos de pérdida transitoria de control en los pacientes generalmente bien controlada con una dieta.

DEXIDE® SR comprimidos deben tragarse enteros y no triturarse ni masticarse.

En ocasiones, los ingredientes inactivos de DEXIDE® SR se elimina en las heces como una masa suave, hidratada.

El horario de la dosis recomendada

Adultos: En general, las respuestas clínicamente significativas no son vistos a dosis inferiores a 1500 mg por día. Sin embargo, una menor dosis inicial recomendada y la dosis aumenta gradualmente se aconseja minimizar los síntomas gastrointestinales.

La dosis inicial habitual de DEXIDE® SR (clorhidrato de metformina en tabletas de liberación prolongada) es de 500 mg una vez al día con la cena. Los aumentos de dosificación deben realizarse en incrementos de 500 mg a la semana, hasta un máximo de 2000 mg una vez al día con la cena. Si el control de la glucemia no se logra en DEXIDE® SR 2000 mg una vez al día, un ensayo de DEXIDE® SR 1000 mg dos veces al día debe ser considerado. Si se requiere las dosis más altas de metformina, metformina clorhidrato debe utilizarse a dosis diarias totales de hasta 2550 mg, administrados en dosis diarias divididas, como se describe anteriormente.

Pediatría: La dosis inicial habitual de metformina clorhidrato es de 500 mg dos veces al día, administrada con las comidas. Los aumentos de dosificación deben realizarse con incrementos de 500 mg a la semana, hasta un máximo de 2000 mg por día, administrados en dosis divididas. La seguridad y eficacia de DEXIDE® SR en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Transferencia de la terapia de otros antidiabéticos: El paciente que se cambia de agentes hipoglucémicos orales estándar que no sean clorpropamida a DEXIDE® SR, es generalmente necesario sin período de transición. Al paciente que se cambia de clorpropamida, se debe tener cuidado durante las primeras dos semanas debido a la retención prolongada de clorpropamida en el cuerpo, dando lugar a efectos de la droga se superponen e hipoglucemia posible.

Terapia concomitante de Metformina Clorhidrato y sulfonilureas orales en paciente adultos: Si los pacientes no han respondido a las cuatro semanas de la dosis máxima de monoterapia con DEXIDE® SR, se debe considerar la adición gradual de una sulfonilurea oral mientras se continúa con DEXIDE® SR a la dosis máxima. Los datos clínicas y farmacocinéticas de interacción fármaco-fármaco están disponibles sólo para metformina más gliburida (glibenclamida).

Administración concomitante con DEXIDE® y terapia con insulina en pacientes adultos: La dosis actual de insulina deberá continuarse al iniciar la DEXIDE® SR terapia. La DEXIDE® SR terapia se debe iniciar con 500 mg una vez al día en pacientes en terapia con insulina. Para los pacientes que no responden adecuadamente, la dosis de DEXIDE® SR debe incrementarse en 500 mg después de aproximadamente 1 semana y de 500 mg cada dos semanas a partir de entonces hasta que el control glucémico adecuado se logra. La dosis diaria máxima recomendada es de 2500 mg para DEXIDE® SR. Se recomienda que la dosis de insulina se redujo en un 10% a un 25% cuando las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas disminuir a menos de 120 mg / dl en pacientes que reciben insulina simultánea y DEXIDE® SR. Otro ajuste se debe individualizarse según la respuesta hipoglucemiante.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Se ha producido sobredosis de metformina clorhidrato, incluida la ingestión de cantidades mayores que 50 gramos. La hipoglucemia se informó en aproximadamente el 10% de los casos, pero ninguna asociación causal con el clorhidrato de metformina ha sido establecida. La acidosis láctica también se ha reportado en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina. La metformina es dializable con una depuración de hasta 170 mL / min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para la eliminación del fármaco acumulado de pacientes en los que se sospecha la sobredosis de metformina.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, DETERIORO DE LA FERTILIDAD: Estudios a largo plazo de carcinogénesis se han realizado en ratas (dosis duración de 104 semanas) y ratones (dosis duración de 91 semanas) a dosis de hasta e incluyendo 900 mg / kg / día y 1500 mg / kg / día, respectivamente.

Estas dosis son aproximadamente cuatro veces la dosis máxima recomendada diaria humana de 2000 mg en base a las comparaciones de la superficie corporal. No hay evidencia de carcinogenicidad con metformina se encontró tanto en ratones macho o hembra. De manera similar, no había potencial tumorigénico observada con metformina en ratas macho. Hubo, sin embargo, un aumento en la incidencia de pólipos benignos del estroma uterino en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día.

No hubo pruebas de un potencial mutagénico de metformina en las siguientes pruebas in vitro: Ensayo de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados en el ratón in vivo de micronúcleos prueba también fueron negativos.

La fertilidad de las ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administra en dosis de hasta 600 mg / kg / día, que es aproximadamente tres veces la dosis máxima recomendada diaria en humanos sobre la base de comparaciones del área de superficie.

Pediatría: DEXIDE® SR no se recomienda en pacientes pediátricos (menores de 17 años).

La seguridad y eficacia de la metformina clorhidrato para el tratamiento de la diabetes tipo 2 se han establecido en pacientes pediátricos de edades 10 a 16 años ( no se han realizado estudios en pacientes pediátricos menores de 10 años). El uso de metformina clorhidrato en este grupo es apoyado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de metformina clorhidrato en adultos con datos adicionales de un estudio clínico controlado en pacientes pediátricos de edades 10 a 16 años con diabetes tipo 2, lo que demuestra una respuesta similar en el control glucémico a la observada en adultos. En este estudio, los efectos adversos fueron similares a los descritos en los adultos. Una dosis diaria máxima de 2000 mg es recomendable.

La seguridad y eficacia de DEXIDE® SR en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Geriatría: La dosificación inicial y de mantenimiento de DEXIDE® SR debe ser conservador en pacientes con edad avanzada, debido a la posibilidad de disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis deberá basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, los ancianos, debilitados, y los pacientes desnutridos no debe ajustarse a la dosis máxima de DEXIDE® SR.

Monitorización de la función renal es necesaria para ayudar en la prevención de acidosis láctica, particularmente en los ancianos.

Los estudios clínicos controlados de DEXIDE® SR no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los pacientes más jóvenes. La metformina se sabe que se excreta principalmente por el riñón y por el riesgo de sufrir reacciones adversas a la droga es mayor en pacientes con insuficiencia renal, DEXIDE® SR sólo debe utilizarse en pacientes con función renal normal.

Debido a que el envejecimiento se asocia con una función renal reducida, DEXIDE® SR debe utilizarse con precaución, ya que aumenta la edad. Se debe tener cuidado al seleccionar la dosis y debe basarse en una vigilancia cuidadosa y regular de la función renal.

En general, los pacientes de edad avanzada no se debe ajustar a la dosis máxima de DEXIDE® SR.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura no mayor a 30 ºC.

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TIEMPO DE VIDA ÚTIL: 24 meses.