COMPOSICIÓN CUALITATIVA-CUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:

Emtricitabina 200 mg

Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg

(Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil).

TOXICOLOGÍA Y/O FARMACOLOGÍA: Tenofovir y tenofovir disoproxil fumarato administrada en los estudios toxicológicos para ratas, perros y monos con exposiciones (basado en AUC) mayor que o igual a 6 veces los observados en los seres humanos causaron toxicidad ósea. En los monos la toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia. La osteomalacia observada en monos parecía ser reversible al reducir la dosis o suspensión de tenofovir. En ratas y perros, la toxicidad en la médula se manifiesta como reducción de la densidad mineral ósea. El mecanismo subyacente a la toxicidad del hueso desconocido.

La evidencia de toxicidad renal se observó en 4 especies animales. El aumento de la creatinina sérica, urea, glucosuria, proteinuria, fosfaturia, y/o la calciuria y disminuciones en el fosfato sérico se observaron diversos grados en estos animales. Estas toxicidades se observaron a exposiciones (basado en AUC) 2-20 veces más altos que los observados en los seres humanos. No se conoce la relación de las alteraciones renales, en particular la fosfaturia, a la toxicidad en la médula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la infección VIH-1: EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales (tales como los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa o inhibidores de la proteasa) para el tratamiento de la infección VIH-1 en adultos y pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores.

Los siguientes puntos deben ser considerados al iniciar el tratamiento con EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para el tratamiento de la infección VIH-1:

• No se recomienda que EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg sea utilizado como un componente de un régimen de tres nucleósidos.

• EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no debería ser coadministrado con productos que contengan Tenofovir, Emtricitabina o Lamivudina.

• En pacientes previamente tratados, el uso de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg debe guiarse a través de pruebas de laboratorio y el historial de tratamiento.

Profilaxis previa a la exposición: EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg es indicado en combinación con prácticas sexuales más seguras para la profilaxis pre-exposición (PrEP) para reducir el riesgo de contraer, por vía sexual, VIH-1 en adultos de alto riesgo. Esta indicación se basa en los ensayos clínicos en los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) con alto riesgo de infección VIH-1 y en las parejas heterosexuales serodiscordantes.

Al considerar EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para profilaxis pre-exposición los siguientes factores pueden ayudar a identificar a los individuos con alto riesgo:

• Que cuente con una pareja que se sabe que es VIH-1 infectada, o

• Se involucra en la actividad sexual dentro de un área de alta prevalencia o red social en uno o más de los siguientes:

— Inconsistente o no practica el uso del condón.

— Diagnóstico de las infecciones de transmisión sexual.

— Intercambio de sexo por productos básicos (tales como dinero, comida, refugio, o medicamentos).

— El uso de drogas ilícitas o dependencia del alcohol.

— Encarcelamiento.

— Parejas que desconozcan tener VIH-1 con alguno de los factores mencionados anteriormente.

Al prescribir EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para la profilaxis pre-exposición, los proveedores de salud deben:

• Prescribir EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg como parte de una estrategia integral de prevención porque EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no siempre es eficaz en la prevención de la adquisición de la infección VIH-1.

• Aconsejar a todos los individuos no infectados que se adhieran estrictamente al programa de dosificación de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg recomendado porque la eficacia de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg en reducir el riesgo de adquirir el VIH-1 se correlaciona fuertemente con la adherencia como lo demuestran los niveles medibles de drogas en los ensayos clínicos.

• Confirmar un negativo con un test de VIH-1 inmediatamente antes de iniciar con EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para una indicación PrEP. Si los síntomas clínicos compatibles con una infección viral aguda están presentes y se sospecha de exposiciones recientes (<1 mes), retrasar el inicio de PrEP durante al menos un mes y reconfirmar el estado del VIH-1 o utilizar una prueba aprobada como una ayuda en el diagnóstico de la infección de VIH-1, incluyendo la infección aguda o primaria por VIH- 1; y

• Búsqueda de infección por VIH-1 al menos una vez cada 3 meses mientras que toma EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para PrEP.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes:

• Celulosa microcristalina.

• Croscarmelosa sódica.

• Lactosa monohidrato.

• Estearato de magnesio.

• Agua purificada.

• Opadry Azul 31K80956.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Emtricitabina: Las propiedades farmacocinéticas de emtricitabina se resumen en la Tabla 2. Después de la administración oral, emtricitabina se absorbe rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas ocurridas en 1-2 horas después de la dosis. Menos de 4% de emtricitabina se une a las proteínas plasmáticas humanas in vitro y la unión es independiente de la concentración en el rango de 0,02 a 200 µg/mL. Después de la administración de emtricitabina radiomarcado, aproximadamente el 86% se recupera en la orina y el 13% se recupera en forma de metabolitos. Los metabolitos de emtricitabina incluyen diastereoisómeros 3’-sulfóxido y su conjugado de ácido glucurónico. Emtricitabina se elimina por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de una dosis oral única de emtricitabina, la vida media de emtricitabina plasmática es de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir disoproxil fumarato: Las propiedades farmacocinéticas del tenofovir disoproxil fumarato se resumen en la Tabla 2. Tras la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato, las concentraciones séricas máximas de tenofovir se alcanzan en 1,0 ± 0,4 horas. Menos de 0.7% de tenofovir se une a las proteínas plasmáticas humanas in vitro y la unión es independiente de la concentración en el intervalo de 0,01-25 µg/mL. Aproximadamente el 70%-80% de la dosis intravenosa de tenofovir se recupera como fármaco inalterado en la orina. Tenofovir se elimina por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de una dosis oral única de tenofovir disoproxil fumarato, la vida media de eliminación terminal de tenofovir es de aproximadamente 17 horas.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral: EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg puede administrarse con o sin alimentos. La administración de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg después de una comida rica en grasas (784 kcal; 49 gramos de grasa) o una comida ligera (373 kcal; 8 gramos de grasa) retrasó Cmáx el de tenofovir de aproximadamente 0,75 horas. Los aumentos medios de AUC y Cmáx de tenofovir fueron aproximadamente 35% y 15%, respectivamente, cuando se administra con una comida muy grasa o ligera, en comparación con la administración en ayunas. En los ensayos de seguridad y eficacia anteriores, tenofovir fue tomada en condiciones de alimentación. Exposiciones sistémicas de emtricitabina (AUC y Cmáx) no se vieron afectadas cuando EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg se administraron ya sea con un alto contenido de grasa o una comida ligera.

Poblaciones especiales:

Raza:

Emtricitabina: No se han identificado diferencias farmacocinéticas debido a la raza tras la administración de emtricitabina.

Tenofovir disoproxil fumarato: Hubo un número insuficiente de grupos raciales y étnicos europeos distintos para determinar adecuadamente las posibles diferencias farmacocinéticas entre estas poblaciones después de la administración de tenofovir disoproxil fumarato.

Género: La farmacocinética es similar en varones y mujeres.

Pacientes pediátricos: EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no debe administrarse a pacientes pediátricos infectados por VIH-1 menores de 12 años de edad o que pesan menos de 35 kg (menos de 77 libras).

Emtricitabina: La farmacocinética de emtricitabina en estado estacionario se determinó en 27 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 de 13 a 17 años de edad que recibieron una dosis diaria de 6 mg/kg hasta una dosis máxima de 240 mg solución oral o una cápsula de 200 mg; 26 de 27 sujetos en este grupo de edad recibieron emtricitabina 200 mg cápsula. La media (± DE) de Cmáx y AUC fueron 2,7 ± 0,9 µg/mL y 12,6 ± 5,4 µg • h/mL, respectivamente. Las exposiciones obtenidas en sujetos pediátricos 12 a menos de 18 años de edad fueron similares a los obtenidos en adultos que recibieron una dosis una vez al día de 200 mg.

Tenofovir disoproxil fumarato: La farmacocinética en estado estacionario de tenofovir fue evaluada en 8 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 (12 a menos de 18 años). La media (± DE) de Cmáx y AUCtau son 0,38 ± 0,13 µg/mL y 3,39 ± 1,22 µg • h/mL, respectivamente. La exposición a tenofovir logrado en estos pacientes pediátricos que recibieron dosis orales diarias de tenofovir disoproxil fumarato 300 mg fue similar a las exposiciones alcanzadas en adultos que reciben dosis una vez al día de tenofovir disoproxil fumarato 300 mg.

Pacientes geriátricos: La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir no han sido evaluadas en los ancianos (65 años de edad y mayores).

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir son alterados en sujetos con insuficiencia renal. En sujetos adultos con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL/min, la Cmáx y AUC0-8 de emtricitabina y tenofovir se incrementaron. Se recomienda que el intervalo de dosis para EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg se modifique en pacientes adultos infectados por el VIH con aclaramiento de creatinina estimado 30-49 mL/min. No se encuentra disponibles datos para hacer recomendaciones de dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no debe utilizarse en pacientes con aclaramiento de creatinina estimado inferior a 30 mL/min y en pacientes con enfermedad renal terminal que requieren diálisis.

EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para una indicación PrEP no debe utilizarse en individuos no infectados con VIH-1 con aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 mL/min. Si se observa una disminución del aclaramiento de creatinina estimado en personas no infectadas durante el uso de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg PrEP, evaluar las posibles causas y volver a evaluar los riesgos y beneficios del uso continuo potencial.

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de tenofovir después de una dosis de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato se han estudiado en sujetos no infectados por VIH con insuficiencia hepática moderada a severa. No hubo alteraciones sustanciales en la farmacocinética de tenofovir en pacientes con insuficiencia hepática en comparación con sujetos no deteriorados. La farmacocinética de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg o emtricitabina no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática; sin embargo, emtricitabina no es significativamente metabolizado por las enzimas del hígado, por lo que el impacto de la insuficiencia hepática debe ser limitado.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Mecanismo de acción:

Emtricitabina: Emtricitabina, un análogo nucleósido sintético de la citidina, es fosforilada por enzimas celulares para formar emtricitabina 5’ - trifosfato. Emtricitabina 5’ - trifosfato inhibe la actividad de la pandemia del VIH-1 de la transcriptasa inversa (RT) por competir con el sustrato natural desoxicitidina 5’ - trifosfato y al ser incorporada en el ADN viral naciente que se traduce en la terminación de la cadena. Emtricitabina 5’ - trifosfato es un débil inhibidor de la ADN polimerasa de mamíferos α, ß, ε y ADN polimerasa mitocondrial γ.

Tefonovir disoproxil fumarato: Tenofovir disoproxil fumarato es un fosfonato nucleósido análogo diéster acíclico de monofosfato de adenosina. Tenofovir disoproxil fumarato requiere una hidrólisis diéster inicial para la conversión a tenofovir y fosforilaciones subsecuentes por enzimas celulares para formar el difosfato de tenofovir, un terminador obligada de la cadena. El difosfato de tenofovir inhibe la actividad de VIH-1 de la transcriptasa inversa y el VHB de la transcriptasa inversa al competir con el sustrato natural desoxiadenosina 5’-trifosfato y, después de la incorporación en el ADN, por terminación de la cadena de ADN. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las ADN polimerasas de mamíferos a, ß, y la polimerasa de ADN mitocondrial γ.

Actividad antiviral:

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: En estudios combinados de evaluación de la actividad antiviral de cultivos celulares de emtricitabina y tenofovir juntos, se observó efectos sinérgicos antivirales.

Emtricitabina: La actividad antiviral de emtricitabina en contra de aislados de VIH-1 laboratorios y clínicos fue realizada en líneas celulares limfoblastoides, la línea celular MAGI-CCR5, y las células mononucleares de la sangre periférica. Los valores del 50% de la concentración efectiva (EC50) de emtricitabina estuvieron en un rango de 0.0013-0.64 µM (0.0003-0.158 µg/mL). En los estudios de combinación de droga de emtricitabina con los inhibidores de la transcriptasa reversa (abacavir, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina) y los inhibidores de la protesa (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observaron efectos aditivos a sinérgicos. Emtricitabina tuvo una actividad antiviral en el cultivo celular en contra de los clados A. B, C, D, E, F y G de VIH-1 (valores de EC50 estuvieron en el rango de 0.007-0.075 µM) y mostraron fuerte actividad específica en contra de VIH-2 (valores de EC50 estuvieron en el rango de 0.007-1.5 µM).

Tenofovir disoproxil fumarato: La actividad antiviral de tenofovir en contra de aislados de VIH-1 clínicos y de laboratorios fue llevado a cabo en líneas celulares linfoblastoides, células primarias monocito/macrófagos y linfocitos de sangre periférica. Los valores de EC50 para tenofovir estuvieron en el rango de 0.04-8.5 µM). En los estudios de combinación de la droga de tenofovir con inhibidores de la transcriptasa reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina) y los inhibidores de la proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), efectos aditivos a sinérgicos fueron observados. Tenofovir tuvo una actividad antiviral en el cultivo celular en contra de los clados A. B, C, D, E, F, G y O (valores de EC50 estuvieron en el rango de 0.5-2.2 µM) y mostraron fuerte actividad específica en contra de VIH-2 (valores de EC50 estuvieron en el rango de 1.6 µM -5.5 µM).

Actividad profiláctiva en el modelo primate no humano de la transmisión del VIH:

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: La actividad profiláctica de la combinación diaria oral de emtricitabina (FTC) y tenofovir disoproxil fumarato (TDF) fue evaluado en un estudio controlado en macacos inoculados una vez a la semana por 14 semanas con virus quiméricos VIS/VIH (VIHS) aplicados a la superficie rectal. De los 18 controles animales, 17 se infectaron luego de una media de 2 semanas. En contraste, 4 de 6 animales tratados diariamente con FTC y TDF oral permanecieron no infectados y las dos infecciones que ocurrieron fueron significativamente retrasadas hasta 9 y 12 semanas y se exhibió viremia reducida. Una expresión de la variante resistente a FT M184I emergió en 1 de 2 macacos luego de 3 semanas de continua exposición a la droga.

Resistencia:

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Aislados de VIH-1 con reducida susceptibilidad a la combinación de emtricitabina y tenofovir ha sido seleccionada en el cultivo celular. Los análisis genotípicos de estos aislados identificados en la sustitución de aminoácidos MI184V/I y/o K65R en la TR viral.

En los ensayos clínicos en sujetos con tratamiento-naive (Estudio 934, el análisis de la resistencia fue realizado en aislados VIH-1 en sujetos con fallo virológico confirmado con más de 400 copias/mL de ARN VIH-1 a la Semana 144 o discontinuación temprana. El desarrollo de las sustituciones asociada a la resistencia a efavirenz ocurrieron con mayor frecuencia y fue similar entre los brazos de tratamiento. La sustitución del aminoácido M184V, asociados con la resistencia a emtricitabina y lamivudina, fue observada en 2/19 pacientes analizados aislados en el grupo de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato y en 10/29 de los sujetos analizados aislados en el grupo de zidovudina/lamivudina. Durante las 144 semanas del Estudio 934, ningún sujeto desarrolló una sustitución detectable de K65R en su VIH-1 según el análisis a través de los genotipos estándar.

Emtricitabina: Los aislados resistentes a emtricitabina de VIH-1 han sido seleccionados en el cultivo celular e in vivo. Los análisis genotípicos de estos aislados mostraron que la reducida susceptibilidad de emtricitabina estaba asociada a la sustitución en la TR del gen de VIH-1 en el codón 184 que resultó en la sustitución aminoácida de la metionina por valina o isoleucina (M184V/I).

Tenofovir disoproxil fumarato: Los aislados VIH-1 con reducida susceptibilidad a tenofovir han sido seleccionados en el cultivo celular. Estos virus expresan una sustitución K65R en la TR y muestran 2-4 veces reducción en la susceptibilidad a tenofovir.

En sujetos con tratamiento-naive, aislados de 8/47 (17%) de sujetos analizados desarrollaron la sustitución K65R en el brazo de tenofovir durante las 144 semanas; 7 ocurrieron en las primeras 48 semanas del tratamiento y 1 a la semana 96. En los sujetos con tratamiento-experimantado, 14/304 (5%) de los aislados de sujetos fallaron a tenofovir durante la semana 96 mostrando más de 1.4 veces (media 2.7) reducida la susceptibilidad a tenofovir. En el análisis genotípico de la resistencia, los aislados mostraron una sustitución en el gen de la TR de VIH-1 resultando en la sustitución en el aminoácido K65R.

Ensayo iPrEx: En el estudio clínico de los sujetos sero negativos a VIH-1, no se detectaron sustituciones de aminoácidos asociados con la resistencia a emtricitabina o tenofovir al tiempo de la sero conversión entre los 48 sujetos en el grupo de la asociación de emtricitabina + tenofovir y 83 de los sujetos en el grupo placebo quienes se volvieron infectados con VIH-1 durante el tratamiento. Diez sujetos fueron observados de estar infectados con VIH-1 al tiempo del enrolamiento. La sustitución de M184V/I asociada con la resistencia a emtricitabina fue observada en 3 de 10 sujetos (2 de 2 en la asociación de emtricitabina + tenofovir y 1 a 8 en el grupo placebo). Uno de los dos sujetos en el grupo de la asociación de emtricitabina + tenofovir hospedaron el virus tipo salvaje en el enrolamiento y desarrollaron la sustitución de M184V 4 semanas luego del enrolamiento.

El otro sujeto tuvo una resistencia indeterminada en el enrolamiento pero se halló una sustitución M184I 4 semanas luego del enrolamiento.

Ensayo Partners PrEP: En un ensayo clínico de los sujetos sero negativos a VIH-1, no se detectaron variantes que expresaran sustituciones en los aminoácidos asociados con la resistencia a emtricitabina o tenofovir al tiempo de la sero conversión entre 12 sujetos en el grupo de la asociación de emtricitabina + tenofovir, 15 sujetos en el grupo tenofovir, y 51 sujetos en el grupo placebo. Catorce sujetos fueron observados en ser infectados con el VIH-1 al tiempo del enrolamiento (3 en el grupo de la asociación de emtricitabina + tenofovir, 5 en el grupo de tenofovir y 6 en el grupo placebo). Uno de los tres sujetos en el grupo de la asociación de emtricitabina + tenofovir que fue infectado con el tipo salvaje del virus en el enrolamiento, seleccionó un virus con la expresión M184V para la semana 12. Dos de los cinco sujetos en el grupo de tenofovir tuvieron virus resistente a tenofovir al tiempo de la sero conversión; uno de los sujetos infectados con el virus del tipo salvaje en el enrolamiento, desarrolló una sustitución K65R en la semana 16, mientras que el segundo sujeto tuvo una expresión del virus en la combinación de las sustituciones D67N y K70R a la sero conversión a la semana 60, a pesar que basalmente el virus no fue genotípico y no es claro si la resistencia emergió o fue trasmitida. Seguido del enrolamiento, 4 sujetos (2 en el grupo tenofovir, 1 en el grupo de la asociación de emtricitabina + tenofovir, y 1 en el grupo placebo) tuvieron virus expresando sustitución en K103N o V106A que confiere grandes niveles de resistencia en los INNTR pero que no ha sido asociado con tenofovir o emtricitabina y puede haberse presentado en el virus infectado.

Resistencia cruzada:

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Resistencia cruzada entre ciertos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NITR) han sido reconocidos. La sustitución seleccionada de M184V/I y/o K65R en el cultivo celular por la combinación ya sea de emtricitabina o tenofovir en combinación con lamivudina o emtricitabina, y ya sea abacavir o didanosina. Además, la resistenci cruzada entre estas drogas puede ocurrir en pacientes cuyos virus aparecieron una o ambos en estas sustituciones de aminoácidos.

Emtricitabina: Los aislados resistentes a emtricitabina (M184V/I) tuvieron resistencia cruzada a lamivudina y zalcitabina pero retuvieron la susceptibilidad en el cultivo celular a didanosina, estavudina, tenofovir, zidovudina y INNTR (delavirdina, efavirenz y nevirapina). Los aislados de VIH-1 que contienen la sustitución K65R, seleccionados in vivo por abacavir, didanosina, tenofovir, y zalcitabina, demostraron reducida susceptibilidad a la inhibición de emtricitabina. Los virus que albergan sustituciones confieren reducida susceptibilidad a estavudina y zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), o didanosina (L74V) permanecieron sensibles a emtricitabina. VIH-1 que contiene la sustitución a K103N asociada a la resistencia de INNTRs fue susceptible a emtricitabina.

Tenofovir disoproxil fumarato: Aislados de VIH-1 de sujetos (N=20) cuyo VIH- 1 expresaron una media de 3 sustituciones asociadas a TR de zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, or K219Q/E/N) mostraron 3.1 veces disminución en la susceptibilidad a tenofovir. Sujetos cuyos virus expresaron una sustitución L74V sin resistencia a zidovudina asociada a sustituciones (N=8) ha reducido la respuesta a tenofovir. Información limitada está disponible para pacientes cuyos virus expresaron sustitución Y115F (N=3), sustitución Q151M (N=2) o inserción T69 (N=4), todos los cuales tendrían una respuesta reducida.

CONTRAINDICACIONES: No utilice EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para profilaxis pre-exposición en los individuos con estados desconocidos o positivos de VIH-1. EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg se debe utilizar en pacientes infectados por el VIH solo en combinación con otros agentes antirretrovirales.

ADMINISTRACIÓN DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:

— Embarazo: Categoría B.

EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg se ha evaluado en un número limitado de mujeres durante el embarazo y después del parto. Datos humanos y animales disponibles sugieren que EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no aumenta el riesgo de defectos de nacimiento en general en comparación con la tasa de fondo. Sin embargo, hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en humanos no pueden descartar la posibilidad de un daño, EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg debe utilizarse durante el embarazo solo si es claramente necesario. Si una persona no infectada se queda embarazada mientras está tomando EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para una indicación PrEP, debería tenerse en cuenta si el uso de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg debe continuar, teniendo en cuenta el potencial aumento del riesgo de infección VIH-1 durante el embarazo.

Datos animales:

Emtricitabina: La incidencia de variaciones fetales y malformaciones no se incrementó en estudios de toxicidad embriofetal desarrollados con emtricitabina en ratones a exposiciones (AUC) proximadamente 60 veces más alto y en conejos a aproximadamente 120 veces más alto que la exposición humana a la dosis diaria recomendada.

Tenofovir disoproxil fumarato: Estudios de reproducción han sido desarrollados en ratas y conejos en dosis de hasta 14 y 19 veces la dosis humana basada en las comparaciones del área de superficie temporal y revelaron no evidenciar de fertilidad afectada o daño al feto debido al tenofovir.

— Lactancia:

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que madres infectadas con VIH-1 no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH-1.

Los estudios en humanos han demostrado que tenofovir y emtricitabina se excretan en la leche humana. Debido a que los riesgos de la exposición a bajos niveles de emtricitabina y tenofovir a lactantes se desconocen, las madres deben ser instruidas para no dar el pecho si están recibiendo EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg, si están tomando EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para el tratamiento o para reducir el riesgo de adquirir el VIH-1.

Emtricitabina: Las muestras de leche materna obtenida de cinco madres infectadas con VIH-1 muestran que emtricitabina se secreta en la leche humana. Los lactantes cuyas madres están siendo tratados con emtricitabina pueden estar en riesgo de desarrollar resistencia viral a la emtricitabina. Otros riesgos asociados a emtricitabina en lactantes amamantados por madres que reciben tratamiento con emtricitabina son desconocidos.

Tenofovir disoproxil fumarato: Las muestras de leche materna obtenida de cinco madres infectadas con VIH-1 muestran que tenofovir se secreta en la leche humana. Los riesgos asociados con el tenofovir, incluyendo el riesgo de resistencia viral a tenofovir, en los lactantes amamantados por madres que reciben tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato son desconocidos.

REACCIONES ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas se discuten en otras secciones del documento (ver Advertencias y precauciones):

— Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis.

— Exacerbación aguda severa de la hepatitis B.

— Nueva aparición o empeoramiento de la insuficiencia renal.

— Efectos óseos de tenofovir disoproxil fumarato.

— Síndrome de reconstitución inmune.

Reacciones adversas de experiencia en ensayos clínicos en sujetos infectos por VIH-1: Debido a que los ensayos clínicos son conducidos bajo una amplia variedad de condiciones, las proporciones de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no puede ser directamente comparado a proporciones en los ensayos clínicos de otros fármacos y no puede reflejar las proporciones observadas en la práctica.

Ensayos clínicos en sujetos adultos: Las reacciones adversas más comunes (incidencia mayor o igual a 10%, cualquier severidad) ocurrieron en el Estudio 934, un ensayo clínico activo- controlado de efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxil fumarato, incluyeron diarrea, náusea, fatiga, dolor de cabeza, vértigos, depresión, insomnio, sueño anormal, y prurito. Ver la Tabla para la frecuencia de reacciones adversas emergentes al tratamiento (Grados 2-4) que ocurrieron en proporción mayor o igual al 5% de los sujetos tratados en cualquier grupo de tratamiento en este ensayo.

Decoloración de la piel, manifestado por la hiperpigmentación en las palmas y/o plantas, fue generalmente moderada y asintomática. El mecanismo y el significado clínico son desconocidos.

Estudio 934 - Reacciones adversas emergentes al tratamiento: En el Estudio 934, 511 sujetos con tratamiento antirretroviral naive recibieron o tenofovir + emtricitabina administrada en combinación con efavirenz (N=257) o zidovudina/lamivudina administrado en combinación con efavirenz (N=254) por 144 semanas. Los sujetos tuvieron una edad media de 40 años (rango de 20 a 73 años) y fueron predominantemente masculinos (88%). En general, el 65% fueron blancos, 17% fueron negros y el 13% fueron hispanos. Las reacciones adversas observadas en este ensayo fueron generalmente consistentes con aquellos vistos en otros ensayos en sujetos tratamiento naive o con experiencia en tratamiento que recibieron tenofovir y/o emtricitabina.

Anormalidades de laboratorio: Las anormalidades de laboratorio observados en este ensayo fueron generalmente consistentes con aquellos vistos en otros ensayos de tenofovir y/o emtricitabina.

Además de los eventos descritos arriba para el Estudio 934, otras reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos el 5% de los sujetos que recibieron tenofovir o emtricitabina con otros agentes antirretrovirales en ensayos clínicos incluyen ansiedad, artralgia, tos incrementada, dispepsia, fiebre, mialgia, dolor, dolor abdominal, dolor de espalda, parestesia, neuropatía periférica (incluyendo neuritis periférica y neuropatía), neumonía y rinitis.

Además a las anormalidades de laboratorio descritos arriba para el Estudio 934, anormalidades de laboratorio Grados 3-4 de bilirrubina incrementada (≥2.5 x ULN), amilasa pancreática incrementada (>2.0 x ULN), glucosa sérica incrementada o disminuida (<40 o >250 mg/dL), y lipasa sérica incrementada (>2.0 x ULN) ocurrieron en hasta el 3% de los sujetos tratados con tenofovir o emtricitabina con otros agentes antirretrovirales en ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en sujetos pediátricos de 12 años de edad y mayores:

Emtricitabina: Además de las reacciones adversas reportadas en adultos, anemia e hiperpigmentación fueron observadas en 7% y 32%, respectivamente, de sujetos pediátricos (3 meses a menos de 18 años de edad) quienes recibieron tratamiento con emtricitabina en la mayor de dos ensayos pediátricos no controlados, abiertos (N=116). Para información adicional, por favor, consulte la información de prescripción de emtricitabina.

Tenofovir disoproxil fumarato: En un ensayo clínico pediátrico conducido en sujetos de 12 a menos de 18 años de edad, las reacciones adversas observadas en sujetos pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir fueron consistentes con aquellos observados en los ensayos clínicos de tenofovir en adultos.

Reacciones adversas desde la experiencia del ensayo clínico en sujetos adultos no infectados con VIH-1: No se identificaron nuevas reacciones adversas a la asociación de tenofovir + emtricitabina desde dos ensayos clínicos placebo-controlados al azar (iPrEx, Partners PrEP) en el cual adultos no infectados con VIH-1 2830 recibieron la asociación de tenofovir + emtricitabina una vez para profilaxis pre-expuesta. Sujetos fueron seguidos durante una mediana de 71 semanas y 87 semanas, respectivamente. Estos ensayos enrolaron individuos VIH-negativos que van en edad de 18 a 67 años. El ensayo iPrEx enroló solo hombres o mujeres transgénero de raza hispánica/latina (72%), blancas (18%), negras (9%) y asiáticas (5%). El ensayo Partners PrEp enroló a hombres (61%-64% a través de grupos tratamiento) y mujeres en Kenya y Uganda. La siguiente Tabla provee una lista de todos los eventos adversos que ocurrieron en ≥2% de los sujetos en cualquier grupo de tratamiento en los ensayos Partners iPrEx y PrEP.

Anormalidades de laboratorio: La Tabla subsiguiente provee una lista de anormalidades de laboratorio observadas en ambos ensayos. Seis sujetos en los brazos que contienen TDF de los ensayos Partners PrEP discontinuaron su participación en el estudio debido a un incremento en la creatinina sanguínea comparada con aquellos que no discontinuaron en el grupo placebo. Un sujeto en el brazo de la asociación de tenofovir + emtricitabina del ensayo iPrEx discontinuó del estudio debido a un incremento en la creatinina sanguínea y otro debido a la baja en fósforo.

Adicionalmente a las anormalidades de laboratorio descritas anteriormente, ocurrió proteinuria Grado 1 (1+) en 6% de los sujetos que recibieron la asociación de tenofovir + emtricitabina en el ensayo iPrEx. Ocurrieron Grados 2-3 de proteinuria (2-4+) y glicosuria (3+) en menos de 1% de sujetos tratados con la asociación de tenofovir + emtricitabina en el ensayo iPrEx y ensayo Partners PrEP.

Cambios en la densidad mineral ósea: En los ensayos clínicos de los individuos no infectados con VIH-1, se observó disminución en la DMO. En los ensayos iPrEx, un sub-estudio de 503 sujetos hallaron cambios medianos del basal en DMO en rangos de -0.4% a -1.0% a través del total de la cadera, la columna vertebral, cuello femoral y trocánter en el grupo de la asociación de tenofovir + emtricitabina comparado con el grupo placebo, que retornó al basal luego de la discontinuación del tratamiento. Quince por ciento de los sujetos que recibieron la asociación de tenofovir + emtricitabina versus 6% de sujetos que recibieron placebo perdieron al menos 5% de la DMO en la columna vertebral durante el tratamiento. Fracturas del hueso fueron reportados en 1.7% Del grupo de la asociación de tenofovir + emtricitabina comparados con el 1.4% en el grupo placebo. No se notó correlación entre la DMO y las fracturas. El ensayo Partners PrEP halló similar rangos de fractura entre el grupo tratamiento y el grupo placebo (0.8% y 0.6% respectivamente). No se condujeron evaluaciones DMO durante el tratamiento.

Experiencia post comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post aprobación de tenofovir. No se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso post aprobación de emtricitabina. Debido a que las reacciones post comercialización son reportadas voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible con seguridad estimar su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición farmacológica:

Desórdenes del sistema inmune: Reacción alérgica, incluyendo angiodema.

Desórdenes de metabolismo y nutrición: Acidosis láctica, hipocalemia, hipofosfatemia.

Desórdenes respiratorios, torácicos y del mediastino: Disnea.

Desórdenes gastrointestinales: Pancreatitis, incluyendo dolor abdominal y amilasa incrementada.

Desórdenes hepatobiliares: Esteatosis hepática, hepatitis, enzimas hepáticas incrementadas (más comúnmente GOT y GPT).

Desórdenes tisulares subcutáneos y de piel: Prurito.

Desórdenes tisulares conectivos y musculoesqueléticos: Rabdomiólisis, osteomalacia (manifestada como dolor óseo y el cual puede contribuir a fracturas), debilidad muscular, miopatía.

Desórdenes urinarios y renales: Falla renal aguda, falla renal, necrosis tubular aguda. Síndrome Fanconi, tubulopatía renal proximal, nefritis intersticial (incluyendo casos agudos), diabetes nefrogénica insípida, insuficiencia renal, creatinina incrementada, proteinuria, poliurea.

Desórdenes generales y condiciones del lugar de administración: Astenia.

Las siguientes reacciones adversas listadas en los sistemas corporales anteriormente indicados, pueden ocurrir como una consecuencia de la tubulopatía renal proximal: Rabdomiólisis, osteomalacia, hipocalemia, debilidad muscular, miopatía, hipofosfatemia.

INCOMPATIBILIDADES: No se han reportado.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: No hay pruebas de interacción de fármacos que se hayan realizado utilizando tabletas de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg. Ensayos de interacciones farmacológicas se han realizado con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina, los componentes de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg. Esta sección describe las interacciones clínicamente relevantes de drogas observadas con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Didanosina: La coadministración de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg y didanosina debe realizarse con precaución y los pacientes que reciben esta combinación deben ser estrechamente monitorizados para detectar reacciones adversas asociadas a la didanosina. La didanosina debe interrumpirse en pacientes que desarrollen reacciones adversas asociadas a didanosina.

Cuando tenofovir disoproxil fumarato se administró con didanosina la Cmáx y el AUC de didanosina aumentó significativamente.

El mecanismo de esta interacción es desconocido. Las concentraciones de didanosina más altas podrían potenciar las reacciones adversas asociadas a didanosina, incluyendo pancreatitis y neuropatía. Se ha observado la supresión de los recuentos de células CD4+ en los pacientes que recibieron tenofovir disoproxil fumarato con didanosina 400 mg al día.

En pacientes con un peso superior a 60 kg, la dosis de didanosina debe reducirse a 250 mg cuando se coadministra con EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg. Los datos no están disponibles para recomendar un ajuste de dosis de didanosina para pacientes adultos o pediátricos que pesen menos de 60 kg. Cuando se coadministra, EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg y didanosina pueden ser tomadas en condiciones de ayuno o con una comida ligera (menos de 400 kcal, 20% de grasa).

Inhibidores de la proteasa de VIH-1: Tenofovir disminuye el AUC y Cmín de atazanavir. Cuando se coadministra con EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg, se recomienda que atazanavir 300 mg se administre con ritonavir 100 mg. EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no debería ser coadministrado con atazanavir sin ritonavir.

Lopinavir/ritonavir, atazanavir coadministrado con ritonavir, y darunavir coadministrado con ritonavir han demostrado que aumentan las concentraciones de tenofovir. El tenofovir disoproxil fumarato es un sustrato de la Pglicoproteina (Pgp) y la proteína “carrier” de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Cuando tenofovir disoproxil fumarato se co-administra con un inhibidor de estos transportadores, se puede observar un aumento en la absorción. Los pacientes que reciban EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg concomitantemente con lopinavir/ritonavir, atazanavir potenciado con ritonavir, o darunavir potenciado con ritonavir deben ser monitorizados por las reacciones adversas asociadas a tenofovir. EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg debe interrumpirse en pacientes que desarrollen reacciones adversas asociadas a tenofovir.

Medicamentos que afectan la función renal: La emtricitabina y tenofovir se excretan principalmente por los riñones por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular. No se han observado interacciones fármaco-fármaco debido a la competencia por la excreción renal; sin embargo, la coadministración de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg con medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones de emtricitabina, tenofovir, y/o el fármaco coadministrado. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a aciclovir, adefovir dipivoxil, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina), y en dosis altas o múltiples AINEs. Los medicamentos que disminuyen la función renal pueden aumentar las concentraciones de emtricitabina y/o tenofovir.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:

Emtricitabina: En estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo de la emtricitabina, no se encontraron aumentos relacionados con las drogas en la incidencia de tumores en ratones a dosis de hasta 750 mg/kg/día (26 veces la exposición sistémica en humanos a la dosis terapéutica de 200 mg/día ) o en ratas a dosis de hasta 600 mg/kg/día (31 veces la exposición sistémica en humanos a la dosis terapéutica).

La emtricitabina no fue genotóxico en el ensayo de mutación inversa bacteriana (test de Ames), linfoma de ratón o ensayos de micronúcleos de ratón.

La emtricitabina no afectó la fertilidad en ratas macho a aproximadamente 140 veces o en ratones machos y hembras en aproximadamente 60 veces exposiciones mayores (AUC) que en humanos que recibieron el 200 mg dosis diaria recomendada. La fertilidad fue normal en las crías de ratones expuestos todos los días antes del nacimiento (en el útero) a través de la madurez sexual a una exposición diaria (AUC) de aproximadamente 60 veces mayor que la exposición humana a 200 mg de dosis diaria recomendada.

Tenofovir disoproxil fumarato: Estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo de tenofovir disoproxil fumarato en ratones y ratas se llevaron a cabo en exposiciones de hasta aproximadamente 16 veces (ratones) y 5 veces (ratas) las observadas en humanos a la dosis terapéutica para la infección VIH-1. En altas dosis en ratones hembra, adenomas hepáticos se incrementaron a niveles de exposición 16 veces mayor que en los seres humanos. En ratas, el estudio fue negativo para los resultados cancerígenos a exposiciones de hasta 5 veces la observada en humanos a la dosis terapéutica.

El tenofovir disoproxil fumarato fue mutagénico en el ensayo de linfoma de ratón in vitro y negativo en un ensayo in vitro de mutagenicidad bacteriana (test de Ames). En un ensayo de micronúcleos de ratón in vivo, tenofovir disoproxil fumarato fue negativo cuando se administra a ratones machos.

No se observaron efectos sobre la fertilidad, rendimiento en el apareamiento o el desarrollo embrionario temprano cuando tenofovir disoproxil fumarato se administró a ratas macho a una dosis equivalente a 10 veces la dosis humana basada en comparaciones del área de superficie corporal durante 28 días antes del apareamiento y hasta ratas hembras de 15 días antes del apareamiento hasta el día siete de gestación. Hubo, sin embargo, una alteración del ciclo estral en las ratas hembras.

ADVERTENCIA:

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportadas con el uso de análogos de nucleósidos, incluyendo tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, un componente de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg, en combinación con otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos han sido en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Especial precaución se debe tener al administrar análogos de nucleósidos a cualquier paciente o individuo no infectado con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática; sin embargo, también han sido reportados casos en pacientes VIH-1 infectados sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg debe suspenderse en cualquier paciente o persona no infectada que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones pronunciadas de transaminasas).

Infección VHB: Se recomienda que todas las personas se realicen las pruebas de la presencia del virus de la hepatitis B crónica (VHB) antes de iniciar con EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg. EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no está aprobado para el tratamiento de la infección crónica por el VHB y la seguridad y eficacia de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no ha sido establecida en pacientes infectados con VHB. Exacerbaciones agudas graves de hepatitis B se han reportado en pacientes que están coinfectados con el VHB y el VIH-1 y han suspendido EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg. En algunos pacientes infectados con VHB y tratados con Emtricitabina 200 mg cápsula, las exacerbaciones de hepatitis B fueron asociadas con descompensación del hígado y fallo del hígado. Los pacientes que están infectados por el VHB deben ser estrechamente vigilados, con seguimiento clínico y de laboratorio durante al menos varios meses después de interrumpir el tratamiento con EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg. En su caso, la iniciación de la terapia anti-hepatitis B puede estar justificada. A los individuos no infectados por el VHB se les deben ofrecer la vacunación.

Nueva aparición o empeoramiento de la Insuficiencia renal: Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón. Insuficiencia renal, incluidos los casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave), se ha comunicado con el uso de tenofovir disoproxil fumarato 300 mg.

Se recomienda que el aclaramiento de creatinina estimado se evalúe en todos los individuos antes de iniciar la terapia y como clínicamente apropiados durante el tratamiento con EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg. En pacientes con riesgo de disfunción renal se recomienda que el aclaramiento de creatinina estimado, fósforo sérico, glucosa en la orina, y proteína en la orina sean evaluados antes de la iniciación de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg, y periódicamente durante la terapia.

EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg debe evitarse con el uso concomitante o reciente de un agente nefrotóxico (por ejemplo, en dosis altas o varios medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE)). Los casos de insuficiencia renal aguda después de la iniciación de altas dosis o múltiples AINEs han sido reportados en pacientes infectados por VIH con los factores de riesgo para la disfunción renal que parecían estables con tenofovir disoproxil fumarato. Algunos pacientes requieren hospitalización y terapia de reemplazo renal. Alternativas a los AINEs se deben considerar, si es necesario, en pacientes con riesgo de disfunción renal.

Dolor óseo persistente o que empeora, dolor en las extremidades, fracturas y/o el dolor muscular o debilidad pueden ser manifestaciones de tubulopatía renal proximal y debe impulsar una evaluación de la función renal en pacientes de riesgo.

El tratamiento de la infección VIH-1: El ajuste de la dosificación de intervalo de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg y un estrecho seguimiento de la función renal se recomienda en todos los pacientes con aclaramiento de creatinina estimado 30-49 mL/min. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal que recibieron EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg usando estas pautas de dosificación sobre la seguridad o eficacia, por lo que el beneficio potencial del tratamiento con EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg debe evaluarse frente al riesgo potencial de toxicidad renal. EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no debe administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina estimado por debajo de 30 mL/min o que requieren hemodiálisis.

Profilaxis pre-exposición: EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para una indicación PrEP no debe utilizarse si el aclaramiento de creatinina estimado es inferior a 60 mL/min. Si se observa una disminución del aclaramiento de creatinina estimado en personas no infectadas durante el uso de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg PrEP, evaluar las posibles causas y volver a evaluar los riesgos y beneficios potenciales del uso continuo.

La administración conjunta con otros productos: EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg es una combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. No coadministrar EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg con medicamentos que los contengan dentro de su composición. Debido a las similitudes entre emtricitabina y lamivudina, no coadministrar EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg con otros medicamentos que contengan lamivudina, incluyendo lamivudina/zidovudina, lamivudina, sulfato de abacavir/lamivudina, o sulfato de abacavir/lamivudina/zidovudina.

No coadministrar EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg con adefovir dipivoxil.

Efectos óseos de tenofovir disoproxil fumarato:

Densidad mineral ósea: En ensayos clínicos a adultos infectados con VIH-1, tenofovir disoproxil fumarato se asoció ligeramente con una mayor disminución en la densidad mineral ósea (DMO) y el aumento de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, lo que sugiere un aumento del recambio óseo en relación con los comparadores. Niveles de hormona paratiroidea en suero y 1,25 niveles de vitamina D también fueron mayores en los sujetos que recibieron tenofovir disoproxil fumarato. Se llevaron a cabo ensayos clínicos que evalúan tenofovir disoproxil fumarato en sujetos pediátricos y adolescentes. En circunstancias normales, la DMO aumenta rápidamente en los pacientes pediátricos. En sujetos infectados con VIH-1 de entre 2 años a menores de 18 años, los efectos óseos fueron similares a los observados en adultos y sugieren un aumento del recambio óseo. La ganancia de DMO corporal total fue menor en los sujetos pediátricos infectados con VIH-1 tratados con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg en comparación con los grupos control. Se observaron tendencias similares en sujetos adolescentes infectados con hepatitis B crónica mayores de 12 años y menores de 18 años. En todos los ensayos pediátricos, el crecimiento del esqueleto (altura) parecía ser afectado.

Los efectos de los cambios asociados a tenofovir disoproxil fumarato en la DMO y los marcadores bioquímicos en la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fractura son desconocidos. La evaluación de la DMO debe considerarse para pacientes adultos y pediátricos con antecedentes de fracturas óseas patológicas o de otros factores de riesgo para la osteoporosis o pérdida de hueso. Aunque no se ha estudiado el efecto de la suplementación con calcio y vitamina D, como la suplementación puede ser beneficiosa para todos los pacientes. Si se sospecha de anomalías óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Defectos de mineralización: Los casos de osteomalacia asociado con tubulopatía renal proximal, que se manifiesta como dolor en los huesos o dolor en las extremidades y que puede contribuir a fracturas, se han reportado en asociación con el uso de tenofovir disoproxil fumarato. Artralgias y dolor muscular o debilidad también se han reportado en los casos de tubulopatía proximal renal. Hipofosfatemia y osteomalacia secundaria a tubulopatía renal proximal deben considerarse en pacientes con riesgo de disfunción renal que presentan síntomas óseos o musculares persistentes o que empeoran mientras reciben productos que contienen tenofovir disoproxil fumarato.

Redistribución de la grasa: En los pacientes infectados por el VIH “se han observado redistribución/acumulación de grasa en el cuerpo incluyendo la obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas y aspecto cushingoide en los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral combinado”. Actualmente se desconocen el mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. Una relación causal no ha sido establecida.

Síndrome de reconstitución inmune: Se ha informado síndrome de reconstitución inmune en pacientes infectados con VIH-1 tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, el VIH-1 en pacientes infectados cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales [tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) o tuberculosis], que pueden requerir evaluación y tratamiento.

Trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, la polimiositis, y el síndrome de Guillain-Barré) también se han reportado en la configuración de reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo de inicio es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de la iniciación del tratamiento.

El fracaso virológico precoz: Los ensayos clínicos en pacientes infectados con VIH-1 han demostrado que ciertos regímenes que solo contienen tres análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NITR) son generalmente menos efectivos que los regímenes de tres medicamentos que contienen dos NITR en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido o un inhibidor de la proteasa de VIH-1. En particular, se han reportado falla virológica precoz y las altas tasas de sustituciones de resistencia. Por lo tanto, los regímenes de nucleósidos triples deben usarse con precaución. Los pacientes tratados con una terapia que utiliza un solo régimen triple de nucleósidos deben ser monitoreados y considerados para la modificación del tratamiento cuidadosamente.

Gestión integral para reducir el riesgo de adquirir el VIH-1: Utilice EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para profilaxis pre-exposición solo como parte de una estrategia integral de prevención que incluye otras medidas de prevención, como las prácticas sexuales más seguras, porque EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no siempre es eficaz para prevenir la adquisición del VIH-1.

• Informar a personas no infectadas sobre las prácticas sexuales más seguras que incluyen el uso correcto y consistente de condones, el conocimiento de su estado de VIH-1 y el de su(s) pareja(s), y el análisis regular de otras infecciones de transmisión sexual que pueden facilitar la transmisión del VIH-1 (como la sífilis y la gonorrea).

• Informar a las personas no infectadas y apoyar sus esfuerzos para reducir el comportamiento sexual de riesgo.

Utilice EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para reducir el riesgo de adquirir VIH-1 solamente en individuos en quienes se ha confirmado que son negativos a VIH. Las sustituciones de resistencia VIH-1 pueden emerger en individuos con infección VIH-1 no detectado que estén tomando solamente este medicamento, porque EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg solo no constituye un régimen de tratamiento completo; además se deben tomar cuidados para minimizar la exposición farmacológica en individuos VIH-infectados.

• Muchas pruebas VIH-1, tales como pruebas rápidas, anticuerpos anti-VIH detectados y no pueden identificar VIH-1 durante la etapa aguda de infección. Previo al inicio de este medicamento para un indicación PrEP, evaluar los individuos seronegativos para signos o síntomas actuales o recientes consistentes con las infecciones virales agudas (por ejemplo, fiebre, fatiga, mialgia, prurito dérmico, etc.) y consultar acerca de los eventos potenciales de exposición (por ejemplo no protección, o condón roto durante las relaciones sexuales con una pareja infectada por VIH-1) que puede haber ocurrido en el último mes.

• Si los síntomas clínicos consistentes con la infección viral aguda están presentes y recientes (<1 mes) las exposiciones son sospechosas, retrasar el inicio PrEP por al menos un mes y reconfirmar el estado de VIH-1 o usar una prueba aprobada por la autoridad de salud para ayudar el diagnóstico de la infección por VIH-1, incluyendo la infección aguda o primaria por VIH-1.

• Mientras utilice este medicamento para indicaciones PrEP, las pruebas de búsqueda deben ser repetidas por lo menos cada 3 meses. Si los síntomas concuerdan con infección aguda por VIH-1 que se desarrolla siguiendo un evento de exposición potencial, el PrEP debería ser descontinuado hasta que se confirme el estado de infección negativo utilizando una prueba aprobada por las autoridades de salud para el diagnóstico de VIH-1, incluyendo infección aguda o primaria por VIH-1.

Aconsejar a los individuos no infectados a adherirse estrictamente al esquema de dosificación recomendada de emtricitabina y tenofovir. La efectividad de emtricitabina y tenofovir para la reducción de la adquisición de VIH-1 es fuertemente correlacionada con la adherencia como es demostrado por la medida de niveles farmacológicos en ensayos clínicos.

Advertencia sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Uso en pediatría: EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg solamente debería ser administrado a pacientes pediátricos infectados con VIH-1 mayores de 12 años o mayores con peso corporal igual o mayor a 35 kg. Debido a que esta tableta es una combinación a dosis fija, no puede ser ajustada a pacientes de menor edad y peso. La seguridad y eficacia no ha sido establecida en pacientes pediátricos menores de 12 años o peso menor a 35 kg.

Uso en geriatría: Ensayos clínicos con emtricitabina y con tenofovir no incluyeron números suficientes de sujetos de 65 años o más para determinar si ellos respondían de forma diferente con respecto a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de dosis para pacientes ancianos debería ser cuidadosa, manteniendo en mente la frecuencia mayor de disminución de la función hepática, renal o cardiaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Pacientes con insuficiencia renal:

— Tratamiento de infección por VIH-1: Los intervalos de dosificación de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg debería ser modificados en pacientes adultos infectados con VIH con aclaramiento de creatinina estimada de 30- 49 mL/min. EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg no debe ser usada en pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado por debajo de 30 mL/min y en pacientes con estado final de enfermedad renal requiriendo hemodiálisis.

— Profilaxis pre-exposición: EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para una indicación PrEP no debería ser utilizada en individuos no infectados por VIH-1 en quienes se estima que tengan aclaramiento de creatinina por debajo de 60 mL/min. Si se observa una disminución en el aclaramiento de creatinina estimada en individuos no infectados mientras usan EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para PrEP, evaluar las potenciales causas y re-evaluar los riesgos potenciales y beneficios del uso continuo.

SOBREDOSIS Y TRATAMIENTO: Si la sobredosis ocurre, el paciente debe ser monitoreado por evidencia de toxicidad, y aplicar tratamiento estándar de soporte como sea necesario.

Emtricitabina: Limitada experiencia clínica es disponible en dosis más altas que las dosis terapéuticas de emtricitabina. En un estudio clínico farmacológico, dosis simples de emtricitabina de 1200 mg fueron administrados a 11 sujetos. No se reportaron reacciones adversas severas.

El tratamiento de hemodiálisis remueve aproximadamente el 30% de la dosis de emtricitabina sobre un periodo de diálisis de 3 horas iniciando en 1.5 horas de la dosis de emtricitabina (rango de flujo de sangre de 400 mL/min y un rango de flujo de dialisado de 600 mL/min). No se conoce si emtricitabina puede ser removida por diálisis peritoneal.

Tenofovir disoproxil fumarato: Se dispone de limitada experiencia clínica en dosis más altas que las dosis terapéuticas de tenofovir 300 mg. En un ensayo clínico, se administró 600 mg de tenofovir disoproxil fumarato a 8 sujetos por vía oral por 28 días, y no se reportaron reacciones adversas severas. No se conocen los efectos de dosis más altas.

Tenofovir es eficientemente removido por hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente 54%. Siguiendo una dosis simple de 300 mg de tenofovir, una sesión de 4 horas de hemodiálisis removió aproximadamente el 10% de la dosis de tenofovir administrada.

DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN EN ADULTOS Y NIÑOS:

La dosis recomendada para el tratamiento de la infección VIH-1: La dosis recomendada de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg en adultos y en pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores con un peso corporal mayor o igual a 35 kg (mayores o iguales a 77 lb) es de una tableta una vez al día por vía oral, con o sin comida.

Dosis recomendada para el pre-exposición profilaxis: La dosis de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg en adultos no infectados con VIH-1 es de una tableta recubierta (que contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato) una vez al día por vía oral con o sin comida.

Ajuste de dosis en insuficiencia renal: El tratamiento de la infección VIH-1 Un aumento significativo de exposición al fármaco ocurrió cuando productos que contenían tenofovir disoproxil fumarato 300 mg se administraron a los sujetos con insuficiencia renal moderada a grave. Por lo tanto, se debe ajustar el intervalo de dosis de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg en pacientes adultos infectados con VIH-1 con aclaramiento de creatinina basal de 30-49 mL/min utilizando las recomendaciones de la Tabla 1. Estas recomendaciones de dosificación de intervalos se basan en el modelo de los datos farmacocinéticos de dosis única en los sujetos no-VIH infectados. La seguridad y eficacia de estas recomendaciones de ajuste del intervalo de dosificación no han sido evaluadas clínicamente en pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal debe vigilarse estrechamente en estos pacientes. No es necesario el ajuste de dosis para pacientes infectados con VIH-1 con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 mL/min). No hay datos disponibles para hacer recomendaciones de dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

El monitoreo rutinario de depuración estimada de creatinina, fósforo sérico, glucosa en la orina, y proteína en la orina se debe realizar en todos los individuos con insuficiencia renal leve.

Profilaxis pre-exposición: No utilice EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg para una indicación PrEP en individuos no infectados con VIH-1 con el aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 mL/min.

El monitoreo rutinario de depuración estimada de creatinina, fósforo sérico, glucosa en la orina, y proteína en la orina se debe realizar en todos los individuos con insuficiencia renal leve. Si se observa una disminución del aclaramiento de creatinina estimado en personas no infectadas durante el uso de EMTRICITABINA Y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 200 + 300 mg PrEP, evaluar las posibles causas y volver a evaluar los riesgos y beneficios potenciales del uso continuo.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Caja de cartón con un frasco de polietileno de alta densidad blanco conteniendo 30 tabletas recubiertas con desecante.

Venta con receta médica.

Guardar fuera del alcance y vista de los niños.

Consulte a su médico o químico farmacéutico para cualquier aclaración sobre la utilización de este producto.

Registro Sanitario N°

Fecha de la revisión del texto: 22 de enero de 2016

Manufacturado por:
MYLAN LABORATORIES LIMITED
F-4 & F-12, MIDC
MALEGAON, TAL. SINNAR, NASHIK 422113, MAHARASHTRA STATE INDIA
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PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: No almacenar sobre los 30 ºC. Conservar en el envase original. Protegido de la luz.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL: 36 meses.