COMPOSICIÓN

Cada FRASCO AMPOLLA contiene: Clorhidrato de doxorrubicina 50 mg, lactosa 250 mg, manitol 250 mg.

INDICACIONES

• Tratamiento de leucemia aguda linfocítica (linfoblástica). Tratamiento de leucemia aguda no linfocítica (mieloblástica). Tratamiento de cáncer de mama, carcinoma gástrico, carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinoma ovárico epitelial, carcinoma de tiroides, neuroblastoma, y tumor de Wilms.

• Tratamiento o profilaxis de carcinoma de vejiga.

• Tratamiento de leucemia crónica linfocítica.

• Tratamiento de carcinoma cervical, carcinoma endometrial, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular primario, carcinoma de células no pequeñas de pulmón, carcinoma pancreático, hepatoblastoma, cáncer al timo, tumores de células reproductivas en el ovario, tumores trofoblásticos gestacionales.

• Tratamiento de carcinoma prostático.

• Tratamiento de linfoma Hodgkin y no Hodgkin.

• Tratamiento de Sarcoma de Ewing.

• Tratamiento de Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA.

• Tratamiento de osteosarcoma, o sarcoma de tejidos blandos.

• Tratamiento de mieloma múltiple.

• Tratamiento de carcinoma adrenocortical o tumores carcinogénicos.

• Tratamiento de carcinoma esofágico.

• Tratamiento de retinoblastoma.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

La doxorrubicina es un glicósido antraciclínico. Está clasificado como antibiótico, pero no se utiliza como agente antimicrobiano. La doxorrubicina es específica de la fase S del ciclo de división celular. Su mecanismo exacto de acción antineoplásico no se conoce con exactitud, sin embargo, involucraría su unión al ADN intercalándose entre los pares de bases, así como la inhibición de la síntesis de ADN y ARN mediante la desorganización del patrón e impedimento estérico. Otros posibles mecanismos de actividad antineoplásica incluyen la unión a la membrana celular lipídica, alterando así una serie de funciones celulares e interactuando con la topoisomerasa II para formar complejos del ADN disgregado.

PREPARACIÓN DE LA FORMA FARMACÉUTICA

La doxorrubicina clorhidrato para inyección se reconstituye para su administración vía intravenosa, añadiendo al vial 25 mL (vial de 50 mg) de NaCl al 0.9% para inyección, y agitándolo hasta disolver, obteniendo una solución que contiene 2 mg de doxorrubicina clorhidrato por mililitro. No se recomienda el uso de diluyentes de tipo bacteriostático. Una cantidad adecuada de aire debe ser retirada del vial durante la reconstitución para evitar el exceso de presión acumulativa.

CONTRAINDICACIONES

Debe tomarse en cuenta el riesgo-beneficio cuando existen los siguientes problemas médicos:

• Depresión de la médula ósea

• Varicela existente o reciente (incluida la exposición reciente a ésta) o

• Herpes zóster (riesgo de enfermedad severa generalizada)

• Gota, antecedentes de gota o cálculos renales de urato, o antecedentes de los mismos (riesgo de hiperuricemia)

• Insuficiencia cardiaca (puede presentarse cardiotoxicidad con dosis bajas acumulativas)

• Deterioro de la función hepática (puede disminuirse la eliminación. Se recomienda la reducción de la dosis; en pacientes con concentraciones de bilirrubina sérica de 1.2 a 3 mg /100 mL se recomienda la mitad de la dosis normal; en pacientes con concentraciones de bilirrubina sérica de 3 a 5 mg /100 mL se recomienda administrar un cuarto de la dosis normal).

• Hipersensibilidad a la doxorrubicina o a cualquiera de los componentes de la formulación.

• Infiltración de células tumorales de la médula ósea. Se debe también tener precaución en pacientes con reservas inadecuadas en la médula ósea por una administración previa de drogas citotóxicas o de radioterapia.

REACCIONES ADVERSAS

Requieren atención médica:

• Incidencia más frecuente: Leucopenia o infección generalmente asintomática. Estomatitis o esofagitis.

• Incidencia menos frecuente: Cardiotoxicidad, usualmente como insuficiencia cardiaca congestiva., extravasación, celulitis, necrosis tisular; ulceración gastrointestinal; hiperuricemia o nefropatía del ácido úrico, reacción local, fleboesclerosis, eritema post-radiación, trombocitopenia.

• Incidencia rara: Reacción alérgica, anafilaxis.

Estas condiciones requieren de atención médica sólo si son continuas o resultan molestas:

• Incidencia más frecuente: Náuseas y vómitos.

• Incidencia menos frecuente: Oscurecimiento de las plantas, palmas o uñas. Diarrea.

No requieren atención médica:

• Incidencia más frecuente: Pérdida del cabello, orina de color rojo.

• Estas condiciones requieren de atención médica si se presentan después de discontinuar la terapia: Cardiotoxicidad.

INCOMPATIBILIDADES

La doxorrubicina no deberá mezclarse con heparina, dexametasona, fluoruracilo, succinato sódico de hidrocortisona, aminofilina, o cefalotina, por el riesgo de formación de un precipitado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Nota: La combinación con alguna de las siguientes medicaciones, según la cantidad presente, puede interactuar con doxorrubicina: Alopurinol, colchicina, probenecid o sulfipirazona (la doxorrubicina puede incrementar la concentración de ácido úrico en sangre; puede ser necesario un reajuste de dosis de los agentes antigotosos para controlar la hiperuricemia y gota; de preferencia utilizar el alopurinol para prevenir o revertir la hiperuricemia inducida por doxorrubicina, debido al riesgo de nefropatía por ácido úrico que pueden ocasionar los agentes antigotosos uricosúricos).

Medicamentos que causen discrasia sanguínea, tales como: Alentuzumab, aminopirina, amodiaquina, complejo lipídico de anfotericina B, inhibidores de la ECA, anticonvulsivantes (hidantoína, succinimida), antidepresivos tricíclicos, antidiabéticos tipo sulfonilúreas, antiinflamatorios no esteroideos especialmente fenilbutazona, agentes antitiroideos, bexaroteno, carbamazepina, cetirizina y pseudoefedrina, cloramfenicol, clozapina, dapsona, divalproex, epirrubicina, felbamato, flecainida, foscarnet, gemtuzumab ozogamicina, compuestos áureos, levamizol, loxapina, maprotilina, mirtazapina, peginterferón alfa 2B, penicilamina, pentamidina, fenotiazinas, pimozida, primaquina, primidona, procainamida, propafenona, pirimetamina (altas dosis), rifapentina, rituximab, sulfasalazina, sulfametoxazol y trimetoprima, sulfonamidas sistémicas, temozolomida, tioxantenos, ticlopidina, tiopronina, tocainida, trastuzumab, trimetobenzamida, trimetoprima, ácido valproico. Los efectos leucopénicos y/o trombocitopénicos de la doxorrubicina pueden verse incrementados con la terapia concurrente o uso reciente de medicaciones que causen estos mismos efectos. Si es necesario reajustar la dosis de doxorrubicina, debe hacerse sobre la base del recuento sanguíneo.

Depresores de la médula ósea como: Abacavir, lamivudina, y zidovudina, aldesleuquina, alemtuzumab, altretamina, anfotericina B sistémica, compeljo de colesteril de anfotericina B, complejo lipídico de anfotericina B, complejo liposómico de anfotericina B, anastrozol, azatioprina, bexaroteno, busulfano, capecitabina, carboplatino, carmustina sistémica, clorambucil, cloranfenicol, cisplatino, cladribina, clozapina, colchicina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, daunorrubicina liposómica, didanosina, docetaxel, doxorrubicina liposómica, eflornitina, epirrubicina, etopósido, floxuridina, flucitosina, fludarabina, fluoruracilo sistémico, ganciclovir, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, hidroxiúrea, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferones alfa, irinotecan, lomustina, mecloretamina sistémica, melfalán, mercaptopurina, metrotexato, mitomicina, mitoxantrina, oxaliplatino, paclitaxel, pegaspargasa, pentostatin, plicamicina, procarbazina, yoduro de sodio I 131, fosfato de sodio P 32, cloruro de estroncio 89, estreptozocina, temozolomida, tenipósido, tioguanina, tiotepa, topotecan, trimetexato, uracilo mostaza, valganciclovir, valrrubicina, vidarabina sistémica (con altas dosis), vinblastina, vincristina, vinorrelbina, zidovudina, zidovudina y lamivudina, ácido zoledrónico; radioterapia. Puede presentarse depresión de la médula ósea aditiva, incluyendo dermatitis y/o mucositis severas. Debe reducirse la dosis cuando dos o más depresores de la médula ósea, incluyendo radioterapia, se usen concomitante o consecutivamente.

Ciclofosfamida, dactinomicina, mitomicina, o radioterapia al área del mediastino (el uso concurrente puede resultar en cardiotoxicidad incrementada; se recomienda que la dosis total de doxorrubicina no exceda los 400 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal.

El uso concurrente de ciclofosfamida con doxorrubicina puede potenciar la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.

El uso de doxorrubicina en un paciente que ha recibido previamente daunorrubicina incrementa el riesgo de cardiotoxicidad; se requiere un reajuste de dosis. Doxorrubicina no debe ser utilizada en pacientes que han recibido previamente dosis completas acumulativas de daunorrubicina o doxorrubicina.

El uso concurrente de doxorrubicina y drogas hepatotóxicas, puede incrementar el riesgo de toxicidad. Por ejemplo. El uso de altas dosis de metrotexato podría inhabilitar la función hepática e incrementar la toxicidad tras la administración subsecuente de doxorrubicina.

El uso concomitante de estreptozosina puede prolongar la vida media de la doxorrubicina, se recomienda la reducción de la dosis de doxorrubicina.

Vacunas de virus muertos: Al estar suprimidos los mecanismos de defensa normales producto de la terapia con doxorrubicina, la respuesta inmune del organismo ante la vacunación puede verse disminuida. El intervalo entre la discontinuación de la medicación que causa inmunosupresión y la recuperación de la capacidad del paciente para hacer frente a una vacuna, depende de la intensidad y tipo de medicamento utilizado causante de la inmunosupresión, de la enfermedad subyacente, y otros factores, lo cual se estima que varía entre tres meses y un año.

Vacunas de virus vivos: Al estar suprimidos los mecanismos de defensa normales producto de la terapia con doxorrubicina, su uso concomitante con una vacuna de virus vivo, podría potenciar la replicación del virus de la vacuna, incrementar los efectos adversos/ colaterales causados por la vacuna viral, y/o disminuir la respuesta inmune del paciente frente a la vacuna. La inmunización de los pacientes debe ser llevada a cabo con absoluta cautela después de haber analizado el estado hematológico del paciente y sólo con el consentimiento y conocimiento del médico que esté manejando la terapia con doxorrubicina El intervalo entre la discontinuación de la medicación que causa inmunosupresión y la recuperación de la capacidad del paciente para hacer frente a una vacuna, depende de la intensidad y tipo de medicamento utilizado causante de la inmunosupresión, de la enfermedad subyacente, y otros factores, lo cual se estima que varía entre tres meses y un año.

Pacientes con leucemia en remisión no deben recibir vacunas de virus vivos hasta por lo menos tres meses después de su última quimioterapia. Además, la inmunización con la vacuna oral del poliovirus debe ser pospuesta en personas en contacto directo con el paciente, especialmente los familiares.

ADVERTENCIAS

Se debe tener mucho cuidado en prevenir la inhalación de las partículas de doxorrubicina. Se recomienda el uso de guantes. Si la doxorrubicina en polvo o una solución de ésta entra en contacto con la piel o mucosas, éstas deben ser completamente lavadas con agua y jabón.

PRECAUCIONES

Carcinogenicidad/Mutagenicidad: Muchos de los efectos retardados de los diversos agentes antineoplásicos son los tipos de cáncer maligno secundarios, sin embargo, no está claro si su efecto se debe a su acción mutagénica o a su acción inmunosupresora. El efecto de la dosis y duración de la terapia es aún desconocida, aunque el riesgo parece incrementarse con el uso prolongado. Pese a que la información es limitada, los datos disponibles parecen indicar que el riesgo de carcinoma es mayor con los agentes alquilantes.

Doxorrubicina es carcinogénica en animales, y potencialmente carcinogénica en humanos.

Embarazo/Reproducción:

• Fertilidad: En pacientes que reciben terapia antineoplásica especialmente tipo agentes alquilantes, puede ocurrir supresión gonadal, que conlleva a amenorrea o azoospermia. En general, estos efectos parecen estar relacionados a la dosis y duración del tratamiento, pudiendo ser irreversibles. Predecir el grado de deterioro de la función testicular u ovárica resulta complicado debido al uso común de varios antineoplásicos combinados, lo cual dificulta la identificación de los efectos de un agente en particular.

La doxorrubicina afecta la función gonadal pero tiene un efecto más débil en seres humanos que lo que se ha visto en los experimentos con ratones.

• Embarazo: Algunos estudios indican que la doxorrubicina podría atravesar la placenta en seres humanos.

• Primer trimestre: Se recomienda evitar en lo posible el uso de antineoplásicos, más aún la quimioterapia combinada, especialmente durante el primer trimestre. Pese a que la información es limitada debido a los pocos casos de tratamiento oncológico durante el embarazo, debe considerarse el potencial mutagénico, carcinogénico y teratogénico. Otros riesgos para el feto incluyen reacciones adversas observadas en adultos.

En general, se recomienda el uso de anticonceptivos durante el tratamiento citostático.

La doxorrubicina resulta embriotóxica y teratogénica en ratas y embriotóxica y abortiva en conejos.

Lactancia: Aunque hay poca información sobre la distribución de los agentes antineoplásicos en la leche materna, no se recomienda la lactancia durante la administración de doxorrubicina debido a los riesgos para el niño (reacciones adversas, mutagenicidad, carcinogenicidad).

Pediatría: No se han llevado a cabo estudios apropiados sobre la relación de la edad y los efectos de la doxorrubicina en poblaciones pediátricas. Sin embargo, la cardiotoxicidad parece ser más frecuente en niños hasta los dos años de edad.

Geriatría: No existe información disponible sobre la relación entre la edad y los efectos de la doxorrubicina en pacientes geriátricos. Sin embargo, la cardiotoxicidad parece ser más frecuente en pacientes mayores de 70 años de edad. Debe administrarse con precaución en pacientes con una reserva ósea inadecuada producto de la edad avanzada.

Dental: Los efectos depresores de la médula ósea causados por doxorrubicina resultarían en una incidencia incrementada de infección microbiana, demora en la curación y sangrado gingival. Los tratamientos dentales deben llevarse a cabo, en la medida de lo posible, antes de iniciar la terapia oncológica o diferirla hasta que el recuento de células sanguíneas se normalice. Los pacientes deben recibir recomendaciones sobre la higiene dental apropiada durante el tratamiento, incluyendo precauciones al utilizar los cepillos dentales convencionales, hilo dental y mondadientes.

La doxorrubicina por lo general causa estomatitis, lo cual genera considerable incomodidad en el paciente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Dosis usual en adultos:

• En caso de: Leucemia aguda linfocítica, leucemia aguda no linfocítica, carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma gástrico, carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinoma epitelial ovárico, carcinoma de tiroides, neuroblastoma, tumor de Wilm, carcinoma cervical, carcinoma endometrial, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma de células no pequeñas de pulmón, carcinoma pancreático, carcinoma prostático, tumores de células reproductivas ováricas, linfoma Hodgkin, linfoma no Hodgkin, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, o mieloma múltiple: Vía intravenosa, 60 a 75 mg por metro cuadrado de superficie corporal, administrados cada 21 días; o 25 a 30 mg por metro cuadrado de superficie corporal por día durante dos o tres días sucesivos, administrados cada tres o cuatro semanas, o 20 mg por metro cuadrado de superficie corporal una vez por semana.

Cuando se utiliza en combinación con otros agentes quimioterapéuticos: Vía intravenosa, 40 a 60 mg por metro cuadrado de superficie corporal, administrados cada 21 a 28 días.

• En casos de profilaxis de carcinoma de vejiga, leucemia crónica linfocítica, carcinoma hepatocelular primario, hepatoblastoma, cáncer al timo, tumores trofoblásticos gestacionales, sarcoma de Kaposi asociado a SIDA, carcinoma adrenocortical, tumores carcinogénicos, carcinoma esofágico, o retinoblastoma: Será a criterio del médico tratante.

• Límites de dosificación usual en adultos: Se estima que el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva es de 1 a 2% con una dosis acumulativa total de 300 mg por metro cuadrado de superficie corporal, 3 a 5% con una dosis acumulativa total de 400 mg por metro cuadrado de superficie corporal, 5 a 8% con una dosis acumulativa total de 450 mg por metro cuadrado de superficie corporal, y 6 a 20% con una dosis acumulativa total de 500 mg por metro cuadrado de superficie corporal.

Es posible que este tipo de toxicidad se desarrolle con dosis acumulativas menores en pacientes que han recibido previamente irradiación en el pecho, que hayan recibido medicación que incremente la cardiotoxicidad, o pacientes con falla cardiaca preexistente.

Dosis usual pediátrica: Vía intravenosa: 30 mg por metro de superficie corporal por día durante tres días sucesivos cada cuatro semanas.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

Fecha de revisión: 25 Julio del 2008

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