COMPOSICIÓN

Cada TABLETA RECUBIERTA DE LIBERACIÓN RETARDADA contiene:

SÍNTOMAS Y TRATAMIENTO DE SOBREDOSIS

Síntomas: De 20 casos de sobredosis (dosis de hasta 5.000 mg) reportados en Gran Bretaña (5 niños, 14 adolescentes o adultos jóvenes, y ancianos 1), sólo 4 tenían síntomas leves (vómitos en 3, somnolencia en 1 niño).

Tratamiento: Realizar un lavado gástrico o un emético y tratar sintomáticamente: compensar la deshidratación, monitorizar la excreción urinaria y acidosis correcta si está presente.

La droga es dializable; por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco circulante y para ayudar en caso de insuficiencia renal.

ACCIONES Y FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Los estudios farmacológicos en animales han demostrado que el ketoprofeno es un AINE que posee propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. La acción antiinflamatoria no es mediada por el eje-hipofisario-adrenal.

Su eficacia terapéutica ha sido demostrada por una reducción en la hinchazón de las articulaciones, duración en el dolor y una mejora de la capacidad funcional.

Los ensayos clínicos en artritis reumatoide han demostrado que la actividad anti-artrítica del ketoprofeno 200 mg/día fue similar a la de ácido acetilsalicílico 3,6 g/día.

Las dosis de ketoprofeno de 200 mg diarios indujeron menor sangrado intestinal que el ácido acetilsalicílico 3,6 g/día.

La eficacia de ketoprofeno como un analgésico de uso general se ha estudiado en modelos de dolor estándar que han demostrado la eficacia de dosis de 25 a 150 mg. Las dosis de 25 mg fueron superiores al placebo. Dosis mayores de 25 mg por lo general no se pudo demostrar mayor eficacia significativamente, pero hubo una tendencia de un inicio rápido y una mayor duración de acción con 50 mg, y en el caso de dismenorrea, por lo general un efecto significativamente mayor con 75 mg.

Con dosis superiores de 50 a 75 mg no han incrementado el efecto analgésico.

INDICACIONES Y USO CLÍNICO

El ketoprofeno está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante y la osteoartritis.

El ketoprofeno también está indicado para el tratamiento de la dismenorrea primaria, así como para el alivio del dolor agudo leve a moderado asociado con un trauma musculo tendinoso (torcedura y esguinces), trauma postoperatorio (incluyendo la cirugía dental) o dolor posparto.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes:

• Celulosa microcristalina PH 200

• Croscarmelosa sódica

• Estearato de magnesio

• Lactosa monohidrato

• Dióxido de silicio coloidal

• Acril EZE blanco

• Simeticona emulsión

• Agua purificada

• Opadry blanco (II HP 2)

• Laca amarilla D&C #10

FARMACOCINÉTICA

En el hombre, la acción del ketoprofeno es rápida y es casi completamente absorbido por el tracto gastrointestinal.

Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan de media hora a 2 horas después de la administración de las capsulas; sin embargo, los niveles plasmáticos máximos se retrasan por más de 1 a 2 horas con tabletas recubiertas de liberación retardada y por 5 a 6 horas con tabletas de liberación sostenida. La biotransformación del ketoprofeno es caracterizado por dos procesos principales: hidroxilación y conjugación, siendo este último la principal vía metabólica en el hombre.

Se fija un 99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la fracción de albúmina. Los metabolitos, así como el fármaco inalterado, se excreta principalmente por la orina. La excreción fecal es insignificante.

Tras la administración de tabletas recubiertas de liberación retardada en el hombre, del 25% al 90% del fármaco se excreta en la orina en 24 horas, la mayor parte se excreta durante las primeras 6 horas. La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 horas. Tras la administración del ketoprofeno de liberación lenta, la absorción es gradual, alcanzando un pico máximo donde las concentraciones plasmáticas permanecen estables desde la quinta a la duodécima hora después de la ingestión y con una disminución de la vida media aparente de 3 a 4 horas. No se encontró acumulación de ketoprofeno tras la administración repetida de ketoprofeno de tabletas de liberación sostenida. La administración repetida del fármaco tanto en animales y el hombre, no causaron la inducción de enzimas hepáticas.

Cuando cápsulas de ketoprofeno se administran con alimentos, la biodisponibilidad total (AUC) no se altera; sin embargo, la tasa de absorción es más lenta que resulta que la concentración máxima (Cmax) es retardada y reducida. Después de una dosis única de 50 mg de ketoprofeno durante el ayuno, la Cmáx media fue de 4,1 mg/L (en 1,1 horas) y cuando se administra después de la comida, se redujo a 2,4 mg/L (en 2,0 horas).

La composición de la dieta altera el grado de absorción del ketoprofeno en los tabletas de liberación sostenida: una comida alta en grasa/alta en calorías (3000 calorías/día) se asoció con los valores inferiores de biodisponibilidad de ketoprofeno (alrededor del 20%) que un contenido bajo en grasa/baja en calorías (1200 calorías/día). Las concentraciones plasmáticas mínimas del ketoprofeno fueron similares después de las comidas alta o baja en grasas.

A la fecha, los estudios sobre los efectos la edad y el deterioro de la función renal han sido pequeños, generalmente involucrando de 5 a 8 sujetos por grupo, pero indican leve disminución en el aclaramiento en los ancianos y en los pacientes con insuficiencia renal. En voluntarios ancianos normales (edad media 73 años), el aclaramiento renal y la unión a proteínas plasmáticas se redujeron, mientras que la vida media incrementó en comparación con una población normal más jóvenes (edad media 27 años). (Aclaramiento plasmático y Vd eran 0,05 L/kg/h y 0,4 l/kg/h en tercera edad y 0,06 L/kg/h y 0,3 l/kg en sujetos jóvenes, respectivamente).

La semivida media del ketoprofeno en esta población geriátrica normal, así como en una población reumatoide de edad avanzada (edad media 64 años), fue de aproximadamente de 5 horas, en comparación con 3 horas en la población más joven.

Los pacientes con insuficiencia renal (edad media 44 años) también demuestran una disminución en el aclaramiento plasmático (0,04 L/kg/h) del fármaco, con la semivida media aumentando hasta aproximadamente 3,5 horas.

CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA: Agente antiinflamatorio, analgésico.

CONTRAINDICACIONES

Ketoprofeno está contraindicado en pacientes con úlceras pépticas activas o enfermedades inflamatorias activas del tracto gastrointestinal.

Conocimiento o sospecha de hipersensibilidad al medicamento. El ketoprofeno no debe utilizarse en pacientes con ataques agudos de asma, urticaria, rinitis u otras manifestaciones alérgicas que son precipitados por el Ácido acetil silícico u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos. Las reacciones anafilácticas fatales ocurren en tales individuos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más comunes encontradas con los AINES son gastrointestinales, el más grave es la úlcera péptica, con o sin sangrado. Las muertes se han producido en ocasiones, particularmente en los ancianos.

En los ensayos clínicos de ketoprofeno que involucran 1.542 pacientes, los efectos secundarios reportados más comunes fueron gastrointestinales (22%). La más grave fue úlcera péptica o sangrado gastrointestinal que se produjo en los ensayos clínicos controlados en menos de 1% de 1.076 pacientes; sin embargo, en los estudios de continuación abierta en 1.292 pacientes la tasa fue superior al 2%.

El desglose detallado de los efectos secundarios con sus frecuencias correspondientes (no es indicado cuando es <1%) se da la misma. Eso incluye raras reacciones adversas recogidas de informes de fabricantes extranjeros y organismos reguladores, publicaciones y ensayos clínicos de los Estados Unidos:

Gastrointestinal (22%): Dispepsia (12,8%), náuseas (4,0%), indigestión y flatulencia (2,8%), vómitos (2,0%), estreñimiento (2,0%), diarrea (1,4%), anorexia, úlcera, sangrado GI y perforación, melena, hematemesis, estomatitis.

Sistema Nervioso Central (3-5%): Dolor de cabeza (1,7%), fatiga (1%), mareos, tensión, ansiedad, depresión, somnolencia, la impotencia, el vértigo, migraña, parestesias.

En todo el cuerpo: Angioedema, asma, peligro de muerte broncoespasmo, anafilaxia.

Dermatológico (<3%): Erupciones (1,7%), prurito, enrojecimiento, sudoración excesiva, alopecia, erupción bullosa, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, erupción purpúrica, urticaria, onicolisis.

Cardiovascular: Edema periférico (2%), palpitaciones, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión.

Sentidos: Tinitus, alteración visual, conjuntivitis, alteración del gusto, conjuntivitis, la discapacidad auditiva.

Hematológicos: Hipocoagulabilidad, agranulocitosis, anemia, hemólisis, púrpura, trombocitopenia.

Renal: Nefritis intersticial, hematuria, síndrome nefrótico, insuficiencia de la función renal, insuficiencia renal aguda.

Hepática: Insuficiencia hepática, ictericia.

Pruebas de laboratorio: Fosfatasa alcalina anormal, deshidrogenasa láctica, transaminasa glutámico oxalacética y valores de nitrógeno de urea en sangre fueron encontrados en algunos pacientes que reciben terapia de ketoprofeno. Las anormalidades no dieron lugar a la interrupción del tratamiento y, en algunos casos, vuelto a la normalidad, mientras se continuó la droga. Hubo informes esporádicos de valores de hematocrito y hemoglobina disminuidos sin deterioro progresivo de la administración prolongada del fármaco.

INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA

Metotrexato: La administración concomitante de ketoprofeno y dosis altas de metotrexato se ha asociado con el aumento prolongado y marcado de los niveles de metotrexato en el suero y como resultado una toxicidad severa de metotrexato. Esto también puede aplicarse a otros AINES. No hubo alteraciones en la cinética de metotrexato o pruebas de toxicidad cuando el ketoprofeno se le dio por lo menos 12 horas después de la finalización de altas dosis de metotrexato por infusión. El ketoprofeno no debe utilizarse en pacientes que reciben dosis altas de metotrexato. El riesgo de toxicidad severa se debe tener en cuenta a la hora de prescribir ketoprofeno y bajas dosis de metotrexato al mismo tiempo. El ketoprofeno no debe administrarse dentro de las 12 horas de infusión con metotrexato.

Ácido acetilsalicílico (AAS): La administración concomitante de ácido acetilsalicílico disminuye la proteína de unión al ketoprofeno y aumentó su aclaramiento plasmático. El resultado global fue una reducción del 40% en el AUC de ketoprofeno. El ketoprofeno no altera la absorción de AAS.

Anticoagulantes orales: El ketoprofeno se ha demostrado que deprime la agregación plaquetaria y puede prolongar el tiempo de sangrado en aproximadamente 3 a 4 minutos de los valores basales. Sin embargo, un estudio realizado en 20 pacientes sometidos a terapia con Coumadin y recepción simultánea de ketoprofeno, no demostró la potenciación del efecto anticoagulante. Sin embargo, se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes cuando se administra ketoprofeno concomitantemente con anticoagulantes.

Diuréticos: Hidroclorotiazida, dada concomitantemente con ketoprofeno produce una reducción de la excreción urinaria de cloruro de potasio y en comparación con hidroclorotiazida en monoterapia. Los pacientes que toman diuréticos están en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal secundaria y una disminución del flujo sanguíneo renal causado por la inhibición de las prostaglandinas.

Antiácidos: La administración concomitante con hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio no interfiere con la absorción de ketoprofeno.

Litio: se han reportado que los AINES pueden aumentar los niveles de litio en el plasma en estado estacionario. Se recomienda que los niveles de litio en plasma deben ser monitorizados cuando es administrado concomitantemente con ketoprofeno.

Probenecid: La administración concomitante de probenecid aumenta tanto el ketoprofeno libre y unido a través de la reducción del aclaramiento plasmático del ketoprofeno a alrededor de un tercio, así como la disminución de la proteína de unión. El ketoprofeno no se recomienda en asociación con probenecid.

El ketoprofeno es ampliamente unido a la proteína albúmina (99%) y puede competir por los sitios con fármacos tales como sulfonamidas, agentes hipoglucemiantes orales, fenitoína o litio. Aunque ninguna interacción significativa se ha documentado, los pacientes con dicha terapia de combinación deben ser monitorizados.

ADVERTENCIAS

Se han reportado durante la terapia con medicamentos no esteroides antiinflamatorios (AINE) incluyendo ketoprofeno, ulceración péptica, perforación y sangrado gastrointestinal, a veces graves y en ocasiones fatales. A diferencia de la mayoría de las reacciones adversas, que por lo general se manifiestan en el primer mes, nuevas úlceras pépticas siguen apareciendo en los pacientes en tratamiento con ketoprofeno a un ritmo de más del 1% por año.

El ketoprofeno debe administrarse bajo estrecha supervisión médica en pacientes propensos a irritación del tracto gastrointestinal, en particular aquellos con antecedentes de úlcera péptica, diverticulosis u otra enfermedad gastrointestinal. En estos casos el médico debe evaluar los beneficios del tratamiento contra los posibles riesgos.

Los pacientes que toman cualquier AINEs incluyendo el ketoprofeno, deben ser instruidos para ponerse en contacto con un médico inmediatamente si experimentan síntomas o signos sugestivos de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal. Estas reacciones pueden ocurrir sin ningún síntoma o signo y en cualquier momento durante el tratamiento.

Los pacientes ancianos, frágiles y debilitados parecen estar en mayor riesgo de una variedad de reacciones adversas de los AINES. Para estos pacientes se debe considerar la posibilidad de una dosis inicial más baja de lo habitual, con un ajuste individual cuando sea necesario y bajo una estrecha supervisión. Véase Precauciones para más información.

Embarazo: No se ha determinado la seguridad del ketoprofeno cuando se administra a mujeres embarazadas o en lactancia, por lo que no se recomienda su uso. Las ratas embarazadas que recibieron ketoprofeno 6 y 9 mg/kg/día a partir del día 15 de la gestación, mostró distocia y una mayor mortalidad de las crías.

Lactancia: En ratas, la dosis de ketoprofeno 9 mg/kg (aproximadamente 1,5 veces la dosis terapéutica máxima en humanos) no afectó el desarrollo perinatal. Tras la administración a perros en periodo de lactancia, la concentración de la leche de ketoprofeno se encontró que era 4 a 5% del nivel de fármaco en plasma.

No existen datos sobre la secreción en la leche materna después de la ingestión de ketoprofeno. Al igual que con otros fármacos que se excretan en la leche, ketoprofeno no se recomienda para su uso en madres lactantes.

Población pediátrica: Las condiciones para el uso seguro y eficaz del ketoprofeno en niños menores de 12 años de edad no han sido establecidas, por lo tanto no se recomienda en este grupo de edad.

PRECAUCIONES

Sistema gastrointestinal: Si se sospecha o confirma ulcera péptica, o si se produce hemorragia o perforación gastrointestinal, debe suspenderse el uso de ketoprofeno, estableciendo un tratamiento adecuado y monitorear estrechamente al paciente.

No hay evidencia definitiva de la administración concomitante de antagonistas receptor H2 y/o antiácidos ya sea para prevenir la aparición de efectos secundarios gastrointestinales o para permitir la continuación de la terapia con ketoprofeno siempre y cuando aparecen estas reacciones adversas.

Función renal: Al igual que con otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, la administración a largo plazo de ketoprofeno en animales ha dado lugar a la necrosis papilar renal y otra patología renal anormal. En los seres humanos, hubo informes de nefritis intersticial aguda con hematuria, proteinuria, y de vez en cuando síndrome nefrótico.

Una segunda forma de toxicidad renal se ha observado en pacientes con condiciones pre-renales que conducen a la reducción en el flujo sanguíneo renal o volumen de sangre, donde las prostaglandinas renales tienen un papel de apoyo en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un AINES puede causar una reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas y puede manifestar una descompensación renal. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción son aquellos con deterioro de la función renal, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos y los ancianos.

El ketoprofeno y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones, por lo tanto, el fármaco debe utilizarse con gran precaución en pacientes con insuficiencia renal. En estos casos dosis más bajas de ketoprofeno debe ser anticipada y los pacientes cuidadosamente monitoreados. Durante largo plazo de la función renal la terapia debe controlarse periódicamente.

Función hepática: Al igual que con otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, las elevaciones límites de una o más pruebas de hígado pueden ocurrir en hasta el 15% de los pacientes. Estas anormalidades pueden progresar, permanecer esencialmente sin cambios, o pueden ser transitorias con el tratamiento continuo. El aumento significativo de GPT o GOT (3 veces el límite superior de la normalidad) ocurrió en los ensayos clínicos controlados en menos de 1% de los pacientes. Un paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o en los que se ha producido una prueba hepática anormal, se debe evaluar la evidencia del desarrollo de reacción hepática severa durante el tratamiento con este fármaco.

Se reportaron reacciones hepáticas severas, incluidos la ictericia y casos fatales de hepatitis con el uso de este fármaco como con otros AINES. Aunque estas reacciones son raras, si las pruebas hepáticas anormales persisten o empeoran, y si se desarrollan signos clínicos y síntomas compatibles con enfermedad hepática, o si se producen manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción, etc.), este fármaco debe descontinuarse.

Durante el tratamiento a largo plazo, las pruebas de función hepática deben ser controladas periódicamente. Si este fármaco será utilizado en la presencia de la insuficiencia hepática, debe realizarse bajo estricta observación.

Equilibrio hidroelectrolítico: La retención de líquidos y edema se observaron en aproximadamente el 2% de los pacientes tratados con ketoprofeno. Por lo tanto, al igual que con muchos otros AINES, la posibilidad de una manifestación de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes ancianos o aquellos con función cardiaca comprometida deben tenerse en cuenta. El ketoprofeno debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca, hipertensión u otras condiciones que predispongan a la retención de líquidos.

Los electrolitos séricos deben monitorizarse periódicamente durante el tratamiento a largo plazo, sobre todo en aquellos pacientes en situación de riesgo.

Hematología: Los medicamentos que inhiben la biosíntesis de prostaglandinas no interfieren con la función plaquetaria, hasta cierto punto. Por lo tanto, los pacientes que puedan verse afectadas negativamente por tal acción deben ser monitorizados cuando se administra ketoprofeno. Discrasias sanguíneas asociadas con el uso de AINES son raras, pero podrían ser de consecuencias graves.

La anemia se observa con frecuencia en la artritis reumatoide y en ocasiones se ve agravada por los AINES, que pueden producir retención de líquidos o menor pérdida de sangre gastrointestinal en algunos pacientes. Por lo tanto, los pacientes con valores de hemoglobina inicial de 10 g/dl o menos, que están recibiendo terapia a largo plazo, se debe determinar los valores de hemoglobina con frecuencia.

Infección: Al igual que otros AINES, el ketoprofeno puede enmascarar los signos habituales de infección.

Oftalmología: Se ha reportado visión borrosa y/o disminución con el uso del ketoprofeno y otros AINEs.

Si se desarrollan estos síntomas el tratamiento con ketoprofeno debe interrumpirse y realizarse un examen oftalmológico. El examen oftalmológico debe llevarse a cabo a intervalos periódicos en los pacientes que reciben este medicamento durante un período prolongado de tiempo.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Adultos:

• Artritis reumatoide y osteoartritis: La dosis habitual para tabletas de liberación retardada de ketoprofeno es de 150 a 200 mg por día en 3 o 4 dosis divididas.

Una vez que la dosis de mantenimiento se ha establecido, los pacientes pueden ser tratados en un régimen de dosificación dos veces al día. Sin embargo, en los ensayos clínicos muestran que algunos pacientes con artritis reumatoide responden mejor a una dosificación más frecuente. La dosis habitual de mantenimiento es de 100 mg dos veces al día.

La tabletas de liberación retardada de ketoprofeno proporcionan presentaciones alternativas para aquellos que prefieren estas formas de dosificación. No se documentó ninguna diferencia en el perfil de toxicidad.

La dosis diaria total de ketoprofeno tabletas de liberación retardada no debe exceder de 200 mg por día. Cuando el paciente lo requiera, la dosis puede ser disminuida al nivel mínimo eficaz.

En los casos graves, durante un brote de actividad reumática o si es una respuesta satisfactoria no puede ser obtenido con la dosis más baja, se puede usar una dosis diaria mayor a 200 mg, pero no se debe exceder una dosis de 300 mg/día.

• La dismenorrea primaria y dolor leve a moderado: La dosis habitual para ketoprofeno es de 25 a 50 mg y de 3 o 4 veces al día según sea necesario. Una dosis mayor puede ser considerada si la respuesta del paciente a una dosis anterior fue menos que satisfactoria, pero las dosis individuales superiores a 50 mg no se ha demostrado que da una analgesia adicional. La dosis diaria total no debe superar los 300 mg. En la mayoría de los tipos de dolor agudo, un curso de 3 a 7 días ha demostrado ser suficiente.

Pacientes ancianos y debilitados: La dosis inicial debe ser reducida de 1/2 a 1/3 en pacientes con insuficiencia renal y ancianos.

Niños: El ketoprofeno no está indicado en niños menores de 12 años de edad porque la experiencia clínica en este grupo de edad es insuficiente.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

Almacenar a una temperatura no mayor a 30 °C.

Tiempo de vida útil: No consumir el producto después de la fecha de vencimiento.

Fabricado por:

Laboratorios Induquímica

Para:

NOVAX E.I.R.L.