COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Principios activos: Etinilestradiol/acetato de ciproterona.

Una GRAGEA contiene: 0,035 mg de etinilestradiol y 2 mg de acetato de ciproterona.

Excipientes: Lactosa monohidrato 31,115 mg, sacarosa 19,374 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes ver Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA: Gragea.

LISTA DE EXCIPIENTES:

Núcleo:

• Lactosa monohidrato.

• Almidón de maíz.

• Povidona 25 000.

• Talco.

• Estearato de magnesio.

Cubierta:

• Sacarosa.

• Povidona 700 000.

• Macrogol 6000.

• Carbonato de calcio (E 170).

• Talco.

• Glicerol al 85% (E 422).

• Dióxido de titanio (E 171).

• Pigmento de óxido férrico amarillo (E 172).

• Pigmento de óxido férrico rojo (E 172).

• Cera Montana glicol.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento del acné androgénico moderado o grave (con o sin seborrea) y/o del hirsutismo en mujeres en edad fértil.

Para el tratamiento del acné, DIANE 35 solo debe usarse si el tratamiento tópico o antibiótico sistémico han sido ineficaces.

Dado que DIANE 35 actúa también como anticonceptivo hormonal, no se debe emplear junto con otros anticonceptivos hormonales (ver Contraindicaciones).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Acetato de ciproterona (ACP)

• Absorción: El ACP se reabsorbe completamente después de su administración oral en un amplio intervalo de dosificación. La toma de DIANE 35 da lugar al cabo de 1,6 horas a una concentración sérica máxima de 15 ng ACP/ml.

La biodisponibilidad absoluta del ACP es del 88%. La biodisponibilidad relativa del ACP de DIANE 35, en comparación con una suspensión acuosa de microcristales, fue del 109%.

• Distribución: El ACP se encuentra en el suero casi exclusivamente en su forma unida a proteínas. Alrededor del 3,5 - 4,0% del ACP está presente en su forma libre, y el resto unido a la albúmina. La unión del ACP a la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) no está demostrada, por tanto, los cambios en la concentración de SHBG producidos por el etinilestradiol tampoco influyen sobre la farmacocinética del ACP.

• Metabolismo: El ACP se metaboliza a través de diferentes vías de degradación, entre otras, a través de pasos de hidroxilación y conjugación. El metabolito principal en el plasma humano es el 15b-hidroxi-CPA.

• Eliminación: Las concentraciones séricas descienden en dos fases, con unas semividas de 0,8 horas y 2,3 días. El aclaramiento sérico del ACP es de 3,6 ml• min-1• kg-1.

Una parte de la dosis administrada de ACP se excreta inalterada por vía biliar. La mayor parte de la dosis se excreta en forma de metabolitos por vía renal y biliar con una relación de 3:7 y con una semivida de 1,9 días. La eliminación de los metabolitos del plasma tiene lugar con una velocidad comparable (semivida de 1,7 días).

• Condiciones en estado estacionario: Debido a la larga semivida terminal de eliminación del ACP del suero, cabe esperar en la administración diaria dentro de un ciclo de tratamiento una acumulación de ACP en suero. La concentración media máxima en suero comienza en 15 ng/ml (día 1) y va aumentando hasta 21 ng/ml al final del primer ciclo de tratamiento y hasta 24 ng/ml al final del tercer ciclo de tratamiento. Las condiciones en estado estacionario se alcanzan al cabo de unos 10 días. En los tratamientos a largo plazo el ACP se acumula durante los ciclos de tratamiento con un factor aproximado de 2 a 2,5.

El tabaquismo no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del ACP.

Etinilestradiol (EE2):

• Absorción: El EE2 administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente. Después de una única dosis de DIANE 35 se han encontrado al cabo de 1,7 horas una concentraciones máximas de EE2 de alrededor de 80 pg/ml.

La biodisponibilidad relativa de EE2 a partir de DIANE 35, con respecto a una suspensión acuosa de microcristales, fue prácticamente completa.

• Distribución: Para el EE2 se ha descrito un volumen aparente de distribución de unos 5 l/kg.

El EE2 se une en gran medida, pero no de forma específica, a la albúmina sérica. El 2% de la sustancia está presente en su forma libre.

La biodisponibilidad del EE2 puede verse modificada por otros medicamentos en ambos sentidos. No obstante, no existe interacción con dosis elevadas de vitamina C. A dosis repetidas el EE2 induce la síntesis hepática de SHBG y de globulina ligadora de corticosteroides (CBG). El grado de inducción de SHBG depende, sin embargo, de la estructura química y de la dosis del progestágeno administrado de forma concomitante. Se ha observado bajo tratamiento con DIANE 35 un aumento de la concentración de SHBG de 100 nmol/l a 300 nmol/l aproximadamente y de la concentración de CBG de 50 µg/ml a 95 µg/ml aproximadamente.

• Metabolismo: Durante la absorción y el primer paso hepático se metaboliza el EE2, lo que redunda en una biodisponibilidad oral absoluta reducida y variable.

Se ha referido para el EE2 un aclaramiento metabólico en plasma de alrededor de 5 ml/min/kg.

• Eliminación: Las concentraciones de EE2 en plasma descienden en dos fases, con unas semividas de 1-2 horas y de alrededor de 20 horas. Por razones analíticas estos parámetros solo se pueden calcular siguiendo dosis más elevadas.

No se elimina EE2 inalterado. Los metabolitos del EE2 se excretan por vía renal y biliar en una relación 4:6 y con una semivida de alrededor de un día.

• Condiciones en estado estacionario: De acuerdo con la semivida terminal de la disponibilidad del EE2 a partir del suero y con la administración diaria, se observa frente a la dosis única un aumento de la concentración del EE2 del 30-40%, alcanzándose una meseta al cabo de 3-4 días.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Antiandrógenos y estrógenos.

Código ATC: G03HB

El folículo capilar es sensible a los andrógenos. El acné y la seborrea se deben, entre otros factores, a la alteración de la función de las glándulas sebáceas provocada por una mayor sensibilidad periférica o a unos valores mayores de andrógenos en el plasma. Los dos principios activos de DIANE 35 tienen un efecto terapéutico positivo. El acetato de ciproterona inhibe de forma competitiva los andrógenos en el órgano diana, suprimiendo así el efecto de los andrógenos. La concentración plasmática de andrógenos se reduce mediante un efecto antigonadotrópico. Este efecto es reforzado por el etinilestradiol, que da lugar a una sobreregulación de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG). Se reducen así los andrógenos libres en el plasma.

Normalmente el tratamiento con DIANE 35 cura las eflorescencias del acné al cabo de tres a cuatro meses. El exceso de grasa en la piel y el cabello desaparece antes. Igualmente, se reduce la caída del cabello debida a los andrógenos. Es preciso apuntar que en el tratamiento del hirsutismo en la mujer este efecto se manifiesta lentamente. Aparecerá un efecto apreciable solamente después de varios meses de tratamiento.

El acetato de ciproterona es también un progestágeno potente que posee acción anticonceptiva cuando se utiliza combinado con el etinilestradiol. Se basa en la interacción de mecanismos centrales y periféricos, siendo los más importantes la inhibición de la ovulación y la modificación del moco cervical. Además, el endometrio, debido a los cambios morfológicos y enzimáticos que experimenta, ofrece unas condiciones extremadamente desfavorables para la anidación.

La protección anticonceptiva comienza el primer día de la toma.

CONTRAINDICACIONES: Los preparados con una combinación de estrógeno-progestágeno no deben utilizarse si se cumple alguno de los supuestos abajo enumerados. Si aparece por primera vez durante la toma del preparado combinado uno de los trastornos enumerados, deberá interrumpirse la administración inmediatamente.

• Uso concomitante de otro anticonceptivo hormonal (ver Indicaciones terapéuticas).

• Presencia o antecedentes de trombosis venosa (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

• Antecedentes personales o familiares de tromboembolia venosa (TEV) idiopática (cuando en la historia familiar exista una TEV a una edad relativamente joven en un hermano o progenitor).

• Presencia o antecedentes de trombosis arterial (p. ej., infarto de miocardio) o antecedentes de ciertas enfermedades (p. ej., angina de pecho o accidente isquémico transitorio).

• Presencia o antecedentes de accidente cerebrovascular.

• Presencia de factores de riesgo graves o múltiples de trombosis venosa o arterial (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo) como p. ej.:

— Diabetes mellitus con síntomas vasculares.

— Hipertensión grave.

— Dislipoproteinemia grave.

• Predisposición hereditaria o adquirida a una trombosis venosa o arterial como p. ej., resistencia frente a la proteína C activada (resistencia PCA), déficit de antitrombina III, déficit de proteína C, déficit de proteína S, hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus)

• Anemia de células falciformes.

• Pancreatitis activa o padecida anteriormente acompañada de hipertrigliceridemia grave y/o otras alteraciones del metabolismo de los lípidos.

• Enfermedades hepáticas graves (también alteraciones de la excreción, como el síndrome de Dubin-Johnson y de Rotor), siempre y cuando todavía no se hayan normalizado los valores de la función hepática.

• Tumores hepáticos actuales o anteriores (benignos o malignos).

• Hemorragias vaginales sin aclaración diagnóstica.

• Antecedentes de migraña con alteraciones neurológicas focales.

• Fumadoras (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Enfermedades malignas, conocidas o sospechadas, de los órganos genitales o las mamas, si están influidas por las hormonas sexuales.

• Antecedentes de ictericia idiopática del embarazo, prurito gestacional grave o herpes gestacional, otoesclerosis con empeoramiento durante embarazos anteriores.

• Deseo de quedarse embarazada, embarazo o periodo de lactancia.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en Lista de excipientes.

DIANE 35 no debe ser usado por hombres.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Debe descartarse un posible embarazo. DIANE 35 está contraindicado durante el embarazo. Si durante la administración de DIANE 35 se produce un embarazo, deberá suspenderse inmediatamente el medicamento. No obstante, la toma previa de DIANE 35 no constituye un motivo para la interrupción del embarazo.

Lactancia: DIANE 35 está contraindicado durante la lactancia.

El acetato de ciproterona se excreta en la leche materna. Alrededor del 0,2% de la dosis materna puede pasar al lactante, lo que equivale a una dosis de unos 1 µg/kg.

Durante el periodo de lactancia los recién nacidos pueden recibir a través de la leche materna alrededor del 0,02% de la dosis diaria materna de etinilestradiol.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: En todas las mujeres que utilizan DIANE 35 existe un mayor riesgo de tromboembolias (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Este riesgo puede aumentar aún más por otros factores (tabaquismo, hipertensión, alteración de la coagulación sanguínea o del metabolismo de los lípidos, sobrepeso acusado, varices, flebitis o trombosis anteriores) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En cuanto a otras reacciones adversas graves como tumores hepáticos, cáncer de cuello de útero o mama, ver Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Las reacciones adversas notificadas por usuarias de DIANE 35, cuya relación con DIANE 35 ni se ha confirmado ni refutado son:

Las siguientes reacciones adversas graves han sido referidas por mujeres que han utilizado DIANE 35 y están descritas en la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo.

• Enfermedades tromboembólicas venosas.

• Enfermedades tromboembólicas arteriales.

• Accidentes cerebrovasculares.

• Hipertensión.

• Hipertrigliceridemia.

• Alteraciones de la tolerancia a la glucosa o efectos sobre la resistencia periférica a la insulina.

• Tumores hepáticos (benignos o malignos).

• Alteraciones de la función hepática.

• Cloasma.

• Aparición o empeoramiento de enfermedades que se han relacionado con la toma de AOC, pero cuya causa no se ha demostrado claramente: ictericia colestásica y/o prurito, colelitiasis, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham (Chorea minor), herpes gestacional, hipoacusia relacionada con la otosclerosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y cáncer de cuello de útero

• En las mujeres con angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

La frecuencia de diagnósticos de cáncer de mama es ligeramente mayor en las usuarias de anticonceptivos orales. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el número de diagnósticos de cáncer de mama adicionales es pequeño con relación al riesgo global de padecer cáncer de mama. Para más información, ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo.

• Efecto sobre el tejido de las glándulas mamarias: Las hormonas sexuales influyen sobre el tejido de la glándula mamaria, por lo que puede aumentar su sensibilidad frente a otros factores que favorecen la aparición del cáncer. Sin embargo, las hormonas sexuales son solamente uno de otros posibles factores de riesgo no relacionados con la toma de anticonceptivos hormonales. Los estudios epidemiológicos que han estudiado la posibilidad de que exista una relación entre los medicamentos anticonceptivos hormonales y el cáncer de mama, no concluyen si esta enfermedad aparece con más frecuencia en mujeres de hasta mediana edad que hayan tomado anticonceptivos orales de forma prolongada y comenzando tempranamente.

También se ha descrito en mujeres que utilizaban anticonceptivos orales combinados un empeoramiento de la depresión endógena y de la epilepsia.

Si en las mujeres que padecen hirsutismo se ha producido recientemente un claro empeoramiento de los síntomas, se deberán aclarar los motivos mediante un diagnóstico diferencial (tumor productor de andrógenos, trastorno de las enzimas suprarrenales).

• Influencia sobre los valores clínicos normales bioquímicos: Puede aumentar la velocidad de sedimentación globular sin que exista enfermedad. También se ha descrito un aumento de los valores del cobre y del hierro sérico, así como de la fosfatasa alcalina leucocitaria.

• Otras funciones metabólicas: En casos aislados pueden producirse alteraciones del metabolismo del ácido fólico y del triptófano.

DIANE 35 posee, debido a su composición, un efecto anticonceptivo cuando se toma regularmente. La toma irregular de DIANE 35 puede provocar irregularidades del ciclo. La toma regular de DIANE 35 es muy importante para que se puedan evitar tanto las irregularidades del ciclo como el embarazo (por una posible influencia del acetato de ciproterona sobre el niño resultante).

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Influencia de otros medicamentos sobre DIANE 35: Se pueden producir interacciones con principios activos que inducen las enzimas microsomales, lo que puede aumentar el aclaramiento de las hormonas sexuales y provocar hemorragias por disrupción y/o fracaso de la eficacia anticonceptiva.

Las mujeres tratadas con un medicamento de este tipo deben utilizar durante ese tiempo, además de DIANE 35, un método de barrera. El método de barrera se debe utilizar durante la toma de la medicación concomitante y durante 28 días más. Si el uso del método de barrera adicional se prolonga hasta después de terminar el envase de grageas de DIANE 35, entonces la toma de las grageas del siguiente envase de DIANE 35 debe realizarse seguidamente, sin intercalar la interrupción acostumbrada de siete días.

• Sustancias que aumentan el aclaramiento de DIANE 35 (reducción de la eficacia de DIANE 35 por inducción enzimática): Por ejemplo, los barbitúricos, la rifampicina y los antiepilépticos (como barbexaclon, carbamazepina, fenitoína, primidona), y posiblemente también los medicamentos que contienen oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofluvina y hierba de San Juan (hipérico).

• Sustancias con distintos efectos sobre el aclaramiento de DIANE 35: Durante la administración concomitante con DIANE 35 muchos inhibidores de la proteasa del VIH/VHC e inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos pueden provocar un aumento o una disminución de las concentraciones plasmáticas del estrógeno o el gestágeno. En algunos casos, estas alteraciones pueden ser clínicamente relevantes.

Influencia de las combinaciones de estrógeno y gestágeno sobre otros medicamentos: Las combinaciones de estrógeno y gestágeno como DIANE 35 pueden influir sobre el metabolismo de determinados medicamentos. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden verse aumentadas (p. ej., ciclosporina) o reducidas (p. ej., lamotrigina).

La necesidad de antidiabéticos puede verse modificada por la influencia de la tolerancia a la glucosa.

Otras formas de interacción:

• Pruebas de laboratorio: El uso de preparados como DIANE 35 puede alterar los resultados de determinadas pruebas de laboratorio. Esto incluye los parámetros bioquímicos del funcionamiento del hígado, de la glándula tiroides, de la glándula suprarrenal y del riñón, de las concentraciones plasmáticas de las proteínas (transportadoras), p. ej., de la globulina ligadora de corticoesteroides y de las fracciones lipídicas y lipoproteicas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y de la coagulación sanguínea y la fibrinólisis. No obstante, en general estas alteraciones suelen mantenerse dentro del intervalo normal.

• Atención: DIANE 35 no debe combinarse con medicamentos utilizados para la anticoncepción hormonal; dichos medicamentos deben, dado el caso, suspenderse antes del comienzo del tratamiento con DIANE 35 (ver Posología y forma de administración).

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Etinilestradiol: El perfil de toxicidad del etinilestradiol es bien conocido. Los datos preclínicos no muestran ningún riesgo relevante para el ser humano, excepto los ya descritos en otras secciones.

Acetato de ciproterona:

• Toxicidad sistémica: Los estudios sobre toxicidad tras dosis repetidas no han proporcionado indicios sobre riesgos específicos por la administración de DIANE 35.

• Toxicidad para la reproducción, teratogenia: La administración de acetato de ciproterona durante la fase de diferenciación de los órganos genitales sensible a las hormonas produce a dosis elevadas manifestaciones de feminización en los fetos masculinos. La observación de recién nacidos de sexo masculino que fueron expuestos intrauterinamente al acetato de ciproterona no reveló manifestaciones de feminización. No obstante, el embarazo es una contraindicación para el uso de DIANE 35. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo embriofetal realizados con la combinación de ambos principios activos, en el tratamiento durante la organogénesis (conclusión del tratamiento antes de la finalización de la diferenciación de los órganos sexuales externos), no detectaron ningún potencial teratogénico, más allá de la influencia conocida sobre la diferenciación del tracto genital masculino.

• Genotoxicidad, carcinogenia: La comprobación del acetato de ciproterona con una batería de ensayos estándar reconocida no puso de manifiesto ningún efecto mutagénico. Sin embargo, en otros ensayos, el acetato de ciproterona sí produjo una formación de aductos de ADN (y un aumento de la síntesis de reparación) en las células hepáticas de ratas, monos y seres humanos.

Esta formación de aductos de ADN se observó en unas condiciones de exposición que pueden producirse a las dosis terapéuticas recomendadas. Una consecuencia del tratamiento in vivo fue una mayor incidencia de focos localizados de células hepáticas posiblemente preneoplásicas con una expresión enzimática alterada en ratas hembra.

La relevancia clínica de estos hallazgos sigue siendo incierta. La experiencia clínica hasta la fecha no apunta a una mayor incidencia de tumores hepáticos en humanos.

Los estudios sobre el potencial tumoral en roedores realizados con acetato de ciproterona no revelaron datos en principio diferentes a los obtenidos con otras hormonas esteroideas. No obstante se debe recordar que los esteroides sexuales pueden favorecer el crecimiento de determinados tejidos y tumores dependientes de hormonas.

En conjunto, de estos resultados no se desprende ninguna objeción para la administración de DIANE 35 en humanos, siempre que el preparado se utilice para las indicaciones contempladas y se administre a las dosis recomendadas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: DIANE 35 contiene el progestágeno acetato de ciproterona y el estrógeno etinilestradiol, y se administra durante 21 días de cada ciclo mensual. Tiene una composición semejante a la de los anticonceptivos orales combinados (AOC).

Duración de la administración: El tiempo hasta la remisión de los síntomas es de al menos tres meses. El médico al cargo debe comprobar regularmente si sigue existiendo necesidad de continuar el tratamiento (ver Posología y forma de administración).

En presencia de alguna de las enfermedades o factores de riesgo que se mencionan a continuación, deberán sopesarse los beneficios de la administración de DIANE 35 frente a los posibles riesgos para la mujer, y comentarlos con ella antes de que la mujer se decida a utilizar DIANE 35. En caso de empeoramiento, exacerbación o de primera aparición de alguna de estas enfermedades o factores de riesgo, la mujer deberá acudir a su médico. El médico entonces decidirá si se debe suspender la administración de DIANE 35.

Enfermedades circulatorias:

• El uso de DIANE 35 entraña, en comparación con su no utilización, un mayor riesgo de tromboembolias venosas (TEV). El riesgo adicional de TEV es máximo durante el primer año de la primera utilización de DIANE 35 o durante una nueva administración, o el cambio tras un periodo de al menos un mes sin tomar las píldoras. La tromboembolia venosa puede tener un desenlace mortal en el 1-2% de los casos.

• Los estudios epidemiológicos han demostrado que la incidencia de TVE en las usuarias de DIANE 35 es de 1,5 a 2 veces mayor que en las usuarias de anticonceptivos orales combinados (AOC) con levonorgestrel y posiblemente similar al riesgo que entrañan los AOC con desogestrel, gestodeno o drospirenona.

• El grupo de usuarias de DIANE 35 comprende probablemente a pacientes que presentan un mayor riesgo cardiovascular congénito, por ejemplo, debido a un síndrome de ovarios poliquísticos.

• Además, los estudios epidemiológicos han relacionado el uso de anticonceptivos hormonales con un mayor riesgo de tromboembolia arterial (infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio).

• En casos muy raros se han notificado en usuarias de anticonceptivos hormonales la aparición de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej., arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas.

• Los síntomas de una trombosis venosa o arterial, o de un accidente cerebrovascular, pueden ser los siguientes: dolor inusual unilateral y/o hinchazón en una pierna; dolores intensos y repentinos en el pecho, independientemente de su irradiación al brazo izquierdo; disnea súbita; tos de aparición repentina; cualquier cefalea inusual, intensa y prolongada; pérdida repentina parcial o total de la visión; visión doble; habla lenta o afasia; vértigo; síncope con o sin crisis focal; debilidad o entumecimiento muy marcado que afecta repentinamente a una mitad o a una parte del cuerpo; trastornos motores; abdomen "agudo".

• El riesgo de padecer episodios tromboembólicos venosos aumenta con:

— La edad.

— El tabaquismo (cuanto mayor sea el consumo de tabaco y la edad, más aumenta el riesgo, especialmente en las mujeres mayores de 35 años. Se debe recomendar encarecidamente a las mujeres mayores de 35 años que no fumen si desean utilizar DIANE 35).

— Los antecedentes familiares (es decir, una tromboembolia venosa en un hermano o progenitor a una edad relativamente temprana). Cuando se sospeche una predisposición hereditaria, se debe remitir a la mujer a la consulta de un especialista, antes de que ella tome la decisión en cuanto al uso de un anticonceptivo hormonal.

— Los periodos largos en cama, una cirugía mayor, una operación en una pierna o un traumatismo grave. En estas situaciones se recomienda suspender la administración (antes de una operación electiva, al menos con cuatro semanas de antelación) y solamente reanudarla después de dos semanas tras la recuperación completa de la movilidad. Si no se ha suspendido con la debida antelación la administración de DIANE 35, debe considerarse el tratamiento con un antitrombótico.

— La obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m2).

• El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales o un accidente cerebrovascular aumenta con:

— La edad.

— El tabaquismo (cuanto mayor sea el consumo de tabaco y la edad, más aumenta el riesgo, especialmente en las mujeres mayores de 35 años. Se debe recomendar encarecidamente a las mujeres mayores de 35 años que no fumen si desean utilizar DIANE 35).

— La dislipoproteinemia.

— La obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m2).

— La hipertensión.

— La migraña.

— La enfermedad valvular cardiaca.

— La fibrilación auricular.

— Los antecedentes familiares (tromboembolia venosa en un hermano o progenitor a una edad relativamente temprana). Cuando se sospeche una predisposición hereditaria, se debe remitir a la mujer a la consulta de un especialista, antes de que ella tome la decisión en cuanto al uso de un anticonceptivo hormonal.

• Otras enfermedades que se han relacionado con acontecimientos adversos circulatorios, son la diabetes mellitus, el lupus eritematoso sistémico, el síndrome hemolítico urémico, la enfermedad intestinal inflamatoria crónica (p. ej., la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa) y la anemia de células falciformes.

• Debe tenerse en cuenta el mayor riesgo de tromboembolia durante el puerperio (información sobre "Embarazo y lactancia", ver Embarazo y lactancia).

• El aumento de la frecuencia o del grado de intensidad de una migraña durante el uso de DIANE 35 (que posiblemente sea un pródromo de un accidente cerebrovascular) puede ser motivo para la interrupción inmediata de DIANE 35.

Se debe indicar específicamente a las mujeres que utilizan DIANE 35 que acudan a su médico si experimentan posibles síntomas de trombosis. En caso de sospecha o confirmación de trombosis se debe interrumpir la toma de DIANE 35. Debido a la teratogenia de los anticoagulantes (cumarina), las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Los acontecimientos tromboembólicos arteriales pueden suponer un riesgo vital o tener un desenlace mortal.

Se debe tener en cuenta que el riesgo de trombosis puede ser mayor debido al efecto sinérgico de los distintos factores de riesgo, si existe una combinación de dichos factores o un factor de riesgo se manifiesta con mayor intensidad en la usuaria.

DIANE 35 no se debe recetar si presenta una evaluación beneficio/riesgo negativa (ver Contraindicaciones).

Tumores: El factor de riesgo más importante para el cáncer cervical es la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH). Algunos estudios epidemiológicos indican que el uso prolongado de AOC podría aumentar aún más este riesgo. Sin embargo, sigue existiendo controversia acerca de la proporción con la que estos hallazgos son atribuibles a factores perturbadores, como p. ej., el cribado del cáncer cervical y el comportamiento sexual, incluido el uso de métodos de barrera.

Un metaanálisis que abarcó 54 estudios epidemiológicos arrojó un riesgo relativo ligeramente mayor (RR=1,24) de cáncer de mama en las mujeres que estaban utilizando en ese momento anticonceptivos orales combinados. Este riesgo aumentado va desapareciendo de nuevo gradualmente a lo largo de 10 años tras la suspensión de los anticonceptivos orales combinados. Puesto que en las mujeres de menos de 40 años el cáncer de mama es raro, el número de casos de cáncer de mama diagnosticados adicionalmente en usuarias que tomaban anticonceptivos orales combinados o los habían tomado recientemente, es reducido en comparación con el riesgo total de padecer cáncer de mama. Estos estudios no son concluyentes en lo que se refiere a las causas. Es posible que ese perfil de riesgo mayor se deba a una detección precoz del cáncer de mama en las usuarias de anticonceptivos orales combinados, a los efectos biológicos de estos medicamentos o a una combinación de ambos factores. En las mujeres que siempre han tomado anticonceptivos orales combinados, el cáncer de mama diagnosticado tiende a encontrarse en un estadio clínico menos avanzado que el cáncer de mama en las mujeres que nunca han tomado anticonceptivos orales combinados.

En casos raros se han observado después de utilizar hormonas esteroideas, entre las que se encuentran los principios activos de DIANE 35, tumores hepáticos benignos, y aún más raramente malignos, cuyas posibles complicaciones pueden ser hemorragias abdominales potencialmente mortales. Si aparece dolor de etiología incierta en el abdomen superior, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar en el diagnóstico diferencial la posibilidad de que exista un tumor hepático.

Los tumores malignos pueden suponer un riesgo vital o tener un desenlace mortal.

Otras enfermedades: Las mujeres con hipertrigliceridemia, o en su caso, con antecedentes familiares de la misma, pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis si toman AOC.

Aunque se ha notificado un ligero aumento de la presión arterial en muchas mujeres que toman AOC, son raros los aumentos de la presión arterial clínicamente relevantes. Sin embargo, si durante el uso de DIANE 35 se desarrolla una hipertensión clínicamente relevante, se deberá suspender la administración de DIANE 35 y tratar la hipertensión. Cuando se considere adecuado se puede reiniciar la toma de DIANE 35 tan pronto se hayan normalizado los valores de la presión arterial con el tratamiento antihipertensivo.

Según los informes, las siguientes enfermedades aparecen o empeoran tanto en el embarazo como con la administración de un AOC. No obstante, no se ha podido demostrar que exista una relación con el uso de AOC para: ictericia y/o prurito colestático, colelitiasis, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico, corea de Sydenham, herpes gestacional, sordera por otoesclerosis.

En las mujeres con angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede desencadenar síntomas de angioedema o empeorarlos.

Los trastornos agudos o crónicos del funcionamiento hepático pueden hacer necesaria la suspensión de la administración de DIANE 35 hasta que los valores hepáticos se hayan normalizado. Asimismo, será necesario suspender la administración de DIANE 35 si se produce una recidiva de una ictericia colestática padecida en un embarazo anterior o durante el uso anterior de hormonas sexuales esteroideas.

Aunque la toma de AOC puede alterar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existen datos que apunten a una necesidad de modificar el régimen de tratamiento en las pacientes diabéticas que utilizan AOC de dosis baja (con <0,05 mg de etinilestradiol). No obstante, las pacientes diabéticas se deberán vigilar estrechamente mientras toman DIANE 35.

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se han asociado con el uso de AOC.

Ocasionalmente pueden aparecer cloasmas, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con esta predisposición no se deben exponer durante la toma de DIANE 35 a la luz solar directa o a la luz ultravioleta.

Disminución de la eficacia: La eficacia de DIANE 35 puede verse reducida, como por ejemplo en el caso de omisión de una gragea (ver Posología y forma de administración), por trastornos gastrointestinales (ver Posología y forma de administración) o por ciertas medicaciones concomitantes (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Hemorragias irregulares: Con todos los preparados que contienen una combinación de estrógeno y gestágeno se pueden producir, sobre todo durante los primeros meses de uso, hemorragias irregulares (manchados o hemorragias por disrupción).

Es posible que en algunas usuarias no se produzca ninguna hemorragia por deprivación durante el período sin grageas (pausa de toma de siete días). Si caso 35 se ha tomado como se describe en la sección Posología y forma de administración, es poco probable un embarazo. No obstante, si DIANE 35 no se tomó de la forma prescrita antes de la falta de la primera hemorragia por deprivación o si ya han faltado dos hemorragias por deprivación, se deberá descartar un embarazo antes de seguir usando DIANE 35.

DIANE 35 contiene 31 mg de lactosa monohidrato y 19 mg de sacarosa por gragea. Las pacientes con una intolerancia rara hereditaria a la galactosa o la fructosa, de insuficiencia de lactasa, problemas de absorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de isomaltasa-sacarasa no deben tomar DIANE 35.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN: Ninguna especial.

Venta bajo receta médica.

Fabricado por:

Schering Do Brasil Química e Farmacéutica Ltda. - Brasil

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POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: DIANE 35 inhibe la ovulación y por tanto tiene efecto anticonceptivo. Por consiguiente, las pacientes que estén tomando DIANE 35 no deben usar un anticonceptivo hormonal adicional, ya que ello supondría una sobredosis hormonal y no es necesario para conseguir una protección anticonceptiva eficaz. Por el mismo motivo, las mujeres que deseen quedarse embarazadas no deben usar DIANE 35.

DIANE 35 debe tomarse de forma regular para que desarrolle un efecto terapéutico suficiente y posea una acción anticonceptiva eficaz.

Forma de administración: Vía oral.

Posología: Las grageas deben tomarse cada día aproximadamente a la misma hora, con un poco de líquido si es necesario, y en el orden indicado en el blíster. Se debe tomar una gragea al día durante 21 días consecutivos. La toma de las grageas del siguiente envase se inicia después de una pausa de siete días, en la que normalmente se produce una hemorragia por deprivación. Esta hemorragia comienza habitualmente de dos a tres días después de la toma de la última gragea y puede continuar todavía cuando se inicia la toma de las grageas del siguiente envase.

La protección anticonceptiva comienza el primer día de la administración y se mantiene también durante la pausa de siete días. Por ello no se deben tomar simultáneamente varios anticonceptivos hormonales.

Exploración y consulta médica: Antes de la administración se recomienda realizar un estudio general minucioso (entre otros, del peso corporal, presión arterial, corazón, piernas, piel, análisis de glucosa en orina y, en caso necesario, incluso un diagnóstico hepático específico) así como pruebas ginecológicas (incluyendo las mamas y un frotis citológico del hocico de tenca y del cuello uterino) y una detallada anamnesis familiar, a fin de establecer las enfermedades que requieren tratamiento así como las situaciones de riesgo. Debe descartarse un posible embarazo. Durante el uso se recomienda realizar controles de salud cada seis meses aproximadamente.

Se deberán descartar trastornos de la coagulación si algún familiar consanguíneo ha padecido enfermedades tromboembólicas a una edad temprana (p. ej., trombosis venosas profundas, apoplejía o infarto de miocardio).

Además, se debe indicar a las mujeres que la toma de anticonceptivos orales no protege frente a las infecciones por el VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Inicio de la toma:

• Si no ha tomado ningún anticonceptivo hormonal (en el mes anterior): La toma de una gragea al día se inicia el primer día del ciclo (primer día de la menstruación). Cuando la toma se inicia entre el segundo y quinto día, se recomienda utilizar durante los primeros siete días del ciclo de administración un método anticonceptivo adicional (método de barrera).

Solamente las mujeres amenorréicas comenzarán directamente con el tratamiento recetado por su médico; en este caso, el primer día de la toma equivaldrá al primer día del ciclo y se deberá seguir computando así para las recomendaciones sucesivas.

• Toma previa de un anticonceptivo oral combinado o uso de un anillo vaginal o de un parche transdérmico: La administración de DIANE 35 debe comenzar preferentemente el día después de la toma de la última gragea con contenido hormonal del anticonceptivo combinado usado anteriormente (o el día después de la retirada del anillo o del parche), y como más tarde el día después del intervalo habitual sin hormonas, o el día después de la toma de la última gragea sin principio activo del anticonceptivo combinado usado anteriormente. Si se ha usado anteriormente un anillo o un parche, deberá comenzarse con la administración de DIANE 35 preferentemente el mismo día que se retire el último anillo o el último parche de un envase de ciclo, y como más tarde el día en el que fuera necesaria una nueva administración del anticonceptivo utilizado anteriormente.

• Para sustituir un monopreparado de gestágenos (minipíldora, inyección, implante) o un sistema intrauterino (SIU): Si se ha utilizado antes una minipíldora, se puede comenzar con la toma de DIANE 35 cualquier día (si se trata de un implante o de un SIU, se tomará el mismo día de la retirada y si se trata de un preparado inyectable, el día que correspondiera a la siguiente inyección). No obstante, en todos los casos, durante los siete primeros días de la toma de las grageas será necesario utilizar además un método anticonceptivo adicional.

• Tras un aborto en el primer trimestre del embarazo: La mujer puede empezar a tomar DIANE 35 inmediatamente. En tal caso, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales.

• Tras un parto o un aborto en el segundo trimestre del embarazo: Se debe comenzar con la toma de 21 a 28 días después del parto o del aborto ocurrido en el segundo trimestre. Si se comienza más tarde, la mujer deberá utilizar adicionalmente un método de barrera durante los siete primeros días de la toma de las grageas. No obstante, si la relación sexual ya ha tenido lugar, antes de empezar a tomar DIANE 35 deberá descartarse el embarazo o esperar a que se presente el siguiente periodo menstrual.

Duración de la administración: El tiempo hasta la remisión de los síntomas es de al menos tres meses. El médico al cargo debe comprobar periódicamente si sigue existiendo necesidad de continuar el tratamiento.

La duración del tratamiento dependerá de la gravedad de las manifestaciones de androgenización y de la respuesta terapéutica. Por regla general, el acné y la seborrea requieren tratamientos más cortos que el hirsutismo. Se recomienda finalizar el tratamiento de tres a cuatro ciclos después de la remisión total de los síntomas.

Si en caso de:

• Acné o seborrea grave, tras al menos seis meses de tratamiento, o de

• Hirsutismo, tras al menos 12 meses de tratamiento,

No se consigue respuesta o la respuesta es insuficiente, deberá considerarse la administración combinada de DIANE 35 y Androcur 10 mg comprimidos, o de androcur 50 mg comprimidos, o replantearse nuevamente el enfoque terapéutico.

Tan pronto hayan remitido las manifestaciones de androgenización, si se mantiene el deseo de protección anticonceptiva, puede sustituirse la medicación por un anticonceptivo oral de dosis más baja. Si se vuelven a presentar síntomas de androgenización, se puede volver a administrar DIANE 35. En caso de reanudación del tratamiento con DIANE 35 (después de una pausa de tratamiento de al menos cuatro semanas) debe tenerse en cuenta el mayor riesgo de tromboembolia venosa (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Conducta a seguir si se olvida la toma de alguna gragea: Si se olvida la toma de una gragea de DIANE 35 a la hora acostumbrada, deberá tomarse la gragea olvidada en un plazo de 12 horas. Todas las grageas siguientes deberán tomarse nuevamente a la hora habitual. La protección anticonceptiva no se ve reducida.

Si la mujer se retrasa más de 12 horas en la toma de una gragea, la protección anticonceptiva ya no es fiable. Es preciso tener en cuenta dos puntos fundamentales en el caso de olvidar la toma de grageas:

1. La toma de las grageas no se puede interrumpir más de siete días.

2. A fin de conseguir una protección anticonceptiva suficiente, es decir, alcanzar una supresión del eje hipotálamo-hipófisis-ovario, es necesario tomar las grageas durante siete días.

Por consiguiente, se pueden formular las siguientes recomendaciones para la práctica clínica diaria:

• Semana 1: La mujer debe tomar la gragea olvidada tan pronto como sea posible, incluso si esto significa tomar dos grageas a la vez. A continuación, seguirá tomando las grageas a la hora habitual. No obstante, durante los siguientes siete días deberá utilizar adicionalmente un método de barrera, por ejemplo, un preservativo. Si en los siete días anteriores la mujer ha mantenido relaciones sexuales, deberá considerarse la posibilidad de un embarazo. El riesgo de embarazo es mayor cuantas más grageas se hayan olvidado y cuanto más próxima sea la omisión al intervalo habitual sin toma de grageas.

• Semana 2: La mujer debe tomar la gragea olvidada tan pronto como sea posible, incluso si esto significa tomar dos grageas a la vez. A continuación, seguirá tomando las grageas a la hora habitual. Siempre y cuando la toma de las grageas durante los siete días anteriores a la primera gragea olvidada se haya realizado correctamente, no será necesario adoptar métodos adicionales de protección anticonceptiva. Si este no ha sido el caso, o la mujer ha olvidado más de una gragea, se le debe recomendar que utilice métodos anticonceptivos adicionales durante siete días.

• Semana 3: Debido a la inminencia del intervalo de siete días sin toma de grageas, no se puede garantizar ya una protección anticonceptiva completa. Sin embargo, adaptando la pauta posológica, puede evitarse la reducción del efecto anticonceptivo. Si se sigue uno de los dos procedimientos siguientes, no será necesario adoptar medidas anticonceptivas adicionales, siempre y cuando la toma de grageas durante los siete días anteriores a la primera gragea olvidada haya sido correcta. Si este no es el caso, la mujer deberá proceder como se describe en el punto 1 y además utilizar métodos anticonceptivos adicionales durante los siete días subsiguientes.

1. La usuaria debe tomar la gragea olvidada tan pronto como sea posible, incluso si esto significa tomar dos grageas a la vez. La toma del resto de las grageas se realizará de nuevo a la hora habitual. Se comenzará con el siguiente blíster directamente después de agotar el actual, es decir, no debe intercalarse entre ambos envases un intervalo sin toma de grageas. Es improbable que la usuaria presente una hemorragia por deprivación antes de agotar el segundo envase, no obstante, pueden aparecer manchados y hemorragias por disrupción mientras toma todavía las grageas.

2. También se puede recomendar a la mujer la interrupción de la toma de las grageas del blíster actual, seguida de un intervalo de hasta siete días sin tomar grageas, incluidos los días de omisión de las grageas. A continuación comenzará la toma de las grageas del nuevo blíster.

Si la mujer ha olvidado tomar alguna gragea y posteriormente no presenta hemorragia por deprivación durante el siguiente intervalo habitual sin toma de grageas, se debe considerar la posibilidad de un embarazo.

Ausencia de hemorragia por deprivación: Si no se presenta la hemorragia por deprivación, no debe continuarse con la administración del medicamento hasta que se haya descartado definitivamente el embarazo.

Procedimiento en caso de hemorragias intermenstruales: Si se producen hemorragias intermenstruales, debe continuarse con la toma de DIANE 35. Los manchados desaparecen casi siempre por sí solos o pueden eliminarse, al igual que las hemorragias intermenstruales de intensidad similar a la menstruación (hemorragias por disrupción), administrando adicionalmente de 25 a 50 µg de etinilestradiol durante cuatro a cinco días (pero sin prolongar la administración más allá de la última gragea de un envase de DIANE 35).

Si las hemorragias por disrupción no desaparecen o se repiten, está indicado realizar un estudio detallado con legrado a fin de descartar una dolencia orgánica.

Lo mismo es aplicable a los manchados que aparecen en varios ciclos seguidos a intervalos irregulares o por primera vez tras el uso prolongado de DIANE 35. En estos casos las hemorragias están causadas casi siempre por alteraciones orgánicas y no por el preparado.

Procedimiento en caso de vómitos o diarrea grave: Los vómitos o la diarrea grave posiblemente producen una absorción incompleta de los principios activos. Deben utilizarse otros métodos anticonceptivos no hormonales (a excepción del método del calendario de Ogino-Knaus y del método de la temperatura). En caso de vómitos o diarrea grave en las tres a cuatro horas después de la toma de la gragea, se recomienda proceder como se describe en Posología y forma de administración en el caso del omisión de grageas. Si la mujer no desea cambiar su ritmo normal de toma de grageas, deberá tomar la gragea o las grageas de sustitución de otro blíster.

Hígado: Después de la remisión de una hepatitis vírica (normalización de los parámetros hepáticos) deben transcurrir unos seis meses hasta utilizar preparados como DIANE 35.

Información adicional para determinados grupos de pacientes:

• Población pediátrica: DIANE 35 solo se debe utilizar después de la menarquia.

• Pacientes geriátricas: No procede. DIANE 35 no está indicado después de la menopausia.

• Pacientes con trastornos de la función hepática: DIANE 35 está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas graves, mientras que los valores de la función hepática no se hayan normalizado (ver Contraindicaciones).

• Pacientes con trastornos de la función renal: DIANE 35 no ha sido estudiado específicamente en pacientes con deterioro de la función renal. Los datos disponibles no proporcionan información para la adaptación del tratamiento en este grupo de pacientes.

SOBREDOSIS: No existe experiencia de casos de sobredosis en seres humanos. Partiendo de las experiencias generales recabadas con anticonceptivos orales combinados, en caso de sobredosis pueden aparecer los siguientes síntomas: náuseas, vómitos y, en las mujeres jóvenes, hemorragias vaginales ligeras. No existe ningún antídoto; en caso necesario se aplicará un tratamiento sintomático.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Blíster de Aluminio/PVC con 21 grageas en envases calendario.

PERIODO DE VALIDEZ: 3 años.

Solamente deberá utilizarse el producto hasta la fecha de vencimiento indicada en el empaque con la abreviatura Cad/Vto.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Consérvese a una temperatura no mayor a 30 ºC.