COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada CÁPSULA DE LIBERACIÓN RETARDADA contiene:

Didanosina 400 mg

Para consultar la lista completa de excipientes ver Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA: Cápsulas de Liberación Prolongada.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Didanosina cápsulas de liberación retardada está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes: Almidón glicolato de sodio; Carboximetilcelulosa de sodio 12; Citrato de sodio; Lauril sulfato de sodio.; Hioromelosa 2910; Talco; Copolímero de ácido metacrílico; Dietil ftalato; Agua purificada.

• Cápsula: Gelatina dura.

Incompatibilidades: No procede.

Periodo de validez: No sobrepasar la fecha indicada en el envase del producto.

Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 30º C.

Naturaleza y contenido del envase: Frasco de polietileno de alta densidad con 30 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Fabricado por:
Mylan Laboratories Limited
Comercializado por:
Matrix.
Importado y Distribuido por:

PHARMARIS PERÚ S.A.C.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Adultos:

• Absorción: Didanosina es rápidamente degradada a pH ácido. Por ello, los gránulos en didanosina cápsulas de liberación retardada liberan la didanosina en el mayor pH del intestino delgado.

En comparación con la condición en ayunas, la administración de didanosina cápsulas de liberación retardada con una comida rica en grasas reduce significativamente el AUC de didanosina (19%) y la Cmáx (46%). La administración de didanosina cápsulas de liberación retardada conjuntamente con una comida ligera, 1 hora antes o 2 horas después de dicha comida, produce un descenso significativo tanto del AUC (27%, 24% y 10%, respectivamente) como de la Cmáx de didanosina (22%, 15% y 15%, respectivamente), en comparación con la condición en ayunas. En otro estudio, la administración de didanosina cápsulas de liberación retardada1,5, 2 y 3 horas antes de una comida ligera dio como resultado valores equivalentes de Cmáx y AUC en comparación con los obtenidos en ayunas. Para minimizar el impacto de los alimentos sobre la farmacocinética de didanosina, didanosina cápsulas de liberación retardada debe administrarse con el estómago vacío, al menos 2 horas antes o 2 horas después de las comidas.

En relación con la administración de didanosina cápsulas de liberación retardada intactas con el estómago vacío, la administración conjunta de los gránulos entéricos mezclados con yogur o zumo de manzana dio como resultado un descenso significativo de la AUC (20% y 18%, respectivamente) y la Cmáx (30% y 24%, respectivamente).

Se han observado valores equivalentes de AUC para las formulaciones de comprimidos y cápsulas de didanosina en voluntarios sanos y en sujetos infectados por el VIH. La velocidad de absorción de didanosina cápsulas de liberación retardada es más lenta comparada con la de los comprimidos; el valor de Cmáx para la liberación retardada cápsula es un 60% del valor para el comprimido. El tiempo para alcanzar la Cmáx es aproximadamente 2 horas para didanosina cápsulas de liberación retardada y 0,67 horas para didanosina comprimidos.

En 30 pacientes que recibieron 400 mg de didanosina, una vez al día, en ayunas, como didanosina cápsulas de liberación retardada, en una única dosis, el AUC fue 2432 ± 919 ng.h/mL (38%) (media ± DE [%CV]) y la Cmáx fue 933 ± 434 ng/mL (47%).

• Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l, sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel de didanosina en líquido cefalorraquídeo una hora después de una perfusión alcanza, por término medio, el 21% del nivel plasmático simultáneo.

• Biotransformación: El metabolismo de didanosina en el hombre no se ha evaluado. Sin embargo, en base a los estudios en animales, se presume que sigue la misma vía responsable de la eliminación de las purinas endógenas.

• Eliminación: La vida media de eliminación tras la administración IV de didanosina es de 1,4 horas aproximadamente. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total (800 mL/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa es responsable de la eliminación renal de didanosina. La recuperación urinaria de didanosina es de aproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. No hay evidencia de acumulación de didanosina tras su administración por vía oral durante 4 semanas.

• Insuficiencia hepática: No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de didanosina entre los pacientes hemofílicos con elevaciones persistentes crónicas de los enzimas hepáticos (n=5), lo que puede ser indicativo de insuficiencia hepática; en los pacientes hemofílicos con incremento normal o menos severo de los enzimas hepáticos (n=8); ni en los pacientes no-hemofílicos con niveles enzimáticos normales (n=8) tras la administración de una única dosis IV u oral. La farmacocinética de didanosina también ha sido estudiada en 12 pacientes no infectados por VIH con insuficiencia hepática de moderada (n=8) a grave (n=4) (Child-Pugh, clase B o C). Los valores medios del AUC y Cmáx tras la administración de una única dosis de 400 mg de didanosina fueron aproximadamente un 13% y un 19% más elevado respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática comparado con sujetos sanos. En los pacientes con insuficiencia hepática, los valores AUC y Cmáx fueron similares a los observados en sujetos sanos provenientes de otros estudios y estaban dentro de la variabilidad farmacocinética de la didanosina (ver Posología y forma de administración).

• Insuficiencia renal: La semivida de didanosina tras la administración oral aumentó desde una media de 1,4 horas en pacientes con función renal normal a 4,1 horas en pacientes con insuficiencia renal grave que requería diálisis. Tras la administración de una dosis oral, didanosina no fue detectable en el líquido de diálisis peritoneal; la recuperación en el líquido de hemodiálisis osciló desde el 0,6% al 7,4% de la dosis, durante un período de diálisis de 3-4 horas. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina <60 mL/min pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad por didanosina, debido a la disminución del aclaramiento del medicamento. En estos pacientes, se recomienda reducir la dosis (ver Posología y forma de administración).

Población pediátrica: No existen datos de farmacocinética específicos en pacientes pediátricos tratados con didanosina cápsulas.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa: Código ATC: J05AF02.

Didanosina (2´, 3´-dideoxiinosina) es un inhibidor de la replicación in vitro del VIH en cultivo de células humanas y líneas celulares. Tras su entrada en la célula, didanosina se convierte enzimáticamente en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. En la replicación del ácido nucleico vírico, la incorporación de este 2’,3’-dideoxinucleósido impide la extensión de la cadena, inhibiendo la replicación viral.

Además, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el dATP por la fijación al sitio activo del enzima, impidiendo la síntesis de ADN provírico.

No se ha establecido la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a didanosina y la respuesta clínica al tratamiento. De modo similar, los resultados de los estudios de sensibilidad in vitro varían en gran manera y no se han demostrado métodos para establecer las respuestas virológicas.

Utilizando la formulación de comprimidos, el efecto de la administración de didanosina dos veces al día, solo o en combinación con zidovudina, se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos controlados y randomizados relevantes (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Estos estudios confirmaron que el tratamiento con Didanosina comprimidos, tanto en monoterapia como en combinación con zidovudina, reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad y muerte por el VIH, cuando se compara con zidovudina en monoterapia en pacientes infectados por el VIH, incluyendo adultos sintomáticos y asintomáticos con recuento de CD4 < 500 células/mm3 y niños con evidencia de inmunosupresión. La principal demostración de los beneficios clínicos de didanosina se ha realizado mediante el ensayo ACTG 175 con la formulación de comprimidos tamponados de didanosina administrados dos veces al día (BID). Este estudio demostró que, ocho semanas de tratamiento con zidovudina, didanosina comprimidos dos veces al día, o didanosina comprimidos dos veces al día más zidovudina disminuyó el ARN plasmático del VIH en 0,26, 0,65 y 0,93 log10 copias/mL, respectivamente. En el establecimiento de una triterapia, la combinación de Didanosina (200 mg) BID más estavudina e indinavir se comparó frente a zidovudina más lamivudina e indinavir en un estudio abierto aleatorio (START II, n=205) a lo largo de las 48 semanas de tratamiento, los resultados estuvieron a favor del brazo de didanosina. Sin embargo, no se puede establecer una conclusión formal sobre la equivalencia de los dos regímenes.

Ya que didanosina muestra una semivida intracelular muy larga (>24 horas), lo que permite la acumulación de su entidad ddATP farmacológicamente activa durante períodos prolongados de tiempo, la administración de la dosis diaria total de Didanosina en un régimen de una vez al día (QD) ha sido evaluada en estudios clínicos.

Se han realizado varios estudios clínicos con didanosina comprimidos administrado una vez al día (QD), incluyendo los siguientes:

En el establecimiento de una triterapia, el estudio abierto randomizado -147 demostró que, en la mayoría de los pacientes asintomáticos (n=123) que se mantuvieron estables en su primer régimen de triterapia conteniendo Didanosina BID, el cambio a una triterapia similar con Didanosina QD no impactó a corto plazo (24 semanas) sobre la eficacia antiviral existente.

El estudio abierto aleatorio -148 (n=756) comparó Didanosina QD más estavudina y nelfinavir frente a zidovudina más lamivudina y nelfinavir. Después de 48 semanas de tratamiento, los resultados fueron favorables al brazo de zidovudina (BID), lamivudina y nelfinavir, en comparación con el brazo de didanosina QD, estavudina y nelfinavir, en términos de proporción de pacientes con carga viral indetectable (la proporción de pacientes con copias de ARN de VIH <400 copias/mL fue el 53% para el brazo con didanosina y 62% para el comparador) Sin embargo, no puede llegarse a conclusiones formales sobre este estudio debido a aspectos metodológicos.

La eficacia de didanosina cápsulas de liberación retardada se ha evaluado en el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH no tratados previamente, como parte de un triple régimen, en dos ensayos clínicos (48 semanas), aleatorios y abiertos. El estudio -152 (n=466) comparó didanosina cápsulas de liberación retardada (una vez al día) más estavudina y nelfinavir frente a zidovudina más lamivudina y nelfinavir. El análisis definido en el protocolo mostró que la proporción de pacientes con niveles de ARN de VIH < 400 copias/mL a la semana 48 fue similar para el brazo de didanosina cápsulas de liberación retardada y el comparador. Se observaron similares descensos del log10 de ARN de VIH plasmático con respecto a basal en ambos tratamientos.

En el estudio –158 (n=138) la actividad antiviral y la tolerabilidad de Didanosina cápsulas de liberación retardada se comparó con los comprimidos, cada uno administrado en régimen QD en combinación con estavudina y nelfinavir. A las 24 semanas de seguimiento, se obtuvieron descensos similares de log10 de ARN del VIH en plasma con respecto al basal entre ambos grupos de tratamiento. Los porcentajes de pacientes con carga viral no detectable (límite de detección <400 copias/mL) fueron de la misma magnitud, entre los dos brazos de didanosina. Debido al alto porcentaje de abandonos (>50%) en este estudio, no puede establecerse una conclusión definitiva sobre los datos a largo plazo. La eficacia de didanosina cápsulas de liberación retardada no ha sido establecida en la enfermedad avanzada o en pacientes con antecedentes de tratamiento antirretroviral prolongado.

La evidencia actual indica que la incidencia de resistencia a didanosina es un suceso infrecuente y que la resistencia generada lo es en grado moderado. Se han seleccionado in vivo cultivos resistentes a didanosina y se han asociado con cambios de genotipo específicos en la región del codon de la transcriptasa inversa (codones L74V (más prevalente), K65R, M184V y T69S/G/D/N). Los cultivos clínicos que mostraron un descenso en la susceptibilidad incluyeron una o más mutaciones asociadas a didanosina. Los virus mutantes que contenían la sustitución L74V mostraron un descenso en la virulencia y estos mutantes revirtieron rápidamente al tipo salvaje en ausencia de didanosina. La resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la proteasa o inhibidores de la trasncriptasa inversa no análogos de nucleósidos es improbable. Se ha observado resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la trasncriptasa inversa análogos de nucleósidos en cultivos que contenían mutaciones multirresistentes tales como Q151M y T69SXX (una sustitución de aminoácido con una inserción de 2-aminoácido) y mutaciones asociadas a análogos de nucleósido múltiples (NAMs).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la Lista de excipientes.

Pacientes pediátricos menores de 6 años (riesgo de aspiración inadvertida).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de didanosina en mujeres embarazadas y se desconoce si didanosina puede causar lesiones fetales o alterar la capacidad reproductora cuando se administra durante el embarazo. Se ha notificado acidosis láctica (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento antirretroviral. Por ello, la administración de didanosina durante el embarazo sólo debe considerarse si está claramente indicado y el beneficio potencial supera el posible riesgo.

Los estudios teratológicos realizados en ratas y conejos no evidenciaron efectos embriotóxicos, fetotóxicos o teratogénicos. Un estudio realizado en ratas demostró que didanosina y/o sus metabolitos se transfieren al feto a través de la placenta.

Lactancia: Se desconoce si didanosina se excreta en la leche materna. Se recomienda que las mujeres en tratamiento con didanosina no den el pecho debido a las potenciales reacciones adversas graves que pudiera producir en los lactantes.

Didanosina fue levemente tóxica para las ratas madres y las crías durante la fase intermedia y final de la lactancia (disminución de la ingesta alimenticia y de la ganancia de peso) a dosis de 1000 mg/kg/día, pero el desarrollo físico y funcional de las camadas posteriores no se alteró. Un estudio posterior demostró que tras la administración oral, didanosina y/o sus metabolitos se excretaban en la leche de ratas lactantes.

Fertilidad: En ratas, didanosina no alteró la capacidad reproductora de los machos ni de las hembras después del tratamiento, antes y durante el apareamiento, gestación y lactancia, a dosis diarias de didanosina de hasta 1000 mg/kg/día. En los estudios de reproducción perinatal y postnatal en ratas, didanosina no indujo efectos tóxicos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: La mayoría de los efectos adversos graves observados reflejan en general la evolución clínica de la infección por VIH.

En los datos preliminares recogidos de los regímenes en monoterapia, no se observaron problemas de seguridad diferentes en comparación con los datos del régimen triple presentados a continuación. Los estudios comparativos entre didanosina una vez al día y didanosina dos veces al día (comprimidos) no mostraron diferencias significativas en términos de incidencia de pancreatitis y de neuropatía periférica.

La pancreatitis, que en algunos casos puede ser fatal, fue notificada en <1% de los pacientes tratados con didanosina cápsulas de liberación prolongada; los pacientes con enfermedad por VIH avanzada o historial de pancreatitis pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis (ver Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han asociado síntomas neurológicos periféricos (8%) con didanosina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

A continuación se listan las reacciones adversas moderadas o de mayor gravedad con al menos una posible relación con el régimen de tratamiento (en base al criterio del investigador).

En un estudio clínico abierto (estudio -148), en 482 pacientes tratados con didanosina más estavudina y nelfinavir, y en un estudio clínico (estudio -152) que evaluaba Didanosina cápsulas como parte de un régimen triple en 255 adultos naive infectados por VIH. También se listan las reacciones adversas observadas después de la aprobación asociadas a regímenes de tratamiento antirretroviral que incluyen didanosina.

La lista de los efectos indeseables es presentada por sistema órgano y por frecuencia, según las categorías siguientes: Muy frecuente (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones:

• Poco frecuentes: Sialoadenitis*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

• Poco frecuentes: Anemia*, leucopenia*, trombocitopenia*.

Trastornos del sistema inmunológico:

• Poco frecuentes: reacción anafiláctica**

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

• Frecuentes: Anorexia*

• Poco frecuentes: Acidosis láctica*, diabetes mellitus*, hipoglucemia**, hiperglucemia*.

Trastornos del sistema nervioso:

• Frecuentes: Síntomas neurológicos periféricos (incluyendo neuropatía), cefalea.

Trastornos oculares:

• Poco frecuentes: Sequedad ocular*, despigmentación de la retina**, neuritis óptica**.

Trastornos gastrointestinales:

• Muy frecuentes: Diarrea.

• Frecuentes: Náuseas, vómitos, dolor abdominal, flatulencia*, sequedad de boca*.

• Raras: Aumento de la glándula paratiroidea*.

Trastornos hepatobiliares:

• Frecuentes: Hepatitis*.

• Poco frecuentes: Esteatosis hepática*, fallo hepático**.

• Raras: Hipertensión portal no cirrótica* (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Frecuentes: Erupción cutánea.

• Poco frecuentes: Alopecia*.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

• Frecuentes: Mialgia (con o sin aumento de la creatinin fosfoquinasa)*, artralgia*.

• Poco frecuentes: Rabdomiolisis incluyendo fallo renal agudo y hemodiálisis**.

• Raras: Miopatía*.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

• Frecuentes: Ginecomastia*.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

• Frecuentes: Fatiga, astenia*, escalofríos y fiebre*, dolor*.

Anomalías de laboratorio:

• Frecuentes: Amilasa sérica elevada/anormal*, creatinin fosfoquinasa elevada/anormal*.

• Poco frecuentes: Fosfatasa alcalina elevada/anormal*.

* Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos post-comercialización en asociación a tratamientos antirretrovirales que contienen didanosina.

** Esta reacción adversa fue identificada a través del seguimiento post-comercialización pero no se observó en ensayos clínicos randomizados controlados. La categoría de frecuencia se ha estimado con un cálculo estadístico en base al número total de pacientes expuestos a didanosina en ensayos clínicos randomizados controlados y uso compasivo (n=1873).

Anomalías de laboratorio: Las anomalías de laboratorio (grado 3-4) notificadas en los estudios -148 (comprimidos) y -152 (cápsulas incluyeron aumento de la lipasa en un 7% y 5% respectivamente, aumento de ALT en un 3% y 6% respectivamente, aumento de AST en un 3% y 5% respectivamente, aumento de ácido úrico en el 2% de los pacientes en ambos estudios y aumento de bilirrubina en un 1% y <1% de los pacientes, respectivamente. En ambos estudios -148 y -152 se comunicó neutropenia (grado 3-4) en el 2% de los pacientes, anemia en <1% y 1% en los estudios -148 y -152, respectivamente, y trombocitopenia en 1% y <1% de los pacientes respectivamente.

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con alteraciones metabólicas, tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Con la utilización de análogos de nucleósido se han notificado casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, generalmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Población pediátrica: Los datos de seguridad en pacientes pediátricos fueron generalmente similares a los observados en adultos. Se ha notificado una mayor hemotoxicidad con la combinación con zidovudina comparado con la monoterapia con didanosina. Un pequeño número de pacientes pediátricos ha presentado cambios retinianos o del nervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Tras la administración de didanosina 2 horas antes o simultáneamente a la adquisición de tenofovir disoproxil fumarato, el AUC de didanosina aumenta en un promedio de 48% y 60% respectivamente. La media de aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando los comprimidos masticables o dispersables se les administró una hora antes de tenofovir. En ambos casos, la farmacocinética de tenofovir se administra durante una comida ligera se mantuvieron sin cambios. No se recomienda la coadministración de didanosina y tenofovir disoproxil fumarato (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Cuando la co-administración de didanosina con alopurinol en 14 voluntarios sanos, el AUC y la Cmáx de didanosina aumentó significativamente en un 105% y 71%, respectivamente. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de alopurinol (un inhibidor de la xantina oxidasa) y didanosina. La terapia alternativa debe ofrecerse a los pacientes tratados con didanosina y requiere tratamiento con alopurinol (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). La xantina oxidasa es una enzima implicada en el metabolismo de didanosina. Otros inhibidores de la xantina oxidasa pueden aumentar la exposición a didanosina cuando estos fármacos se administran conjuntamente y así aumentar el riesgo potencial de efectos adversos asociados con este medicamento. Estrecha monitorización de los pacientes es necesaria, debida a los efectos adversos asociados con didanosina (ver Reacciones adversas).

Otras interacciones: Las interacciones entre didanosina y agentes antirretrovirales u otros medicamentos no antirretrovirales se muestran en la Tabla 1 a continuación (aumento se indica como “↑”, disminución como “↓”, no cambio como “↔”). A no ser que se indique lo contrario, los estudios se han realizado en pacientes infectados por VIH.

Los resultados in vitro muestran que la ribavirina puede aumentar los niveles intracelulares de trifosfato de didanosina. Insuficiencia hepática grave, así como neuropatía periférica, pancreatitis, y hiperlactemia sintomática / acidosis láctica han sido reportados en pacientes que reciben didanosina y ribavirina con o sin estavudina. No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La administración de didanosina 2 horas antes o ganciclovir se asocia con un aumento de la AUC en el estado estacionario de 111% para didanosina. Se observa una ligera disminución de la AUC (21%) en estado estable para ganciclovir cuando didanosina se administró 2 horas antes de ganciclovir, pero no cuando didanosina y ganciclovir administrada simultáneamente. No se observaron cambios en el aclaramiento renal de ambos fármacos. El impacto de estos cambios en la tolerancia de Videx o eficacia de ganciclovir es desconocida. No se ha demostrado que la didanosina potencia el efecto mielosupresor de ganciclovir o zidovudina. Aunque la magnitud del aumento en la exposición a la didanosina cuando se coadministra con valganciclovir no se ha establecido, se espera un aumento en la exposición a la didanosina cuando se administra-co estas moléculas. Las dosis apropiadas de didanosina, cuando se co-administra con ganciclovir o valganciclovir, no se han establecido. Los pacientes tratados con didanosina en combinación con ganciclovir o valganciclovir deben ser estrechamente monitorizados para toxicidades asociadas con la didanosina.

La coadministración de didanosina con fármacos conocidos por causar neuropatía periférica o pancreatitis puede aumentar el riesgo de desarrollar estos trastornos. Los pacientes que reciben este tipo de asociación deben ser estrechamente monitorizados.

A diferencia de didanosina comprimidos masticables o dispersables, didanosina cápsulas de liberación retardadano contienen antiácidos y por ello no se esperan interacciones medicamentosas mediadas por el pH gástrico alterado cuando didanosina cápsulas de liberación retardada se administra concomitantemente con medicamentos cuya absorción está influenciada por la acidez gástrica. Estudios específicos de interacción con ciprofloxacina, indinavir, ketoconazol, itraconazol y fluconazol no revelaron interacciones clínicamente significativas.

Durante la administración de didanosina cápsulas de liberación retardada en pacientes dependientes de opiáceos tratados crónicamente con metadona, exposiciones de didanosina se redujeron en comparación con los valores históricos obtenidos de pacientes de control no tratados con metadona. Esta disminución fue mayor con comprimidos de didanosina. Por lo tanto, si didanosina se usa en combinación con la metadona, los pacientes deben ser sometidos a un estrecho control para garantizar una respuesta clínica adecuada.

El uso concomitante de didanosina cápsulas de liberación retardada y alimentos altera la farmacocinética de didanosina (ver Propiedades farmacocinéticas).

Estudios de interacción específicos realizados con zidovudina, estavudina, ranitidina, loperamida, metoclopramida, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol, dapsona y rifabutina no mostraron interacción.

Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: En estudios de toxicidad aguda realizados en ratón, rata y perro, la dosis letal mínima fue superior a 2000 mg/kg, que equivale a aproximadamente 300 veces la dosis máxima (comprimidos) recomendada en humanos.

Toxicidad a dosis repetidas: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas orales revelaron la existencia de toxicidad dosis-limitante en el músculo esquelético de los roedores (pero no en perros), tras un tratamiento prolongado (>90 días) con dosis de didanosina de aproximadamente 1,2-12 veces la dosis calculada para humanos. Además, en estudios con dosis repetidas, se observó leucopenia en perros y ratas, y trastornos gastrointestinales (heces blandas, diarrea) en perros con dosis de aproximadamente 5-14 veces la dosis máxima en humanos.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad, se han observado alteraciones no neoplásicas que incluyeron miopatía del músculo esquelético, alteraciones hepáticas y una exacerbación de la aparición de cardiomiopatía espontánea relacionada con la edad.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratón y rata durante 22 y 24 meses, respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el medicamento en ningún grupo de ratones tratados con didanosina, durante o al final del período de dosificación. A dosis elevadas, se observó en ratas hembra un incremento estadísticamente significativo de granulomas, y de fibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en ratas macho. Asimismo, se observaron hemangiomas en ratas macho que recibieron dosis elevadas e intermedias de didanosina. La relación con el medicamento y la relevancia clínica de estos hallazgos estadísticos no están definidas.

Genotoxicidad: Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no es mutagénica a dosis biológica y farmacológicamente relevantes. En estudios realizados in vitro a concentraciones significativamente elevadas, los efectos genotóxicos de didanosina fueron similares en magnitud, a los observados con nucleósidos naturales del DNA.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: La pancreatitis es una complicación grave conocida de los pacientes infectados por VIH. También se ha relacionado con el tratamiento con didanosina siendo fatal en algunos casos. Didanosina deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria administrada de didanosina.

Siempre que las condiciones clínicas lo permitan, se suspenderá la administración de didanosina hasta excluir el diagnóstico de pancreatitis mediante las técnicas de laboratorio e imagen adecuadas. De igual modo, cuando se requiera el tratamiento con otros medicamentos causantes de toxicidad pancreática (p. ej., Pentamidina IV), deberá suspenderse el tratamiento con didanosina, siempre que sea posible. Si la terapia concomitante es inevitable, deberá realizarse una estrecha observación. Debe considerarse la interrupción de la dosis cuando los marcadores bioquímicos de pancreatitis hayan aumentado significativamente, incluso en ausencia de síntomas. Las elevaciones significativas de los triglicéridos son una causa conocida de pancreatitis y justifica una estrecha observación.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado acidosis láctica, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de transaminasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden tener un riesgo especial.

Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de los pacientes con riesgo aumentado (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

Disfunción hepática: En pacientes tratados con didanosina raras veces se ha observado insuficiencia hepática de etiología desconocida. Se controlará en los pacientes las posibles elevaciones de enzimas hepáticas y se suspenderá la administración de didanosina si éstas aumentan por encima de más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se considerará la reanudación del tratamiento solamente en el caso de que los beneficios potenciales superen claramente los posibles riesgos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de didanosina en pacientes con alteraciones hepáticas importantes. Los pacientes afectados de hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral de combinación presentan un riesgo incrementado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente fatales. En el caso de terapia antiviral concomitante para el tratamiento de la hepatitis B o C, se deberá tener en cuenta la información contenida en Insertos de estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática pre-existente incluyendo hepatitis activa crónica presentan un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia antirretroviral de combinación y deberán ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa evidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes, deberá considerarse la interrupción o discontinuación del tratamiento.

Hipertensión portal no cirrótica: Se han notificado casos post-comercialización de hipertensión portal no cirrótica, incluidos casos que llevaron a trasplante hepático o muerte. Los casos de hipertensión portal no cirrótica asociada a didanosina se confirmaron por biopsia hepática en los pacientes sin evidencia de hepatitis viral. El inicio de los signos y síntomas osciló de meses a años tras el inicio del tratamiento con didanosina. Las características comunes incluyeron elevación de las enzimas hepáticas, varices esofágicas, hematemesis, ascitis y esplenomegalia.

Los pacientes tratados con didanosina deben ser monitorizados por la aparición de signos tempranos de hipertensión portal (por ejemplo, trombocitopenia y esplenomegalia) durante las visitas médicas rutinarias. Debe considerarse la realización de pruebas de laboratorio adecuadas que incluyan enzimas hepáticas, bilirrubina sérica, albúmina, recuento sanguíneo completo, cociente internacional normalizado (INR) y ultrasonografía. Debe discontinuarse el tratamiento con didanosina en pacientes con evidencia de hipertensión portal no cirrótica.

Neuropatía periférica: Los pacientes en tratamiento con didanosina pueden desarrollar neuropatía periférica tóxica, generalmente caracterizada por entumecimiento distal simétrico bilateral, hormigueo y dolor en los pies, y con menor frecuencia, en las manos. Si se desarrollan síntomas de neuropatía periférica, los pacientes deben ser cambiados a un régimen de tratamiento alternativo.

Cambios retinianos o del nervio óptico: Los pacientes en tratamiento con didanosina raramente han experimentado lesiones retinianas o del nervio óptico, principalmente a dosis superiores a las actualmente recomendadas. Debe considerarse la realización de un examen oftalmológico que incluya agudeza visual, visión en color, y una oftalmoscopia dilatada anualmente y también en el caso de aparición de cambios visuales en pacientes tratados con didanosina.

Síndrome de reconstitución inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en los pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el medicamento tales como la larga duración del tratamiento antirretroviral y los trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver Reacciones adversas).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición retardada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad de movimiento.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con didanosina o cualquier otra terapia antirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH o del tratamiento. Por ello, estos pacientes deben mantenerse bajo observación clínica estrecha por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Interacción con otros medicamentos:

• Tenofovir: La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina produce un aumento en la exposición sistémica a didanosina de un 40-60%, lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales.

Una reducción de la dosis de didanosina (250 mg) ha sido probado para evitar la sobre-exposición a didanosina cuando se administra conjuntamente con tenofovir disoproxil fumarato, pero esto se ha asociado con muchos casos de insuficiencia virológica y la aparición de resistencias en una fase temprana para muchas de las combinaciones antirretrovirales analizadas.

Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, sobre todo en pacientes con carga viral elevada y recuento bajo de leucocitos CD4. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg por día se ha asociado con una disminución significativa del recuento de células CD4, posiblemente debido a un incremento de didanosina fosforilada (activa) en la interacción intracelular. En el caso de que esta combinación se considerase estrictamente necesaria, deberá someterse a los pacientes a vigilancia estrecha para hacer un seguimiento de la eficacia y la aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina.

• Ganciclovir y valganciclovir: La coadministración de didanosina con ganciclovir o valganciclovir puede dar lugar al aumento de las toxicidades asociadas a didanosina. Los pacientes deberán estar estrechamente controlados (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

• Combinaciones no recomendadas: En pacientes infectados por VIH que fueron tratados con didanosina asociada con hidroxiurea y estavudina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal y no mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH, tratados con medicamentos antirretrovirales e hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y fallo hepático que en algunos casos terminó en muerte; las alteraciones hepáticas mortales se detectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con didanosina, hidroxiurea y estavudina. Por lo tanto, esta combinación debe evitarse.

• Alopurinol: La coadministración de didanosina y alopurinol produce un aumento de la exposición sistémica a didanosina, lo que puede provocar toxicidad asociada a didanosina. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de alopurinol y didanosina. A los pacientes tratados con didanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un tratamiento alternativo (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y didanosina debido al incremento del riesgo de reacciones adversas, especialmente toxicidad mitocondrial (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Terapia triple-nucleósido: Se han notificado casos con un índice elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencias en etapas tempranas cuando se administra didanosina combinada con tenofovir disoproxil fumarato y lamiduvina en régimen de una vez al día.

Disfunción mitocondrial: Estudios in vitro e in vivo han demostrado que los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar daño mitocondrial más o menos severo. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in útero y/o tratados con análogos de nucleósidos posteriormente a su nacimiento. Las reacciones adversas principales que se encontraron fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia), alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas alteraciones son a menudo transitorias. Se han notificado algunos casos de alteraciones neurológicas que aparecieron después de un tiempo de la administración (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).

Actualmente se desconoce si estas alteraciones neurológicas son permanentes o transitorias. Cualquier paciente pediátrico expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos in útero, aunque sea un paciente pediátrico VIH-negativo, debe ser sometido a un seguimiento clínico y de laboratorio y debe investigarse completamente la posible aparición de disfunción mitocondrial en caso de signos o síntomas relevantes. Estos hallazgos no afectan a las actuales recomendaciones nacionales para el uso de la terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas con el fin de prevenir la transmisión vertical del VIH.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Debido a que la absorción de didanosina se reduce en presencia de alimentos, didanosina cápsulas de liberación Retardada debe administrarse con el estómago vacío (al menos 2 horas antes o 2 horas después de la ingesta) (ver Propiedades farmacocinéticas).

Posología: Didanosina cápsulas de liberación Retardada se administra en regímenes de una vez al día (QD) o dos veces al día (BID) (ver Propiedades farmacodinámicas).

La dosis diaria total recomendada depende del peso corporal del paciente (kg):

• Para pacientes que pesen ≥60 kg: 400 mg al día.

• Para pacientes que pesen <60 kg: 250 mg al día.

La siguiente tabla define el régimen de administración para todas las concentraciones de didanosina cápsulas de liberación retardada:

Poblaciones especiales:

• Pacientes de edad avanzada: Es más susceptible de presentar función renal disminuida, Además, debe monitorizarse la función renal y realizar los ajustes de dosis necesarios (ver Abajo).

• Insuficiencia renal: Se recomienda realizar los siguientes ajustes de dosis:

La dosis debe administrarse preferiblemente después de la diálisis (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Sin embargo, no es necesario administrar una dosis adicional de didanosina después de la hemodiálisis.

• Pacientes pediátricos: En pacientes pediátricos con insuficiencia renal, el aclaramiento de didanosina puede estar alterado, ya que la principal vía de eliminación de didanosina en pacientes pediátricos es la excreción urinaria. Aunque no existen datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis específico de didanosina cápsulas de liberación Retardada en esta población, debe valorarse una reducción de la dosis y/o un incremento del intervalo entre dosis.

• Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver Propiedades farmacocinéticas).

Población pediátrica:

• Pacientes pediátricos mayores de 6 años: La utilización de didanosina cápsulas de liberación Retardada no se ha estudiado específicamente en pacientes pediátricos. La dosis diaria recomendada (basada en la superficie corporal) es 240 mg/m2 por día.

• Pacientes pediátricos menores de 6 años: Las cápsulas no deben abrirse ya que existe posibilidad de aspiración inadvertida. Por ello, este medicamento está contraindicado en este grupo de edad. Existen disponibles otras formulaciones de didanosina más apropiadas.

• Forma de administración: Para optimizar la absorción, la cápsula debe tomarse intacta con al menos 100 ml de agua. Se debe advertir a los pacientes que no abran la cápsula para facilitar la administración, ya que esto podría reducir la absorción (ver Propiedades farmacocinéticas).

SOBREDOSIS: No se conoce antídoto para la sobredosis por didanosina. Los estudios iniciales, en los que se administró didanosina a dosis diez veces superiores a las recomendadas, indican que las complicaciones que podrían esperarse de una sobredosis incluirían pancreatitis, neuropatía periférica, hiperuricemia y disfunción hepática.

Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque existe un cierto aclaramiento por hemodiálisis. (La fracción libre de didanosina durante una sesión de diálisis media de 3 a 4 horas fue aproximadamente del 20-35% de la dosis presente en el organismo al inicio de la diálisis).