COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

DILATREND® 25 mg comprimidos:

Cada COMPRIMIDO contiene: Carvedilol 25,0 mg

Excipientes: Lactosa 10,0 mg, sacarosa 25,0 mg

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DILATREND® 12,5 mg comprimidos:

Cada COMPRIMIDO contiene: Carvedilol 12,5 mg

Excipientes: Lactosa 59,1 mg, sacarosa 12,5 mg

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DILATREND® 6,25 mg comprimidos:

Cada COMPRIMIDO contiene: Carvedilol 6,25 mg

Excipientes: Lactosa 51,8 mg, sacarosa 21,25 mg

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FORMA FARMACÉUTICA:

Comprimidos.

LISTA DE EXCIPIENTES:

DILATREND® 25 mg:

• Lactosa monohidrato

• Sacarosa

• Povidona K25

• Crospovidona

• Sílice coloidal anhidra

• Estearato de magnesio

DILATREND® 12,5 mg:

• Lactosa monohidrato

• Sacarosa

• Povidona K25

• Crospovidona

• Sílice coloidal anhidra

• Óxido de hierro amarillo CI 77942

• Óxido de hierro rojo CI 77491

• Estearato de magnesio

DILATREND® 6, 25 mg:

• Lactosa monohidrato

• Sacarosa

• Povidona K25

• Crospovidona

• Sílice coloidal anhidra

• Óxido de hierro amarillo CI 77942

• Estearato de magnesio

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Agente alfa – beta bloqueante.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipertensión arterial esencial (leve a moderada) y la prevención de crisis en caso de angina crónica.

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca estable leve a severa (clases II a IV de la NYHA) de origen isquémico o cardiomiopático, en asociación con el tratamiento habitual (diuréticos, digoxina, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECAs]).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Código ATC: C07AG02

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción/Farmacodinámica: El carvedilol es un inhibidor de los receptores adrenérgicos de acción múltiple. Esto conduce a un bloqueo de los receptores adrenérgicos á1, â1 y â2. El carvedilol es un potente antioxidante que neutraliza los radicales reactivos del oxígeno (función antirradical denominada “secuestradora”). El carvedilol es una mezcla racémica y los dos enantiómeros (R (+) y S (-)) poseen las mismas propiedades alfabloqueantes y antioxidativas. El carvedilol ejerce una acción antiproliferativa sobre las células musculares lisas.

En los estudios clínicos se ha observado, durante el tratamiento prolongado con carvedilol, una disminución del estrés oxidativo determinado mediante diversos marcadores.

La actividad betabloqueante no es selectiva para los receptores β1 y β2 adrenérgicos, y sólo el enantiómero S (-) levógiro posee propiedades betabloqueantes.

El carvedilol no ejerce ninguna actividad simpaticomimética intrínseca pero posee propiedades estabilizantes de las membranas (al igual que el propranolol). El carvedilol inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona a través del bloqueo de los receptores beta, lo cual disminuye la liberación de renina. Por lo tanto, la retención de líquidos es rara.

El carvedilol disminuye la resistencia vascular periférica a través del bloqueo selectivo de los receptores adrenérgicos α1. El carvedilol atenúa la elevación de la presión arterial provocado por la fenilefrina, un agonista de los receptores α1-adrenérgicos; sin embargo, la elevación de la presión arterial no es inducida por la angiotensina II.

El carvedilol no altera el perfil lipídico. La proporción normal entre las lipoproteínas de alta densidad y las de baja densidad (HDL/LDL) se mantiene.

Eficacia clínica:

Hipertensión: En los pacientes hipertensos, carvedilol provoca una disminución de la presión arterial por una parte mediante el bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos y, por otro lado, por vasodilatación resultante del bloqueo de los receptores alfa-1. La disminución de la presión arterial no se acompaña de un aumento simultáneo de la resistencia periférica total, como se observa para los betabloqueadores puros. La frecuencia cardíaca disminuye ligeramente. La perfusión renal y la función renal se mantienen en los pacientes hipertensos. Bajo tratamiento con carvedilol, se demostró que el volumen sistólico se conserva y la resistencia periférica total, por el contrario, disminuye. El suministro de sangre a los órganos y a los diferentes lechos vasculares (riñones, músculos esqueléticos, antebrazos, piernas, piel, cerebro, carótidas) no es modificado por el carvedilol. Las extremidades frías y una fatiga precoz durante el esfuerzo físico son raras. El efecto antihipertensivo a largo plazo del carvedilol se ha demostrado en varios estudios controlados doble ciego.

Enfermedad coronaria: En pacientes coronarios, se observó que carvedilol posee propiedades anti-isquémicas (aumento de la duración total de la resistencia al esfuerzo, de la duración de la resistencia al esfuerzo hasta la aparición de una depresión del segmento ST de 1 mm y del periodo de tiempo hasta la aparición de un evento anginoso) y antianginosos, que también se mantienen durante el tratamiento a largo plazo. Los estudios sobre la hemodinámica en fase aguda mostraron que carvedilol reduce significativamente la necesidad de oxígeno y la actividad simpática del miocardio. Además, la precarga (presión arterial pulmonar y la presión capilar pulmonar) y la postcarga (resistencia periférica total) se han reducido.

Estudios farmacodinámicos y clínicos en la indicación "Tratamiento de la insuficiencia cardiaca leve a severa" Estudios sobre la insuficiencia cardíaca leve a moderada: No se han podido establecer las causas de los efectos positivos de DILATREND® en la insuficiencia cardíaca. Dos estudios controlados con placebo compararon los efectos hemodinámicos agudos de DILATREND® en comparación con el estado inicial en respectivamente 59 y 49 pacientes con insuficiencia cardiaca de clase II-IV de la NYHA tratados con diuréticos, inhibidores de la ECA y digitálicos. Se observó una disminución significativa de la presión arterial, presión de la arteria pulmonar, presión capilar pulmonar y frecuencia cardíaca. Los efectos iniciales sobre la función cardiaca, índice sistólico y la resistencia vascular periférica fueron escasos y variables. Estos estudios evaluaron nuevamente el efecto hemodinámico después de 12 a 14 semanas. DILATREND® redujo significativamente la presión arterial, presión arterial pulmonar, presión de la aurícula derecha, la resistencia vascular periférica y la frecuencia cardíaca mientras que el índice sistólico se incrementó. En 839 pacientes que padecían de insuficiencia cardiaca de clase II-III de la NYHA, tratados durante 26 a 52 semanas como parte de los 4 estudios controlados con placebo de Estados Unidos, la fracción de eyección ventricular izquierda mejoró a un promedio de 8 unidades la fracción de eyección en pacientes con DILATREND®, en comparación a 2 unidades de la fracción de eyección en los pacientes del grupo placebo, observación realizada por ventriculografía radionuclear. Este efecto terapéutico fue significativo en cada estudio.

Un programa estadounidense de estudios estratificados doble ciego, controlados con placebo, incluyó 1094 pacientes que padecían de insuficiencia cardíaca de clase II-III de la NYHA y presentaron una fracción de eyección ≤ 0,35 (696 pacientes asignados al azar en el grupo carvedilol). Antes del inicio del estudio, la mayoría de los pacientes fueron tratados con digitálicos, diuréticos e inhibidores de la ECA. Los pacientes fueron divididos en los diferentes grupos terapéuticos en función de sus capacidades físicas. Un estudio realizado en Australia/Nueva Zelanda, doble ciego, controlado con placebo, incluyó a 415 pacientes con insuficiencia cardiaca menos severa (la mitad fueron asignados al azar en el grupo carvedilol). Todos los protocolos excluyeron pacientes que se sabía que debían ser sometidos a un trasplante de corazón del tratamiento doble ciego por un periodo de 6 a 12 meses. Todos los pacientes asignados al azar habían tolerado bien un tratamiento de 2 semanas por carvedilol administrado a una dosis e 6,25 mg dos veces al día.

En cada estudio, un primer criterio de valoración principal fue la progresión de la insuficiencia cardíaca ya sea la tolerancia al esfuerzo físico o la calidad de vida (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). En estos estudios, de varios objetivos secundarios se habían determinado, tales como la clasificación NYHA, el bienestar general definido conjuntamente por el médico y el paciente y la hospitalización por causa cardiovascular. La mortalidad no constituyó un parámetro de evaluación predefinido en ninguno de los estudios, pero ello fue analizado en cada uno de ellos. Otras evaluaciones no planificadas anteriormente examinaron tanto las muertes como las hospitalizaciones y sobre las hospitalizaciones requeridas por el estado cardiovascular. En situaciones en las que el parámetro de evaluación primario de un estudio no mostró ningún beneficio significativo del tratamiento, la determinación del significado de los otros resultados es compleja y estos valores deben ser interpretados con cautela.

Los resultados de los estudios americanos y australo/neo- zelandeses fueron los siguientes:

Reducción de la progresión de la insuficiencia cardíaca: Un estudio multicéntrico americano (366 pacientes) tenía como parámetros de evaluación principales la mortalidad cardiovascular total, hospitalizaciones por causas cardiovasculares y aumento de la medicación debido a una insuficiencia cardíaca. La progresión de la insuficiencia cardíaca se redujo en un 47% (p = 0.008) durante un seguimiento medio de 7 meses.

En el estudio de australo/neo zelandés, la mortalidad y el número total de hospitalizaciones se redujeron en un 25% durante 18-24 meses. En los tres principales estudios americanos, la mortalidad y el número total de hospitalizaciones se redujeron en un 19%, 39% y 49%, resultado nominalmente estadísticamente significativo con respecto a los dos últimos estudios. Desde un punto de vista estadístico, los resultados del estudio de australo/neo zelandés se encuentran en el límite de la significación estadística.

Medidas funcionales: En ninguno de los estudios multicéntricos, la clasificación NYHA no constituyó un parámetro de evaluación primaria; sin embargo, en todos los estudios, fue considerado un parámetro de evaluación secundaria. En todos los estudios, se observó al menos una tendencia a la mejoría de la clase NYHA. La prueba de esfuerzo fue el objetivo principal primario en tres estudios y en ninguno de ellos, se estableció un efecto significativo.

Medidas subjetivas: La calidad de vida, tal como se determinó mediante un cuestionario estandarizado (parámetro de evaluación primario en un estudio), no fue influenciado por carvedilol. Sin embargo, se ha demostrado que el bienestar general mejoró significativamente, constatación realizada tanto por el médico como por el paciente.

Estudios relacionados a la insuficiencia cardíaca severa: En un gran estudio multicéntrico, doble ciego, controlados con placebo que tenía la mortalidad como parámetro de evaluación (COPERNICUS), 2289 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica severa pero estable, de origen isquémico o no isquémico, que recibían un tratamiento estándar fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con carvedilol (1133 pacientes) o placebo (1156 pacientes).

Los pacientes padecían de una disfunción sistólica ventricular izquierda y presentaban una fracción de eyección media de 19,8% en el grupo placebo y 19,9% en el grupo de carvedilol.

La mortalidad, independientemente de la causa, se redujo en un 35% por paciente-año, de 19,7% en el grupo placebo a 12,8% en el grupo carvedilol (modelo de Cox proporcional al riesgo, p = 0,00013). La recurrencia de muerte súbita se redujo en un 41% en el grupo carvedilol (5,3% contra 8,9%).

Resultados del estudio COPERNICUS: Los criterios de evaluación secundarios combinados "mortalidad u hospitalización por insuficiencia cardiaca", "mortalidad u hospitalización por enfermedad cardiovascular" y " mortalidad y hospitalización por cualquier causa", declararon los valores sistemáticamente más bajos en el grupo carvedilol que en el grupo placebo (reducciones de 31%, 27% y 24% respectivamente por paciente-año, p <0,00004 en todos los casos).

La incidencia de eventos adversos graves durante el estudio fue menor en el grupo carvedilol (39,0% en comparación al 45,4%). Durante los primeros 90 días, la incidencia caracterizada por un deterioro de la insuficiencia cardiaca también fue mayor en el grupo de carvedilol que en el grupo placebo (15,4% frente a 14,8%). La incidencia de casos caracterizado por un grave deterioro de la insuficiencia cardiaca durante el estudio fue menor en el grupo carvedilol (14,6% frente a 21,6%).

Insuficiencia renal: Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo, realizado en un gran número de pacientes (> 4000) con leve a moderada insuficiencia renal crónica, mostró una reducción en la mortalidad general y la incidencia de eventos relacionados con la insuficiencia cardiaca, para el tratamiento con carvedilol en pacientes con disfunción ventricular izquierda con o sin insuficiencia cardíaca sintomática.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Tras la administración oral de una cápsula de 25 mg a voluntarios sanos, carvedilol se absorbe rápidamente, con un pico de concentración plasmática máxima (Cmáx) de 21 mg/l alcanzado en alrededor de 1,5 horas (Tmáx). Los valores de Cmáx son linealmente dependientes de la dosis. Después de la administración oral, carvedilol sufre un extenso metabolismo de primer paso, lo que resulta en una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 25% en voluntarios varones sanos. Carvedilol es una mezcla racémica en la que el enantiómero S (-) parece ser metabolizado más rápido que el enantiómero R (+), que se expresa por una biodisponibilidad oral absoluta de 15% para el enantiómero S (-) en comparación con 31% para el enantiómero R (+). La concentración plasmática máxima de R-carvedilol es aproximadamente dos veces más alta que la de S-carvedilol.

Los estudios in vitro han demostrado que el carvedilol es un sustrato del transportador de eflujo llamado glicoproteína P. La significación de la glicoproteína P en la biodisponibilidad de carvedilol también se estableció in vivo en voluntarios sanos.

Distribución: DILATREND® es altamente lipofílico y su unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 95%. El volumen de distribución en estado estacionario (VDss) está entre 1,5 y 2 L/kg.

Metabolismo: En todas las especies animales estudiadas y los seres humanos, DILATREND® sufre una degradación casi completa en el hígado por oxidación y conjugación en un gran número de metabolitos.

Bajo el efecto de una demetilación y una hidroxilación a nivel del anillo de fenol, se forma 3 metabolitos activos de propiedades betabloqueantes. En el animal, el 4-hidroxifenol es aproximadamente 13 veces más potente que DILATREND® respecto a sus propiedades betabloquantes. En comparación con DILATREND®, los 3 principales metabolitos tienen una baja actividad vasodilatadora. Después de una hora, las concentraciones plasmáticas Cmáx de los metabolitos activos fueron respectivamente las siguientes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (aproximadamente 20% de aquellos del carvedilol, Cmáx 49 ng/ml).

Además, dos metabolitos hidroxi-carbazoles son antioxidantes muy potentes, cuya actividad en este sentido es 30-80 veces mayor que la de DILATREND®.

Los estudios farmacocinéticos en humanos han demostrado que el metabolismo oxidativo de carvedilol es estereoselectivo. Los resultados de un estudio in vitro sugieren que diferentes isoenzimas del citocromo P450, incluyendo CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 y CYP1A2 pueden intervenir en el proceso de oxidación y la hidroxilación.

Los estudios realizados en voluntarios sanos y pacientes han demostrado que el enantiómero R se metaboliza principalmente por CYP2D6. El enantiómero S se metaboliza principalmente por CYP2D6 y CYP2C9.

Polimorfismo genético: Los resultados de los estudios farmacocinéticos clínicos realizados en humanos han mostrado que CYP2D6 juega un papel vital en el metabolismo de R- y S-carvedilol. En consecuencia, las concentraciones en plasma de R- y S-carvedilol se incrementan en los metabolizadores lentos del CYP2D6. La importancia del genotipo de CYP2D6 en la farmacocinética de R- y S-carvedilol fue confirmado en estudios farmacocinéticos de población, mientras que en otros estudios no se ha confirmado esta observación. Se concluyó que el polimorfismo genético del CYP2D6 probablemente tenía importancia clínica limitada.

Eliminación: Después de la administración oral, la vida media de DILATREND® es de aproximadamente 6-10 horas. Después de la administración oral de una dosis única de 50 mg de carvedilol, alrededor del 60% son secretadas en la bilis en forma de metabolitos y excretado en las heces dentro de 11 días. Después de la administración oral única, sólo alrededor del 16% se excreta en la orina como carvedilol o sus metabolitos. La excreción en forma de fármaco inalterado en la orina es inferior al 2%. Después de una infusión intravenosa de 12,5 mg en voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático de carvedilol fue de unos 600 ml/min la vida media de eliminación es de 2,5 horas. La vida media de eliminación de una cápsula de 50 mg, observada en los mismos sujetos, fue de 6,5 horas, lo que corresponde de hecho a la vida media de absorción de la cápsula.

Después de la administración oral, el aclaramiento total corporal de S-carvedilol representa aproximadamente el doble que la de R-carvedilol.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Insuficiencia renal: Durante el tratamiento a largo plazo con carvedilol, ni la autorregulación de la perfusión renal ni la filtración glomerular se ven interrumpidas.

No se observó ningún cambio significativo en la vida media de eliminación o concentración plasmática máxima en la insuficiencia renal hipertensiva. Los pacientes con insuficiencia renal presentaron sin embargo, un aumento del AUC del 40-50%. La eliminación renal de la sustancia madre disminuye en los pacientes con insuficiencia renal pero las modificaciones de los parámetros farmacocinéticos son menores.

Varios estudios abiertos han demostrado que el carvedilol era eficaz en pacientes con hipertensión renal. Ello también se aplica para los pacientes con insuficiencia renal crónica, pacientes dializados y con trasplante renal. Después de la administración de 10 mg de DILATREND® por vía oral, la concentración plasmática máxima fue observada después de 1-5 horas, tanto en los días de diálisis como los días sin diálisis. Al cabo de 24 horas, ninguna traza de la sustancia no fue más detectada en el plasma.

Carvedilol provoca una disminución en los niveles de presión arterial, tanto en los días de diálisis como los días sin diálisis. El efecto antihipertensivo es comparable con el efecto observado en pacientes que tenían función renal normal. Carvedilol no se elimina durante la diálisis; ya que, no atraviesa la membrana de diálisis, quizás debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas.

Los conocimientos obtenidos de los estudios comparativos en pacientes hemodializados demuestran que el carvedilol es superior al diltiazem en el caso de isquemia silenciosa

Insuficiencia hepática: Un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cirrosis hepática mostró que la exposición (AUC) a carvedilol de los sujetos con insuficiencia hepática se multiplicó por 6,8 en comparación con la exposición en voluntarios sanos.

Carvedilol está contraindicado en pacientes con trastornos de la función hepática clínicamente manifiesta (ver Contraindicaciones y Posología y forma de administración, Instrucciones especiales para la dosis).

Pacientes con insuficiencia cardíaca: Durante un estudio realizado con 24 pacientes con insuficiencia cardiaca, el aclaramiento del R- y del S-carvedilol fue significativamente más bajo a lo que se había estimado anteriormente para los voluntarios sanos. Estos resultados indican que la farmacocinética del R- y del S-carvedilol es modificada significativamente por una insuficiencia cardiaca.

Pacientes ancianos: La farmacocinética de DILATREND® está influenciada por la edad de los pacientes. La concentración plasmática de DILATREND® es aproximadamente 50% más elevada en los pacientes de edad avanzada que en los pacientes más jóvenes. En pacientes de edad avanzada, la Cmáx y el AUC pueden incrementarse; un ajuste de la dosis es entonces necesario.

La edad no afecta significativamente la farmacocinética de carvedilol en pacientes hipertensos.

Los resultados de un estudio en pacientes ancianos hipertensos no mostraron ninguna diferencia entre el perfil del nivel de eventos adversos en pacientes de edad avanzada y las de los pacientes más jóvenes.

Otro estudio, que involucró a pacientes ancianos con enfermedad coronaria, no mostró diferencias entre los eventos adversos reportados en pacientes de edad avanzada y los anunciados en los pacientes más jóvenes. No es necesario ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes de edad avanzada.

Niños y adolescentes: Un estudio realizado en niños y adolescentes mostró que el aclaramiento corregido en función del peso corporal es significativamente mayor que la de los adultos.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la lista de excipientes.

• Insuficiencia cardiaca crónica descompensada de clase II-IV según NYHA en pacientes que necesitan un tratamiento de apoyo con fármacos inotrópicos administrados por vía intravenosa.

• Enfermedades respiratorias obstructivas crónicas.

• Asma bronquial (dos muertes se han reportado después de un estado de mal asmático, después de una dosis única).

• Rinitis alérgica.

• Edema de la glotis.

• Enfermedad cardiopulmonar.

• Síndrome del nodo sinusal (incluido el bloqueo del nódulo sino-auricular).

• Hipotensión severa (presión arterial sistólica < 85 mmHg).

• Bloqueo auriculoventricular (AV) de 2° y 3° grado.

• Bradicardia severa (menos de 45-50 latidos por minuto en reposo).

• Shock cardiogénico.

• Infarto de miocardio con complicaciones.

• Insuficiencia hepática clínicamente manifiesta.

• Acidosis metabólica.

• Administración concomitante de inhibidores de la MAO (excepto los fármacos inhibidores de la MAO-B).

• Metabolizadores lentos de tipo debrisoquina y mefenitoína.

• Lactancia

EMBARAZO Y LACTANCIA:

No hay experiencia clínica suficiente respecto al uso de carvedilol en mujeres embarazadas.

Los estudios experimentales llevados a cabo en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver Datos preclínicos sobre seguridad). El riesgo potencial en humanos es desconocido.

El carvedilol no debe administrarse durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario.

Los betabloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo que puede causar la muerte fetal, los abortos y los nacimientos prematuros. Las reacciones adversas pueden también ocurrir en los fetos y los recién nacidos (en particular hipoglucemia y bradicardia). En los recién nacidos, un aumento del riesgo de complicaciones cardíacas y pulmonares puede existir en el período postnatal. Basado en los estudios experimentales llevados a cabo en animales, no existe evidencia de efectos teratogénicos de carvedilol.

Carvedilol está contraindicado durante la lactancia materna y la madre no debe dar de lactar durante el tratamiento con carvedilol. Los estudios experimentales llevados a cabo en animales han mostrado que el carvedilol y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna de las ratas. No se ha demostrado el pasaje en la leche materna humana. La mayoría de los betabloqueantes, en particular las sustancias lipofílicas, pasan sin embargo en diversas cantidades a la leche materna humana.

El tratamiento con betabloqueantes debe suspenderse 72 a 48 horas antes de la fecha prevista del parto. Si esto no es posible, se debe monitorear al recién nacido durante las primeras 48-72 horas vida.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

No se han realizado estudios correspondientes. Teniendo en cuenta las posibles reacciones adversas de DILATREND® (p. ej., mareo, fatiga), se debe tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria. Se requiere especial precaución en el inicio del tratamiento, al aumentar la dosis, con todos los cambios en las medicaciones concomitantes, así como durante el consumo simultáneo de alcohol.

REACCIONES ADVERSAS:

La frecuencia de las reacciones adversas no dependen de la dosis, a excepción de los mareos, trastornos de la visión y bradicardia.

Las reacciones adversas al medicamento se clasifican por el sistema de clasificación de órganos MedDRA y de acuerdo a las categorías de frecuencia CIOMS: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (<1/10, ≥1/100), poco frecuentes (<1/100, ≥1/1000), raras (<1/1000, ≥1/10.000), muy raras (<1/10.000).

Las siguientes reacciones adversas han sido observadas en relación con el uso de carvedilol en los estudios clínicos de autorización realizados para las siguientes indicaciones: insuficiencia cardiaca crónica, disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio agudo, hipertensión, y en el manejo a largo plazo de la enfermedad de la arteria coronaria.

Trastornos hematológicas y del sistema linfático:

• Frecuentes: anemia.

• Raras: trombocitopenia.

• Muy raras: leucopenia.

Trastornos cardiacos:

• Muy frecuentes: insuficiencia cardiaca.

• Frecuentes: bradicardia, edema, hipervolemia, retención de líquidos.

• Poco frecuentes: bloqueo auriculoventricular, angina.

Trastornos oculares:

• Frecuentes: trastornos de la visión, disminución de la secreción lagrimal (ojo seco), irritación ocular.

Trastornos gastrointestinales:

• Frecuentes: náuseas, diarreas, vómitos, dispepsia, dolores abdominales.

• Poco frecuentes: estreñimiento.

• Raras: sequedad bucal.

Trastornos generales y anomalías en el lugar de administración:

• Muy frecuentes: astenia (fatiga).

• Frecuentes: edema, dolor.

Trastornos hepatobiliares:

• Muy raras: incremento de la alanina-aminotransferasa (ALAT), de la aspartato-aminotransferasa (ASAT) y de la gamma-glutamil transferasa (GGT).

Trastornos del sistema inmunitario:

• Muy raras: hipersensibilidad (reacciones alérgicas).

Infecciones e infestaciones:

• Muy frecuentes: neumonía, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones de las vías urinarias.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

• Frecuentes: aumento de peso, hipercolesterolemia, trastornos del control de la glucemia (hiperglucemia, hipoglucemia) en pacientes con diabetes preexistente.

Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo:

• Frecuentes: dolores a nivel de las extremidades.

Trastornos del sistema nervioso:

• Muy frecuentes: mareos, dolor de cabeza.

• Frecuentes: síncope, presíncope.

• Pocos frecuentes: parestesia.

Trastornos psiquiátricos:

• Frecuentes: depresión, estado de ánimo depresivo.

• Poco frecuentes: trastornos del sueño, pesadillas, alucinaciones, confusión mental.

• Muy raras: psicosis.

Trastornos renales y de las vías urinarias:

• Frecuentes: insuficiencia renal y anomalías de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o una insuficiencia renal subyacente.

• Raras: trastornos de la micción.

• Muy raras: incontinencia urinaria en las mujeres.

Trastornos de los órganos de reproducción y de la mama:

• Poco frecuentes: disfunción eréctil.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

• Frecuentes: disnea, edema pulmonar, asma en pacientes susceptibles.

• Raras: congestión nasal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Poco frecuentes: reacciones cutáneas (p. ej., exantema alérgico, dermatitis, urticaria, prurito, lesiones cutáneas psoriásicas o de tipo de liquen plano).

• Muy raras: reacciones cutáneas severas (p. ej., eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica).

Trastornos vasculares:

• Muy frecuentes: hipotensión.

• Frecuentes: hipotensión ortostática, trastornos circulatorios periféricos (extremidades frías, enfermedad vascular periférica, exacerbación de la claudicación intermitente, síndrome de Raynaud), hipertensión.

Descripción de una selección de reacciones adversas: Mareos, síncopes, dolores de cabeza y astenia generalmente tienen un ligero grado de gravedad y más probablemente aparecen al inicio del tratamiento.

En los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y retención de líquidos pueden ocurrir durante el aumento de la dosis de carvedilol (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La insuficiencia cardiaca fue una reacción adversa reportada muy frecuentemente, tanto en pacientes con disfunción ventricular izquierda consecutiva a un infarto agudo de miocardio tratados con placebo (14,5%) como en los tratados con carvedilol (15,4%).

Bajo tratamiento con carvedilol, se observó un empeoramiento reversible de la función renal en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica acompañado de baja presión arterial, de cardiopatía isquémica y de enfermedad vascular difusa y/o de insuficiencia renal subyacente (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Además, se han observado las siguientes reacciones adversas:

• Intensificación de los trastornos en los pacientes con claudicación intermitente o con síndrome de raynaud,

• En casos aislados, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca preexistente,

• En raras ocasiones, daño hepático leve (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Reacciones similares al liquen plano,

• Desencadenamiento o empeoramiento de la psoriasis.

Debido a un posible incremento de la resistencia de las vías respiratorias, pueden presentarse una disnea o crisis de asma en pacientes que tienden a tener reacciones broncoespásticas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Experiencia después de la introducción en el mercado: Después de la introducción en el mercado, las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso de carvedilol. Los anuncios de estos eventos provienen de grupos de pacientes de tamaño incierto, que no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia y/o probar una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Debido a las propiedades betabloqueantes del medicamento, no podemos excluir la aparición de una diabetes mellitus latente, la exacerbación de diabetes manifiesta o aún más la inhibición de la regulación antihiperglicémica (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se observaron ocasionalmente casos de hipoglicemia.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia.

Reacciones adversas cutáneas severas tales como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos renales y de las vías urinarias: Se han reportado casos aislados de incontinencia urinaria en mujeres, que desaparecieron después de suspender el tratamiento.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES:

No procede.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacciones farmacocinéticas:

• Efectos del carvedilol sobre la farmacocinética de otros medicamentos: Carvedilol es tanto un substrato como un inhibidor de la glicoproteína P. Por lo que la biodisponibilidad de los medicamentos que son transportados por la glicoproteína P podría ser incrementada por la administración concomitante de carvedilol. Además, la biodisponibilidad de carvedilol puede ser modificada por inductores e inhibidores de la glicoproteína P.

– Digoxina: En algunos estudios realizados en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardíaca, se demostró un incremento de hasta el 20% de la exposición a la digoxina. En pacientes de sexo masculino, el efecto observado fue significativamente mayor que en pacientes de sexo femenino.

Por lo tanto, al momento de introducir, ajustar o detener el tratamiento con carvedilol, se recomienda vigilar de cerca y cuidadosamente las concentraciones plasmáticas de digoxina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Carvedilol no tuvo efecto sobre la digoxina administrada por vía intravenosa.

– Ciclosporina: Dos estudios realizados en pacientes trasplantados de riñón o del corazón que recibieron ciclosporina por vía oral presentan una elevación de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina después del inicio del tratamiento con carvedilol. Parece que carvedilol aumenta de un 10 a un 20% aprox. la exposición a la ciclosporina administrada por vía oral. Al intentar mantener los niveles de ciclosporina dentro del rango terapéutico, se requiere una reducción media de la dosis de ciclosporina 10-20%. El mecanismo de esta interacción es desconocido, sin embargo es posible que una inhibición de P-glicoproteína intestinal esté involucrada. Debido a la alta variabilidad interindividual de los niveles de ciclosporina, se recomienda vigilar estrechamente la concentración de ciclosporina después del inicio del tratamiento con carvedilol y en consecuencia ajustar la dosis de ciclosporina.

• Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de carvedilol: Los inhibidores tanto como los inductores del CYP2D6, del CYP1A2 y del CYP2C9 pueden modificar de manera estéreo-selectiva el metabolismo sistémico y/o pre-sistémico del carvedilol, provocando un incremento o disminución de las concentraciones plasmáticas del R- y S-carvedilol (ver propiedades farmacocinéticas y farmacocinética y Metabolismo). Algunos ejemplos observados en pacientes o voluntarios sanos se describen a continuación, sin embargo, la lista no es exhaustiva.

– Rifampicina: En un estudio con 12 voluntarios sanos, la exposición a carvedilol disminuyó en aproximadamente un 60% en caso de administración simultánea con rifampicina, y se observó un debilitamiento del efecto de carvedilol en la presión sistólica. El mecanismo de esta interacción es desconocido, pero podría basarse en la inducción de la glicoproteína P intestinal por la rifampicina. Es conveniente vigilar estrechamente la actividad betabloqueante en los pacientes que reciben simultáneamente carvedilol y rifampicina.

– Amiodarona: En los pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben simultáneamente carvedilol y amiodarona, las concentraciones mínimas de R- y S-carvedilol había aumentado significativamente en un 2,2 en comparación con lo observado en los pacientes que recibieron carvedilol en monoterapia. El efecto sobre el S-carvedilol se debió en el desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona que es un potente inhibidor de CYP2C9. Un estudio in vitro en microsomas hepáticos humanos mostraron que la amiodarona y la desetilamiodarona inhiben la oxidación del R- y S-carvedilol. En pacientes que reciben simultáneamente tratamiento con carvedilol y amiodarona, se aconseja un seguimiento de la actividad betabloqueante.

– Fluoxetina y paroxetina: En un estudio transversal aleatorizado de 10 pacientes con insuficiencia cardiaca, la administración concomitante de fluoxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, dio lugar a una inhibición estereoselectiva del metabolismo del carvedilol, con el aumento del 77% en la media del AUC0-12 del enantiómero R (+) y un aumento estadísticamente no significativo del 35% del AUC del enantiómero S (-) con respecto a lo obtenido en el grupo placebo. No se encontraron diferencias en contra entre los dos grupos de tratamiento con respecto a las reacciones adversas, la presión arterial y la frecuencia cardíaca. El efecto de una sola dosis de paroxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, sobre la farmacocinética de carvedilol se estudió en 12 voluntarios sanos después de la administración oral única. Cualquier consecuencia clínica fue observada en estos voluntarios sanos, a pesar de un aumento significativo de la exposición a R- y S-carvedilol.

Interacciones farmacodinámicas:

• Insulina e hipoglucemiantes orales: La acción de la insulina y los hipoglucemiantes orales pueden potenciarse. Los síntomas de la hipoglucemia pueden estar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Por esta razón, es necesario llevar a cabo controles regulares de la glucemia en los pacientes diabéticos (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Digoxina: El uso combinado de los betabloqueantes y digoxina puede conducir a una prolongación aditiva de los tiempos de conducción auriculoventricular (AV).

• Verapamilo, diltiazem, amiodarona y otros antiarrítmicos: Al igual que con otros betabloqueantes, se debe tener precaución con el uso simultáneo de antagonistas orales de calcio de tipo verapamilo o diltiazem y de otros antiarrítmicos, porque el riesgo de trastornos de la conducción AV se puede aumentar mediante su uso combinado. Los antagonistas del calcio y los antiarrítmicos no deben administrarse por vía intravenosa durante el tratamiento con DILATREND®.

• Fármacos que provocan la disminución de los depósitos de catecolaminas: Se debe vigilar estrechamente a los pacientes que toman ambos fármacos que presentan propiedades betabloqueantes y los que provocan la disminución de los depósitos de catecolaminas (p. ej.: reserpina o los inhibidores de la monoamino oxidasa [IMAO]), a fin de detectar signos de hipotensión y/o de bradicardia severa.

• Antihipertensivos: Al igual que otros betabloqueantes, DILATREND® puede aumentar la reducción de la presión arterial causada por otros medicamentos cuyo perfil de acción o de tolerancia incluye un componente hipotensor.

• Nifedipino: La administración concomitante de nifedipino y DILATREND® puede causar una fuerte caída de la presión arterial.

• Clonidina: La administración concomitante de clonidina y fármacos con propiedades betabloqueantes puede potenciar el efecto antihipertensivo y bradicárdico. Si la administración concomitante de fármacos con propiedades betabloqueantes y la clonidina debe ser interrumpida, el fármaco con propiedades betabloqueantes debe retirarse primero. La clonidina debe interrumpirse solamente de forma gradual, una vez que el tratamiento con DILATREND® sea interrumpido unos días antes.

La administración concomitante de DILATREND® y glucósidos cardiotónicos pueden prolongar la conducción cardiaca auriculoventricular.

Los inhibidores del metabolismo oxidativo (p.ej., cimetidina) elevan las concentraciones plasmáticas de DILATREND® (el AUC de carvedilol aumentó en un 30%).

• Anestésicos: En los casos de anestesia general, se recomienda una cuidadosa monitorización de los signos vitales debido a los efectos sinérgicos inotrópicos negativos e hipotensores de DILATREND® y de los anestésicos.

• AINES: El uso simultáneo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y los bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos pueden dar lugar a una elevación de la presión arterial y a una afectación del control de la presión arterial.

• Broncodilatadores agonistas de los receptores beta: Los betabloqueantes no cardioselectivos contrarrestan los efectos de los broncodilatadores agonistas de los receptores beta. Se recomienda vigilancia estrecha de los pacientes.

Anestesia y cirugía mayor: Si se debe continuar el tratamiento con DILATREND® durante el período perioperatorio, es conveniente tener especial cuidado al usar agentes anestésicos que deprimen la función miocárdica, como éter, ciclopropano y tricloroetileno. Consultar la sección Sobredosis, para obtener información sobre el tratamiento de bradicardia e hipotensión.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Carvedilol no reveló efectos cancerígenos durante los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones cuyas dosis administradas fueron hasta 75 mg/kg/día y 200 mg/kg/día respectivamente (38 a 100 veces la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD]).

Carvedilol ha demostrado ser no mutagénico durante las pruebas in vitro e in vivo en mamíferos y no mamíferos. La administración de dosis tóxicas de carvedilol a ratas preñadas (≥200 mg/kg, ≥100 veces la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD]) condujo a trastornos de la fertilidad (efectos nocivos sobre el apareamiento, disminución del cuerpo lúteo, disminución de las implantaciones y el desarrollo embrionario). Las dosis superiores a 60 mg/kg (> 30 veces la dosis máxima humana recomendada MRHD) se desaceleró el crecimiento/desarrollo de animales jóvenes. Los efectos embriotóxicos (aumento de la tasa mortalidad después de la implantación), pero no malformaciones, fueron observados en conejos y ratas que recibieron dosis de 75 mg/kg y 200 mg/kg (38 a 100 veces la MRHD) respectivamente.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Cuando la experiencia terapéutica es insuficiente, no se debe utilizar DILATREND® en las siguientes situaciones:

• Niños,

• En caso de hipertensión arterial inestable o secundaria,

• En caso de angina de pecho inestable,

• En caso de bloqueo completo de la rama,

• En caso de trastornos circulatorios arteriales periféricos en fase terminal (p.ej. Síndrome de Raynaud), debido a que los betabloqueantes pueden provocar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial en estos pacientes,

• En presencia de un infarto de miocardio reciente,

• En caso de tendencia a caídas de la presión arterial al cambiar de posición (ortostática),

• En caso de tratamiento simultáneo con ciertos agentes antihipertensivos (antagonistas de los receptores alfa-1).

Hipersensibilidad: Bajo tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con reacciones de hipersensibilidad grave o sometidos a una tratamiento de desensibilización pueden desarrollar una sensibilidad aumentada a los alérgenos y también reacciones de hipersensibilidad severas (p. ej. Desregulación circulatoria, broncoespasmo, disnea, shock). En estos casos, se debe tener precaución.

Reacciones adversas cutáneas severas (SCAR): Casos muy raros de reacciones adversas cutáneas severas como necrólisis epidérmica tóxica (NET) y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) han sido reportados durante el tratamiento con carvedilol (ver Reacciones adversas).

Experiencia después de la introducción en el mercado). Carvedilol no debe utilizarse en pacientes que padecen de reacciones adversas cutáneas severas posiblemente debida a carvedilol.

Psoriasis: Los pacientes con psoriasis o que presenten antecedentes familiares de psoriasis no deben recibir medicamentos con efecto betabloqueante, incluido DILATREND®, después de una cuidadosa evaluación de la relación riesgo-beneficio.

Síndrome de abstinencia: Si el tratamiento con DILATREND® debe suspenderse en pacientes hipertensos que al mismo tiempo sufren de enfermedades coronarias, se recomienda reducir la dosis de forma gradual para cualquier medicamento con propiedades betabloqueantes.

Bradicardia: En los ensayos clínicos, se observó bradicardia en 2% de los pacientes hipertensos y en 9% de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Si la frecuencia cardíaca cae por debajo de 55 latidos/minuto, se debe reducir la dosis. Bajo tratamiento con DILATREND®, se observó hipotensión en el 9,7% de los pacientes con insuficiencia cardíaca y síncope en el 3,4%, frente al 3,6% y 2,5% respectivamente, en los pacientes que recibieron placebo. El riesgo de ocurrencia de estas reacciones fue mayor durante los primeros 30 días de tratamiento, período correspondiente a la fase de titulación (ver Posología y forma de administración).

En pacientes de edad avanzada, la primera dosis de DILATREND® puede provocar un descenso pronunciado de la presión arterial.

Hipertiroidismo: Es posible que bajo el efecto del bloqueo beta-adrenérgico, DILATREND® enmascare los síntomas de hipertiroidismo así como la taquicardia. Una interrupción brusca del bloqueo beta-adrenérgico puede conducir a la exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo.

Interacciones con otros medicamentos: Existe una lista de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas significativas con otros medicamentos (p. ej., digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos, antiarrítmicos), (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

En los pacientes que padecen de forma simultánea de insuficiencia ventricular izquierda, incluyendo insuficiencia cardiaca ya tratados con digitálicos, diuréticos y/o inhibidores de la ECA, se puede administrar DILATREND®. Como estos pacientes ya están sujetos a algún estímulo simpaticomimético para mantener la circulación, se recomienda hacer referencia a las recomendaciones de dosis para pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca.

Diabetes mellitus: Un seguimiento médico especialmente estrecho es necesario en pacientes con diabetes mellitus, debido a que el tratamiento con DILATREND® puede estar asociado de una alteración del control glucémico. Es conveniente atraer la atención de los diabéticos sobre el hecho de que DILATREND® puede incrementar la resistencia a la insulina y enmascarar o disminuir los síntomas de hipoglucemia, especialmente la taquicardia. Los betabloqueantes no selectivos pueden incrementar una hipoglucemia inducida por la insulina y retrasar la normalización de los niveles séricos de glucosa. Un control regular de la glicemia es por lo tanto necesario y un ajuste de dosis de la insulina o de agentes antidiabéticos orales puede ser a veces necesario.

En los pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca, el tratamiento con DILATREND® puede conducir a un empeoramiento de la hiperglucemia, lo que implica una intensificación del tratamiento hipoglucemiante. Por tanto, se recomienda vigilar estrechamente los valores de la glicemia durante la administración de DILATREND®, cuando la dosis se ajusta o cuando se interrumpe el tratamiento con DILATREND®.

En los pacientes hipertensos diabéticos no insulinodependientes, carvedilol no tuvo ningún efecto sobre los valores glicémicos en ayunas y postprandiales, ni sobre la hemoglobina glicosilada A1. Ajustar la dosis de los agentes antidiabéticos era necesario.

En los pacientes diabéticos no insulinodependientes, el carvedilol no tuvo ningún efecto estadísticamente significativo en la prueba de tolerancia a la glucosa. En los pacientes hipertensos no diabéticos, con disminución de la respuesta a la insulina (síndrome X), carvedilol dio como resultado en una ligera mejora en la capacidad de responder a la insulina. Los mismos resultados se han reportado en pacientes hipertensos diabéticos no insulinodependientes.

Lentes de contacto: Se debe considerar la posibilidad de una reducción del flujo lagrimal en pacientes que usan lentes de contacto.

Insuficiencia cardiaca: En los pacientes con insuficiencia cardíaca, se puede producir un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o una retención de líquidos durante la fase de titulación de DILATREND®. Si se producen tales síntomas, es necesario aumentar la dosis de los diuréticos y suspender el aumento de la dosis de DILATREND® hasta que la condición del paciente se haya estabilizado. Puede ser necesario reducir temporalmente la dosis de DILATREND® o suspender el tratamiento (ver Posología y forma de administración).

En los pacientes que padecen de insuficiencia cardiaca descompensada, tratados con digitálicos (p.ej. digoxina), diuréticos y/o inhibidores de la ECA, es conveniente utilizar DILATREND® con precaución, ya que los digitálicos y DILATREND® pueden disminuir la conducción auriculoventricular y DILATREND® puede incrementar los niveles plasmáticos de los digitálicos (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Función renal en pacientes con insuficiencia cardiaca: En pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca descompensada y de presión arterial baja (presión sistólica <100 mmHg), de trastornos coronarios o de otras enfermedades vasculares y/o de insuficiencia renal, se observó con DILATREND® deterioro reversible de la función renal.

Después de la discontinuación del medicamento, la función renal fue reestablecida a su nivel inicial. En los pacientes con insuficiencia cardiaca que presentan estos factores de riesgo, es conveniente controlar la función renal durante la fase de titulación, y en caso de empeoramiento, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Feocromocitoma: Los pacientes con feocromocitoma, no pueden ser tratados con DILATREND® en presencia de suficiente bloqueo adrenérgico alfa. Aunque DILATREND® cumple con las dos propiedades farmacológicas, no se dispone actualmente de ninguna experiencia en la materia. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar DILATREND® a pacientes con feocromocitoma.

Angina de prinzmetal: Los fármacos con una actividad no selectiva pueden provocar dolores torácicos en pacientes que sufren de angina de prinzmetal. No se dispone de ninguna experiencia clínica con DILATREND® en estos pacientes, aunque la propiedad alfabloqueante de DILATREND® podría prevenir estos síntomas. En estos pacientes, el tratamiento con DILATREND® debe ser instaurado con toda la precaución necesaria.

Broncoespasmo: En general, los pacientes que padecen de broncoespasmo no deben recibir betabloqueantes debido a que el aumento de la resistencia de las vías respiratorias puede causar disnea. DILATREND® puede; sin embargo, debe ser utilizado con precaución en pacientes que no responden al tratamiento con otro antihipertensivo o que no los toleran. Si se administra DILATREND®, se debe usar cuidadosamente la dosis efectiva más baja para reducir la inhibición de los agonistas beta-endógenos o exógenos. La disnea puede ocurrir como resultado de un aumento en la resistencia de las vías respiratorias.

Los pacientes que padecen de broncoespasmos han sido incluidos en los estudios clínicos, cuando no necesitaban de medicación administrada por vía oral o inhalada para tratar sus reacciones broncoespásticas. Las dosis recomendadas deben seguirse estrictamente y la dosis debe reducirse tan pronto como haya sospecha de broncoespasmo durante la fase de titulación (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Daño hepático: Durante el tratamiento con DILATREND®, se observó en ocasiones lesiones leves de las células hepáticas; que se confirmaron durante una nueva exposición al producto. En estudios controlados en pacientes hipertensos, la incidencia de trastornos de la función hepática, informaron que los eventos adversos fueron del 1,1% (13 pacientes de cada 1142) en pacientes tratados con DILATREND® frente a 0,9% (4 de 462 pacientes) en los pacientes que recibieron placebo. Un paciente tratado con carvedilol como parte de un estudio controlado frente a placebo fue retirado del estudio debido a trastornos de la función hepática.

En estudios controlados de la insuficiencia cardíaca crónica, la incidencia de trastornos de la función hepática, reveló que los eventos adversos fueron el 5,0% (38 de 765 pacientes) en pacientes tratados con DILATREND®, contra 4,6% (20 de 437 pacientes) en los pacientes que recibieron placebo.

Tres pacientes tratados con carvedilol (0,4%) en los estudios controlados contra placebo y dos pacientes que recibieron placebo (0,5%) fueron retirados del estudio debido a trastornos de la función hepática.

Se encontró que la lesión hepática era reversible y que causó sólo síntomas clínicos mínimos, ya sea después del tratamiento a corto plazo o después del tratamiento a largo plazo. No se han reportado muertes atribuidas a los trastornos de la función hepática.

En los primeros síntomas/signos de un trastorno de la función hepática (p. ej., prurito, orina oscura, pérdida de apetito prolongada, ictericia, dolor a la presión en el cuadrante superior derecho o síntomas pseudogripales inexplicables), es conveniente llevar a cabo los análisis biológicos. Si los resultados confirman un daño hepático o una ictericia, debe suspenderse el carvedilol y no debe administrarse de nuevo.

Se debe hacer las siguientes recomendaciones a los pacientes:

• Los pacientes no deben interrumpir o suspender el tratamiento con DILATREND® sin consultar a su médico tratante;

• Los pacientes con insuficiencia cardíaca deben consultar a su médico tan pronto como se den cuenta de los signos o síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (aumento de peso o falta de aire);

• En posición de pie, pueden ocurrir caídas de presión y causar mareos y, en raras ocasiones, pérdida de la conciencia; los pacientes deben sentarse o acostarse, si presentan estos síntomas;

• Pacientes con mareos o fatiga no deben conducir vehículos o realizar tareas peligrosas. Esto también es sistemáticamente válido para todos los pacientes durante el inicio del tratamiento y durante la fase de ajuste de dosis ascendente;

• Los pacientes deben consultar a su médico tan pronto como ellos sufran mareos o desmayos durante la fase de titulación;

• Se debe tomar DILATREND® durante las comidas;

• Los pacientes diabéticos deben informar a su médico de cualquier cambio que ocurra en los valores de su glucemia;

• Pacientes que usan lentes de contacto pueden constatar una reducción del flujo lagrimal.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Hipertensión esencial:

• Adultos: La dosis inicial es 12,5 mg por día en una sola toma durante los 2 primeros días. Se recomienda luego continuar el tratamiento con una dosis única diaria de 25 mg. Si el efecto es insuficiente, se puede aumentar la dosis diaria, tan pronto después de dos semanas, a 50 mg, tomado una o dos veces. La dosis máxima diaria en caso de hipertensión es de 50 mg.

• Pacientes ancianos:

Dosis inicial: dosis única diaria de 12,5 mg. En algunos pacientes, esta dosis es suficiente para el control adecuado de la presión arterial. En caso de un efecto insuficiente, la dosis puede aumentarse gradualmente a intervalos de al menos dos semanas, a una dosis de hasta 50 mg diarios como máximo, tomada una vez o dos veces.

• Angina de pecho: La dosis inicial es de 12,5 mg dos veces al día durante los primeros 2 días. A continuación, se recomienda una dosis de 25 mg dos veces por día. En caso de un efecto insuficiente, podemos avanzar gradualmente, a intervalos de al menos 2 semanas hasta una dosis máxima de 100 mg por día, divididos en dos tomas diarias.

• Pacientes ancianos: En general, no se debe exceder la dosis de 25 mg dos veces por día.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca leve a severa (clases II a IV de la NYHA): La dosis debe ajustarse individualmente y el paciente debe estar bajo estrecho seguimiento durante la fase de titulación (aumento de la dosis).

En los pacientes que reciben digitálicos, diuréticos o inhibidores de la ECA, es preciso estabilizar la administración de estos fármacos antes de iniciar el tratamiento con DILATREND®.

La dosis recomendada al inicio del tratamiento es de 3,125 mg dos veces al día (2 x ½ comprimido de DILATREND® de 6,25 mg) durante dos semanas. Si esta dosis es bien tolerada, se puede pasar progresivamente a 6,25 mg dos veces por día (2 x 1 comprimido de DILATREND® de 6,25 mg), a intervalos de al menos dos semanas, luego a 12,5 mg dos veces por día (2x1 comprimido de DILATREND® de 12,5 mg) y hasta 25 mg dos veces por día (2x1 comprimido de DILATREND® de 25 mg). Se debe aumentar la dosis hasta alcanzar la mayor dosis que tolere el paciente.

La dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día en todos los pacientes con un peso de hasta 85 kg y una dosis de 50 mg dos veces al día en pacientes con un peso superior a 85 kg.

Antes de cada aumento de dosis, el médico tratante debe determinar si el paciente presenta síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o de vasodilatación (caída de la presión arterial, mareos) o incluso bradicardia. El empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardíaca o la retención de líquidos se tratarán con dosis elevadas de diuréticos, aunque a veces es necesario reducir la dosis de DILATREND® o suspender temporalmente su administración.

Cuando la interrupción del tratamiento por DILATREND® dura más de dos semanas, el tratamiento debe reanudarse con una dosis de 3,125 mg, como se mencionó anteriormente, la dosis debe aumentarse a intervalos de 2 semanas.

Al inicio, los síntomas de vasodilatación deben ser tratados con una reducción de la dosis de diuréticos. Si los síntomas persisten, es necesario disminuir la dosis de los inhibidores de la ECA, y a continuación disminuir la dosis de DILATREND®. En estas condiciones, es importante no aumentar nuevamente la dosis de DILATREND® hasta que los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o vasodilatación se hayan mitigado.

Instrucciones especiales para la dosis:

• Niños y adolescentes: La seguridad del uso y la eficacia de DILATREND® no han sido estudiadas en pacientes menores de 18 años. DILATREND®, por lo tanto, no se recomienda en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica e insuficiencia renal: La dosis necesaria debe ser determinada para cada paciente individualmente. En base a los parámetros farmacocinéticos del carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal moderada a severa, no se requiere ajuste de la dosis de DILATREND® (ver Propiedades farmacocinéticas, Farmacocinética en grupos especiales de pacientes y sección 3).

Insuficiencia hepática: DILATREND® está contraindicado en presencia de una insuficiencia hepática clínicamente manifiesta (ver Propiedades farmacocinéticas y Contraindicaciones).

Forma correcta de administración: Los comprimidos deben tomarse con suficiente líquido.

No es necesario tomar los comprimidos durante las comidas. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia cardíaca deben tomar los comprimidos con alimentos para reducir la velocidad de absorción y reducir la incidencia de efectos ortostáticos.

Generalmente, el tratamiento con DILATREND® es de larga duración. Como todos los betabloqueantes, no debe ser interrumpido bruscamente, sino que debe ser gradualmente, durante un período de varios días (p. ej., reduciendo la dosis a la mitad cada 3 días). Esto se aplica en particular a los pacientes que sufren de enfermedad coronaria.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral

SOBREDOSIS:

Síntomas: En caso de una sobredosis pueden producirse hipotensión grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca así como shock cardiogénico y paro cardiaco. También se pueden producir dificultades para respirar, broncoespasmos, vómitos, trastornos de la conciencia y crisis convulsivas generalizadas.

Tratamiento: Además de las medidas aplicadas en general, la monitorización y corrección de los parámetros vitales debe tener lugar en un centro de cuidados intensivos si lo hubiera; una respiración asistida puede ser necesaria eventualmente.

La absorción gastrointestinal de carvedilol se puede reducir por lavado gástrico, administración de carbón activado y laxantes.

El paciente debe ser colocado en decúbito dorsal.

Los antídotos disponibles son los siguientes:

• En caso de bradicardia: Atropina: 0,5 - 2,0 mg por vía i.v. en caso de bradicardia refractaria al tratamiento; puede ser necesaria una terapia con marcapasos.

• En caso de hipotensión o de shock: Sustitutos del plasma y simpaticomiméticos, según sea el caso.

El efecto beta-bloqueante de DILATREND® se puede disminuir y, si es necesario, anulado por la administración i.v. lenta de una dosis de simpaticomimético ajustado al peso corporal, p. ej., isoprenalina, dobutamina, orciprenalina o adrenalina. Si se requiere efecto inotrópico positivo, la administración de un inhibidor de la fosfodiesterasa, p. ej. milrinona, debe ser considerado. Cuando sea apropiado, el glucagón (de 1 a 10 mg i.v.) puede ser administrado, si es necesario seguido de una infusión lenta de 2 a 5 mg/hora.

Si la vasodilatación periférica predomina en el cuadro clínico de la intoxicación, es necesario administrar norfenefrina o noradrenalina, con una monitorización continua de los parámetros hemodinámicos.

En caso de broncoespasmo, administrar simpaticomiméticos beta (en forma de aerosol y, si el efecto obtenido es insuficiente, también por vía intravenosa) o aminofilina por vía intravenosa puede ser administrada en inyección lenta o en infusión.

En caso de crisis convulsivas, se recomienda la inyección i.v. lenta de diazepam o clonazepam.

El carvedilol no es eliminado a través de diálisis, debido a que el principio activo no es dializable probablemente en razón de su fuerte unión a las proteínas plasmáticas.

Nota importante: En caso de intoxicaciones graves con signos de shock, el tratamiento con antídotos debe continuarse durante un período suficientemente largo de tiempo; ya que se debe contar con una prolongación de la vida media de eliminación y redistribución de DILATREND® a partir de compartimentos más profundos. La duración del tratamiento con antídotos depende de la severidad de la sobredosis. Por lo tanto, las medidas de control contra la intoxicación se deben continuar hasta la estabilización de la condición del paciente.

PERÍODO DE VALIDEZ:

DILATREND® 25,0 mg: 36 meses.

DILATREND® 12,5 mg: 36 meses.

DILATREND® 6,25 mg: 36 meses.

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

PRESENTACIÓN:

DILATREND® 25,00 mg: Caja x 14 y 28 comprimidos.

DILATREND® 12,50 mg: Caja x 14 y 28 comprimidos.

DILATREND® 6,25 mg: Caja x 14 y 28 comprimidos.

Medicamento: Guárdese fuera del alcance de los niños

ROCHE PERÚ

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Conservar el envase en el envase exterior para protegerlo de la luz y la humedad. Conservar a temperaturas inferiores a 30 °C.