COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:

Cada CÁPSULA DURA contiene: 150 mg de vismodegib.

Excipiente con efecto conocido:

Cada CÁPSULA DURA contiene: 71.5 mg de lactosa monohidrato por cápsula.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes.

Lista de excipientes:

Contenido de la cápsula dura:

• Celulosa microcristalina

• Lactosa monohidrato

• Lauril sulfato de sodio

• Povidona (K29/32)

• Glicolato de sodio de almidón

• Talco

• Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula dura:

• Cuerpo de la cápsula: contiene gelatina, dióxido de titanio E171, óxido de hierro rojo E172.

• Tapa de la cápsula: contiene gelatina, dióxido de titanio E171, óxido de hierro negro E172.

• Tinta de imprimir: contiene óxido de hierro rojo E172 y óxido de hierro negro E172.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones terapéuticas: ERIVEDGE® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con:

• Carcinoma de células basales metastásico sintomático.

• Carcinoma de células basales localmente avanzado y no candidatos para cirugía o radioterapia (ver Propiedades farmacodinámicas).

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX43.

Mecanismo de acción: Vismodegib es una molécula pequeña, inhibidor de la ruta de Hedgehog, disponible por vía oral. La ruta de señalización de Hedgehog, a través de la proteína transmembrana Smoothened (SMO), conduce a la activación y la localización nuclear de los factores de transcripción de oncogen asociados a glioma (GLI) y la inducción de los genes diana Hedgehog. Muchos de estos genes están involucrados en la proliferación, supervivencia y diferenciación. Vismodegib se une e inhibe la proteína SMO por lo que bloquea la señal de transducción Hedgehog.

Eficacia clínica y seguridad: El ensayo pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) fue un estudio de dos cohortes, internacional, multicéntrico, con un solo grupo de tratamiento. El CCB metastásico se define como CCB que se ha extendido a través de la piel a otras partes del organismo, incluyendo los nódulos linfáticos, pulmones, huesos y/o órganos internos. Los pacientes con CCB presentan lesiones cutáneas que no son adecuadas para cirugía (inoperable, con múltiples recidivas, donde las resecciones curativas no se estimaron como adecuadas o si la cirugía provocaría una deformidad substancial o morbilidad) y para quienes la radioterapia fracasó, estaba contraindicada o era inapropiada. Previo a la inclusión en el ensayo, el diagnóstico de CCB era confirmado por histología. Los pacientes con síndrome de Gorlin que habían tenido al menos una lesión de CCB avanzado y cumplían los criterios de inclusión fueron elegibles para participar en el ensayo. Los pacientes fueron tratados con una dosis diaria por vía oral de ERIVEDGE® de 150 mg.

La mediana de edad de la población sobre la que se evalúa la eficacia fue de 62 años (el 46% tenía al menos 65 años), el 61% eran hombres y el 100% de raza blanca. Para la cohorte del CCBm, el 97% de los pacientes tuvo un tratamiento previo, incluyendo cirugía (97%), radioterapia (58%) y tratamientos sistémicos (30%). Para la cohorte de CCBla (n=63), el 94% de los pacientes tuvieron un tratamiento previo incluyendo cirugía (89%), radioterapia (27%) y tratamientos sistémicos/tópicos (11%). La mediana de duración del tratamiento fue de 12,9 meses (intervalo de 0.7 a 47.8 meses).

La variable principal fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI) como se recoge en la Tabla 2. La respuesta objetiva se define como la respuesta parcial o completa determinada en dos evaluaciones consecutivas separadas al menos 4 semanas. En la cohorte de CCBm, la respuesta tumoral se evaluó de acuerdo con criterios RECIST (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos), versión 1.0. En la cohorte de CCBla, la respuesta tumoral se evaluó basándose en una evaluación visual del tumor externo y ulceración, escáner del tumor (cuando fue apropiado) y una biopsia del tumor.

Un paciente se consideró respondedor en la cohorte de CCBla cuando cumplía al menos uno de los siguientes criterios y el paciente no experimentó progresión: (1) reducción ≥30% en el tamaño de la lesión [suma del diámetro más largo (SDL)], partiendo desde el valor basal en las lesiones diana medidas por radiografía; (2) reducción ≥30% en SDL partiendo desde el valor basal en la dimensión visible externamente de las lesiones diana; (3) resolución completa de la ulceración en todas las lesiones diana. Los datos más relevantes se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. SHH4476g Resultados de eficacia de ERIVEDGE® (evaluados a los 21 meses por CRI y a los 39 meses por el investigador tras la inclusión del último paciente): pacientes evaluables para eficacia*, †

Como se muestra en el gráfico de cascada en las figuras 1 y 2, las cuales muestran la máxima reducción en el tamaño de la(s) lesión(es) diana para cada paciente, la mayoría de los pacientes en ambas cohortes experimentaron una disminución del tumor, según fue evaluado por el Comité de Revisión Independiente.

Figura 1. SHH4476g Cohorte CCB metastásico

Nota: El tamaño del tumor se basa en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones diana. PE = Progresión de la Enfermedad, EE = Enfermedad Estable, RP = Respuesta Parcial. 3 pacientes tuvieron un cambio porcentual mejor en tumor de tamaño 0; éstos están representados por unas barras mínimas positivas en la figura. Cuatro pacientes fueron excluidos de la figura: 3 pacientes con enfermedad estable fueron evaluados sólo por lesiones no diana y 1 paciente no fue evaluable.

Figura 2. SHH4476g Cohorte CCB localmente avanzado

Nota: El tamaño del tumor se basa en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones diana. PE = Progresión de la Enfermedad, EE = Enfermedad Estable, R = Respuesta, * = completa resolución de la(s) úlcera(s). La evaluación de la respuesta se basó en la variable compuesta definida anteriormente. Cuatro pacientes no tuvieron mediciones de lesiones y no se incluyeron en el gráfico.

Tiempo hasta la máxima reducción del tumor: Entre los pacientes que lograron una reducción del tumor, la mediana del tiempo hasta la máxima reducción del tumor fue de 5.6 y 5.5 meses para pacientes con CCBla y para pacientes con CCBm, respectivamente, basándose en la evaluación del Comité de Revisión Independiente (CRI). De acuerdo con la evaluación del investigador, la mediana del tiempo hasta la máxima reducción del tumor fue de 6.7 y 5.5 meses para pacientes con CCBla y para pacientes con CCBm, respectivamente.

• Electrofisiología cardiaca: En un ensayo en 60 sujetos sanos donde se estudió el intervalo QTc, no hubo ningún efecto en el intervalo QTc a las dosis terapeúticas de ERIVEDGE®.

• Resultados del estudio post-autorización: Se llevó a cabo un ensayo clínico multicéntrico Fase II (MO25616) post-autorización, abierto, no comparativo, en 1232 pacientes con CCB avanzado, de los cuales fueron evaluables para la eficacia y seguridad 1215 pacientes con CCBla (n = 1119) o CCBm (n=96). El CCBla se definió como lesiones cutáneas para las que la cirugía no era apropiada (inoperables, o para las que la cirugía provocaría una deformidad considerable) y para aquellas que la radioterapia no tuvo éxito o estuvo contraindicada. El CCB metastásico se definió como aquel con metástasis a distancia histológicamente confirmadas. Antes de la inclusión en el estudio, el diagnóstico de CCB fue confirmado por histología. Los pacientes se trataron con una dosis oral diaria de 150 mg de ERIVEDGE®. La mediana de edad para todos los pacientes fue de 72 años. La mayoría de los pacientes eran hombres (57%); el 8% tenía CCBm mientras que el 92% tenía CCBla. Para la cohorte metastásica, la mayoría de los pacientes recibieron terapias previas, incluyendo cirugía (91%), radioterapia (62%) y terapia sistémica (16%). Para la cohorte localmente avanzada, la mayoría de los pacientes recibieron terapias previas, incluyendo cirugía (85%), radioterapia (28%) y terapia sistémica (7%). La mediana de duración del tratamiento fue de 8.6 meses (rango de 0 a 44.1) para todos los pacientes.

Entre los pacientes con enfermedad medible e histológicamente confirmada en la población evaluable para la eficacia, el 68.5% y el 36.9% respondieron al tratamiento en las cohortes CCBla y CCBm, respectivamente, por RECIST v1.1. De los pacientes que tuvieron una respuesta confirmada (parcial o completa), la mediana de Duración de la Respuesta fue de 23.0 meses (IC 95%: 20.4; 26.7) en la cohorte CCBla y de 13.9 meses (IC 95%: 9.2; NE) en la cohorte CCBm. Se logró alcanzar una respuesta completa en 4.8% de los pacientes en la cohorte CCBm y 33.4% en la cohorte CCBla. Se logró alcanzar una respuesta parcial en el 32.1% de los pacientes en la cohorte CCBm y 35.1% en la cohorte CCBla.

• Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de ensayos realizados con ERIVEDGE® en todos los grupos de la población pediátrica con cáncer de células basales (ver Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: ERIVEDGE® es un compuesto altamente permeable con baja solubilidad acuosa (Sistema de Distribución Biofarmacéutica clase 2). La biodisponibilidad absoluta de la media de dosis única (CV %) de ERIVEDGE® es 31.8 (14.5)%. La absorción es saturable como se evidencia por la falta de un incremento proporcional a la dosis en la exposición después de una única dosis de 270 mg y 540 mg de ERIVEDGE®. Bajo condiciones clínicamente relevantes (estado estacionario), la farmacocinética de vismodegib no se ve afectada por la comida. Por lo tanto, ERIVEDGE® se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: El volumen de distribución de vismodegib es bajo, oscila entre 16.4 y 26.6 L. In vitro la unión de vismodegib a las proteínas plasmáticas humanas es alta (97%) a concentraciones clínicamente relevantes. Vismodegib se une a la albúmina sérica humana y a la α-1-glicoproteína ácida. In vitro la unión de la α-1-glicoproteína ácida es saturable a concentraciones clínicamente relevantes. Ex vivo la unión a proteínas plasmáticas en pacientes humanos es >99%. Las concentraciones de vismodegib están fuertemente correlacionadas con los niveles de α-1-glicoproteína ácida, mostrando fluctuaciones paralelas con el tiempo de α-1-glicoproteína ácida y vismodegib total y consecuentemente bajos niveles de vismodegib no unido.

Biotransformación: Vismodegib se elimina lentamente por una combinación de metabolismo y excreción del medicamento original. Vismodegib está predominantemente en plasma, con concentraciones representativas mayores del 98% del total de las concentraciones circulantes (incluidas las asociadas a metabolitos). Las rutas metabólicas de vismodegib en humanos incluyen oxidación, glucuronidación y una escisión poco común del anillo de piridina. CYP2C9 parece contribuir en parte al metabolismo de vismodegib in vivo.

Eliminación: Después de una administración oral de una dosis radiomarcada, vismodegib es absorbido y lentamente eliminado mediante una combinación de metabolismo y excreción del medicamento original, la mayoría del cual se recupera en heces (82% de la dosis administrada), con un 4.4% de la dosis administrada recuperada en orina. Vismodegib y los productos metabólicos asociados se eliminan principalmente por vía hepática.

Después de una administración continua de una dosis diaria, la farmacocinética de vismodegib comienza a ser no lineal debido a una absorción saturable y a una unión saturable a proteínas. Después de una dosis única, vismodegib tiene una semivida terminal de aproximadamente 12 días.

La semivida aparente de vismodegib en estado estacionario se estima que sea de 4 días con una administración diaria continua. Hay una acumulación de concentraciones plasmáticas totales de vismodegib de 3 veces tras una administración diaria continua.

Vismodegib inhibe UGT2B7 in vitro y no se excluye que la inhibición pueda ocurrir in vivo en el intestino.

Poblaciones especiales:

• Pacientes de edad avanzada: Hay limitados datos en pacientes de edad avanzada. En ensayos clínicos con CCBa aproximadamente el 40% de los pacientes eran de edad avanzada (≥65 años). Los análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que la edad no tuvo un impacto clínicamente significativo en la concentración en estado estacionario de vismodegib.

• Sexo: En base al análisis farmacocinético poblacional de los datos combinados de 121 varones y 104 mujeres, el sexo no pareció afectar a la farmacocinética de vismodegib.

• Raza: Hay limitados datos en pacientes no caucasianos. Dado que el número de sujetos que no eran caucasianos fue de <3% del total de la población (6 de raza negra, 219 caucasianos), la raza no se evaluó como una covariable en el análisis farmacocinético poblacional.

• Insuficiencia renal: La excreción renal de vismodegib administrado oralmente es baja. Por lo tanto, es improbable que la insuficiencia renal leve y moderada tenga un efecto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de vismodegib. Basándose en los análisis farmacocinéticos poblacionales de pacientes con insuficiencia renal leve (BSA-indexada ClCr 50 a 80 mL/min, n=58) y moderada (BSA-indexada ClCr 30 a 50 mL/min, n=16), la insuficiencia renal leve y moderada no tuvo un efecto clínicamente significativo en los parámetros farmacocinéticos de vismodegib (ver Posología y forma de administración). Se dispone de datos muy limitados en pacientes con insuficiencia renal grave.

• Insuficiencia hepática: Las rutas principales de eliminación de vismodegib comprenden metabolismo hepático y secreción biliar/intestinal. En un estudio clínico en pacientes con insuficiencia hepática (grado de insuficiencia basado en los niveles de bilirrubina total y AST de los sujetos), tras múltiples dosis de vismodegib se demostró que el perfil farmacocinético de vismodegib en pacientes con insuficiencia hepática leve (criterios NCI-ODW, n=8), moderada (criterios NCI-ODW, n=6) y grave (criterios NCI-ODW, n=3) fue equiparable al de los sujetos con función hepática normal (n=9) (ver Posología y forma de administración).

• Población pediátrica: No hay datos farmacocinéticos suficientes en población pediátrica.

CONTRAINDICACIONES:

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en Lista de excipientes.

• Mujeres que están embarazadas o en periodo de lactancia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Fertilidad, embarazo y lactancia).

• Mujeres en edad fértil que no cumplen el Programa de Prevención de Embarazo de ERIVEDGE® (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Fertilidad, embarazo y lactancia).

• La administración concomitante de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas a medicamentos más frecuentes (RAM) que ocurren en ≥30% de los pacientes, fueron espasmos musculares (74.6%), alopecia (65.9%), disgeusia (58.7%), disminución en el peso (50.0%), fatiga (47.1%), náuseas (34.8%) y diarrea (33.3%).

Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas (RAM) se presentan a continuación en la tabla 1 utilizando el sistema de clasificación de órganos (SCO) y la frecuencia absoluta.

Las frecuencias se definen como:

• Muy frecuentes (≥1/10)

• Frecuentes (≥1/100 y <1/10)

• Poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100)

• Raras (≥1/10 000 y <1/1000)

• Muy raras (<1/10 000)

• No conocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Se ha evaluado la seguridad de ERIVEDGE® en ensayos clínicos con 138 pacientes tratados de carcinoma de células basales avanzado (CCBa), incluyendo tanto CCB metastasico (CCBm) como CCB localmente avanzado (CCBla). En cuatro ensayos clínicos abiertos fase 1 y 2, los pacientes fueron tratados con al menos una dosis de ERIVEDGE® en monoterapia a dosis ≥150 mg. En los ensayos clínicos las dosis >150 mg no dieron como resultado un aumento en las concentraciones plasmáticas, los pacientes con dosis >150 mg se incluyeron en los análisis. Además, la seguridad se evaluó en un estudio post-autorización que incluyó 1215 pacientes con CCBa evaluables para la seguridad y tratados con 150mg. En general, el perfil de seguridad observado fue consistente en CCBm y CCBla y entre los estudios como se describe a continuación.

Tabla 1. RAMs observadas en pacientes tratados con ERIVEDGE® en ensayos clínicos

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La influencia de ERIVEDGE® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Efectos de medicamentos administrados de forma concomitante con vismodegib: No se esperan interacciones farmacocinéticas (PK) clínicamente significativas entre vismodegib y agentes que aumenten el pH. Los resultados de un estudio clínico demostraron una disminución del 33% de las concentraciones de fármaco libre de vismodegib tras 7 días de tratamiento concomitante con 20 mg de rabeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) administrado 2 horas antes de cada administración de vismodegib. No se espera que esta interacción sea clínicamente significativa.

No se esperan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre vismodegib e inhibidores del CYP450. Los resultados de un estudio clínico demostraron un aumento del 57% de las concentraciones de fármaco libre de vismodegib en el día 7 tras tratamiento diario con 400 mg de fluconazol (un inhibidor moderado del CYP2C9), sin embargo, esta interacción no se espera que sea clínicamente significativa. Itraconazol (un fuerte inhibidor del CYP3A4) a 200mg diarios no influyó en el AUC0-24h tras 7 días de tratamiento concomitante en voluntarios sanos.

No se esperan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre vismodegib e inhibidores de la P-gp. Los resultados de un estudio clínico en voluntarios sanos demostraron que no hubo interacción farmacocinética clínicamente significativa entre vismodegib e itraconazol (un fuerte inhibidor de la glicoproteína P).

Cuando vismodegib se administra junto con inductores de CYP (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan), la exposición a vismodegib puede verse reducida (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Efectos de vismodegib en medicamentos administrados de forma concomitante:

• Anticonceptivos esteroideos: Los resultados de un estudio de interacción medicamento-medicamento realizado en pacientes con cáncer demostraron que la exposición sistémica a etinil estradiol y noretindrona no se altera cuando se administra de forma concomitante con vismodegib.

Sin embargo, el estudio de interacción fue de solo 7 días de duración y no se puede excluir que vismodegib en tratamientos más largos es un inductor de enzimas que metabolizan esteroides anticonceptivos. La inducción podría conducir a una disminución en la exposición sistémica de los anticonceptivos esteroideos y, por lo tanto, reducir la eficacia anticonceptiva.

• Efectos en enzimas específicas y transportadores: Estudios in vitro indican que vismodegib tiene el potencial de actuar como un inhibidor de la proteína de resistencia de cáncer de mama (PRCM). No se dispone de datos de interacción in vivo. No se puede excluir que vismodegib pueda dar lugar a una mayor exposición de los medicamentos transportados por esta proteína, como rosuvastatina, topotecán y sulfasalazina. La administración concomitante debe realizarse con precaución y puede ser necesario un ajuste de dosis.

No se esperan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre vismodegib y sustratos del CYP450. In vitro, CYP2C8 fue el isomorfo más sensible para la inhibición del vismodegib. Sin embargo, resultados de un estudio de interacción medicamento-medicamento realizado en pacientes con cáncer demostró que la exposición sistémica de rosiglitazona (un sustrato de CYP2C8) no se alteró cuando se administró de forma concomitante con vismodegib. Por lo tanto, se puede excluir la inhibición in vivo de las enzimas CYP por vismodegib.

In vitro, vismodegib es un inhibidor del OATP1B1. No se puede excluir que vismodegib podría aumentar la exposición a sustratos del OATP1B1, e.j. bosentán, ezetimiba, glibenclamida, repaglinida, valsartán y estatinas. En particular, se debe realizar con precaución la administración de vismodegib en combinación con cualquier estatina.

Incompatibilidades:

No procede.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Muerte embriofetal o graves defectos congénitos: ERIVEDGE® puede provocar muerte embriofetal o graves defectos congénitos cuando se administra a una mujer embarazada (ver Fertilidad, embarazo y lactancia). Se ha demostrado en múltiples especies animales que los inhibidores de la ruta Hedgehog (ver Propiedades farmacodinámicas), como vismodegib, son embriotóxicos y/o teratogénicos y pueden provocar graves malformaciones, incluyendo anomalías craneofaciales, defectos de la línea media y defectos en las extremidades (ver Datos preclínicos sobre seguridad). ERIVEDGE® no debe usarse durante el embarazo.

Criterios para la mujer en edad fértil: La mujer en edad fértil se define en el Programa de Prevención de Embarazo de ERIVEDGE® como mujer sexualmente madura que:

• Ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los últimos 12 meses consecutivos,

• No haya sido sometida a histerectomía o a ooforectomía bilateral, o que no tenga confirmación médica de insuficiencia ovárica prematura permanente,

• No tenga un genotipo XY, síndrome de Turner, ni agenesia de útero,

• Presenta amenorrea después del tratamiento del cáncer, incluyendo el tratamiento con ERIVEDGE®.

Asesoramiento:

• Para la mujer en edad fértil: ERIVEDGE® está contraindicado en la mujer en edad fértil que no cumpla con el Programa de Prevención de Embarazo de ERIVEDGE®.

Una mujer en edad fértil debe entender que:

– ERIVEDGE® expone a un riesgo teratogénico al feto,

– No debe tomar ERIVEDGE® si está embarazada o planea quedar embarazada,

– Debe haber tenido un test de embarazo negativo, realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 días anteriores al comienzo del tratamiento con ERIVEDGE®,

– Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento, incluso si ha estado amenorreica,

– No debe quedar embarazada mientras toma ERIVEDGE® ni durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis.

– Debe ser capaz de cumplir medidas anticonceptivas eficaces,

– Mientras esté tomando ERIVEDGE®, debe utilizar 2 métodos anticonceptivos recomendados (ver Fertilidad, embarazo y lactancia: Métodos anticonceptivos), a menos que se comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia),

– Debe informar a su médico si durante el tratamiento y durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis ocurre cualquier situación de las siguientes:

– Si se queda embarazada o piensa que por cualquier razón pudiese estar embarazada

– Si tiene alguna falta en su periodo menstrual

– Si deja de usar métodos anticonceptivos a menos que se comprometa a no tener relaciones sexuales (abstinencia),

– Si necesita cambiar el método anticonceptivo durante el tratamiento,

– No se permite la lactancia durante el tratamiento con ERIVEDGE® ni durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis.

• Para hombres: Vismodegib está presente en el semen. Para evitar una exposición potencial al feto durante el embarazo, los pacientes masculinos deben entender que:

– ERIVEDGE® expone a un riesgo teratogénico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin protección con una mujer embarazada,

– Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados (ver Fertilidad, embarazo y lactancia: Métodos anticonceptivos),

– Debe consultar a su médico si su pareja se queda embarazada mientras esté tomando ERIVEDGE® o durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis.

• Para los profesionales sanitarios: Los profesionales sanitarios deben asegurarse que los pacientes entienden y reconocen todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo de ERIVEDGE®.

Métodos anticonceptivos:

• Mujeres en edad fértil: Las pacientes deben utilizar dos métodos anticonceptivos recomendados, incluyendo uno altamente eficaz y un método de barrera durante el tratamiento con ERIVEDGE® y durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

• Hombres: Los pacientes masculinos siempre tienen que utilizar preservativo (preferiblemente con espermicida), incluso después de una vasectomía, cuando mantengan relaciones sexuales con una mujer mientras toman ERIVEDGE® y durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).

Test de embarazo: En mujeres en edad fértil, se debe realizar un test de embarazo realizado por un profesional sanitario y supervisado médicamente, dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento, y una vez al mes durante el tratamiento. Los test de embarazo tienen que tener una sensibilidad mínima de 25 mUI/mL, según disponibilidad local. Las pacientes que presenten amenorrea durante el tratamiento con ERIVEDGE® deben continuar realizándose un test de embarazo mensualmente mientras estén en tratamiento.

Restricciones en la prescripción y dispensación para mujeres en edad fértil: La prescripción inicial y la dispensación de ERIVEDGE® debe realizarse dentro de un máximo de 7 días a partir de un test de embarazo negativo (día del test de embarazo = día 1). Las prescripciones de ERIVEDGE® deben limitarse a 28 días de tratamiento, la continuación del tratamiento requiere una nueva prescripción.

Material educacional: Para ayudar a los profesionales sanitarios y a los pacientes a evitar la exposición del embrión y del feto a ERIVEDGE®, el titular de la autorización de comercialización proveerá material educacional (Programa de Prevención de Embarazo de ERIVEDGE®) para reforzar el manejo de los riesgos potenciales asociados al uso de ERIVEDGE®.

Efectos en el desarrollo post-natal: Se notificó fusión prematura de la epífisis y pubertad precoz en pacientes pediátricos expuestos a ERIVEDGE®. Debido a la larga semivida de eliminación del medicamento, estos eventos pueden ocurrir o progresar después de la interrupción del fármaco. En especies animales, se ha demostrado que vismodegib causa cambios graves e irreversibles en el crecimiento de los dientes (degeneración/necrosis de odontoblastos, formación de quistes llenos de líquido en la pulpa dental, osificación del conducto radicular y hemorragia) y cierre de la placa de crecimiento epifisaria. Los hallazgos de fusión prematura de la epífisis indican un riesgo potencial de baja estatura y deformidades dentales en los lactantes y los niños (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

Donación de sangre: Los pacientes no deben donar sangre mientras estén tomando ERIVEDGE® ni durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis.

Donación de semen: Los pacientes varones no deben donar semen mientras estén tomando ERIVEDGE® ni durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis.

Interacciones: Debe evitarse el tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP (p.e. rifampicina, carbamazepina, o fenitoína), ya que no se puede excluir el riesgo de una disminución de las concentraciones plasmáticas y una disminución en la eficacia de vismodegib (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Carcinoma de células escamosas cutáneo (CCEcu): Los pacientes con carcinoma de células basales avanzado (CCBa) presentan mayor riesgo de desarrollar CCEcu. Se han notificado casos de CCEcu en pacientes con CCB avanzado tratados con ERIVEDGE®. No se ha determinado si el CCEcu está relacionado con el tratamiento con ERIVEDGE®. Por lo tanto, se debe monitorizar a todos los pacientes de manera rutinaria mientras estén tomando ERIVEDGE®, y el CCEcu debe tratarse de acuerdo al estándar de tratamiento.

Precauciones adicionales: Se debe indicar a los pacientes que nunca deben dar este medicamento a otra persona. El paciente debe deshacerse inmediatamente de las cápsulas no utilizadas al final del tratamiento siguiendo la normativa local (si aplica p.ej. devolver las cápsulas a su farmacéutico o médico).

Excipientes: Las cápsulas de ERIVEDGE® contienen lactosa monohidrato. Los pacientes con un problema hereditario raro de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lapp lactasa, hipolactasia primaria o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, “esencialmente exento de sodio”.

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Mujeres en edad fértil: Debido al riesgo de muerte embriofetal o graves defectos congénitos provocados por vismodegib, las mujeres que tomen ERIVEDGE® no deben estar embarazadas, ni quedarse embarazadas durante el tratamiento, ni durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

ERIVEDGE® está contraindicado en mujeres en edad fértil que no cumplan el Programa de Prevención de Embarazo de ERIVEDGE®.

• En caso de embarazo o pérdida de periodo menstrual: Si la paciente queda embarazada, tiene una falta en su periodo menstrual o por cualquier razón sospecha que puede estar embarazada debe comunicárselo a su médico inmediatamente.

Se asume que una falta persistente del periodo menstrual durante el tratamiento con ErivERIVEDGE®edge indica embarazo hasta evaluación y confirmación médica.

Métodos anticonceptivos en hombres y mujeres:

• Mujeres en edad fértil: Una mujer en edad fértil debe ser capaz de cumplir medidas anticonceptivas eficaces. Debe usar dos métodos anticonceptivos recomendados, incluyendo un método altamente eficaz y un método de barrera durante el tratamiento con ERIVEDGE® y durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis. Una mujer en edad fértil, cuya menstruación es irregular o se ha interrumpido, debe seguir todas las recomendaciones en cuanto a métodos anticonceptivos eficaces.

• Hombres: Vismodegib está presente en el semen. Para evitar una potencial exposición al feto durante el embarazo, los pacientes varones siempre tienen que utilizar preservativo (preferiblemente con espermicida), incluso después de una vasectomía, cuando mantengan relaciones sexuales con una mujer, mientras esté tomando ERIVEDGE® y durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis.

Métodos recomendados altamente eficaces:

• Inyección hormonal depot,

• Esterilización tubárica,

• Vasectomía,

• Dispositivo intrauterino (DIU)

Métodos de barrera recomendados:

• Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida),

• Diafragma (preferiblemente con espermicida).

Embarazo: ERIVEDGE® puede provocar muerte embriofetal o graves defectos congénitos cuando se administra a mujeres embarazadas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se ha demostrado en múltiples especies animales que los inhibidores de la ruta Hedgehog, como vismodegib (ver Propiedades farmacodinámicas), son embriotóxicos y/o teratogénicos y pueden provocar graves malformaciones, incluyendo anomalías craneofaciales, defectos de la línea media y defectos en las extremidades (ver Propiedades farmacodinámicas). En caso de que una mujer tratada con ERIVEDGE® quede embarazada, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Lactancia: Se desconoce el grado en el cual vismodegib se excreta en la leche materna. Debido a su potencial de provocar defectos graves en el desarrollo, las mujeres no deben dar pecho mientras toman ERIVEDGE® ni durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis (ver Contraindicaciones y Datos preclínicos sobre seguridad).

Fertilidad: La fertilidad femenina humana puede verse comprometida por el tratamiento con ERIVEDGE® (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce si la disfunción de la fertilidad es reversible. Además, en ensayos clínicos se ha observado amenorrea en mujeres en edad fértil (véase la sección 2.8). Deben valorarse las estrategias para mantener la capacidad reproductiva en mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con ERIVEDGE®.

No se espera que haya disfunción de la fertilidad en varones (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

Precauciones especiales de eliminación:

El paciente debe deshacerse inmediatamente de las cápsulas duras no utilizadas al final del tratamiento de acuerdo con la normativa local (si procede p.ej. devolver las cápsulas a su farmacéutico o médico).

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Medicamento: Guárdese fuera del alcance de los niños

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración:

ERIVEDGE® solamente debe prescribirse por un médico especialista con experiencia en el tratamiento de la indicación aprobada.

Posología: La dosis recomendada es una cápsula de 150 mg una vez al día.

Dosis olvidadas: Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar la dosis olvidada, sino que debe reanudar con la siguiente dosis programada.

Duración del tratamiento: En ensayos clínicos, el tratamiento con ERIVEDGE® se continuó hasta progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. Se permitieron interrupciones en el tratamiento de hasta 4 semanas basándose en la tolerancia individual.

Debe evaluarse regularmente el beneficio de continuar el tratamiento, la duración óptima de tratamiento varía para cada paciente.

Poblaciones especiales:

• Pacientes de edad avanzada: No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes ≥65 años de edad (ver Propiedades farmacocinéticas). De un total de 138 pacientes en 4 ensayos clínicos de ERIVEDGE® en carcinoma de células basales avanzado, aproximadamente el 40% de los pacientes eran ≥65 años y no se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

• Insuficiencia renal: No se necesita ajuste de dosis en la insuficiencia renal leve y moderada, ya que no se espera que afecte a la eliminación de vismodegib. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave son muy limitados. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal grave en cuanto a reacciones adversas.

• Insuficiencia hepática: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver Propiedades farmacocinéticas). La definición del grado de insuficiencia hepática se basa en el criterio del Dysfunction Working Group del National Cancer Institute Organ (NCI-ODWG):

– Leve: bilirrubina total (BT) ≤ límite superior de la normalidad (ULN), aspartato aminotransferasa (AST) > ULN o ULN < BT ≤1.5 x ULN, cualquier AST

– Moderada: 1.5 x ULN < BT <3 x ULN, cualquier AST

– Grave: 3 x ULN < BT <10 x ULN, cualquier AST (ver Propiedades farmacocinéticas).

• Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ERIVEDGE® en niños y adolescentes menores de 18 años.

Por razones de seguridad (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Datos preclínicos sobre seguridad), este medicamento no debe utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años.

Forma de administración: ERIVEDGE® se administra por vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua, con o sin alimentos (ver Propiedades farmacocinéticas). Las cápsulas no deben abrirse, para evitar la exposición involuntaria a los pacientes y profesionales sanitarios.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

ERIVEDGE® se ha administrado a dosis 3.6 veces mayores que la dosis diaria recomendada de 150 mg. Durante estos ensayos clínicos no se han observado incrementos en plasma de los niveles de vismodegib ni toxicidad.

VALIDEZ:

Período de validez:

36 meses.

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase:

Frasco de polietileno de alta densidad HDPE conteniendo 28 cápsulas duras.

ROCHE FARMA (PERU) S.A.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Mantener el frasco herméticamente cerrado para protegerlo de la humedad.

BIBLIOGRAFÍA:

Datos preclínicos sobre seguridad:

El perfil de seguridad preclínico de ERIVEDGE® se evaluó en ratones, ratas y perros.

Toxicidad a dosis repetidas: En general, la tolerancia de ERIVEDGE® en los estudios de toxicidad a dosis repetida en ratas y perros fue limitada por manifestaciones inespecíficas de toxicidad incluyendo disminución en la ganancia de peso corporal y consumo de alimentos. Hallazgos adicionales a exposiciones clínicamente relevantes incluyeron cambios fecales; espasmos del músculo esquelético o temblores; alopecia; hinchazón; hiperqueratosis folicular; inflamación en las almohadillas de las patas e incremento del colesterol LDL y HDL. En algunos perros se observó un descenso en el hematocrito o en el recuento de plaquetas a exposiciones clínicamente relevantes; sin embargo, no hubo evidencia de un efecto principal en la médula ósea de los animales afectados.

Carcinogenicidad: Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas. El potencial carcinogénico se identificó sólo en ratas y se limitó a tumores benignos del folículo piloso, incluyendo pilomatricomas y queratoacantomas respectivamente en ≥0.1 veces y ≥0.6 veces el AUC en estado estacionario (0-24h) a la dosis recomendada en humanos. No se identificaron tumores malignos en ninguna de las especies estudiadas. No se han notificado tumores benignos del folículo piloso en los ensayos clínicos con ERIVEDGE®, y la relevancia de este hallazgo en humanos es incierta.

Mutagenicidad: No hay evidencia de genotoxicidad en test in vitro (ensayo de mutación inversa en bacterias [Ames] y ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos) ni en los test in vivo en micronúcleos de la médula ósea de ratas.

Fertilidad: En el estudio de la fertilidad en ratas con vismodegib a las 26 semanas, se observó un aumento significativo de los pesos absolutos de las vesículas seminales y una reducción de los pesos absolutos de la próstata. Además, la relación peso órgano y peso corporal en el momento del sacrificio fue significativamente mayor para el epidídimo, cola del epidídimo, testículos y vesículas seminales. En el mismo estudio no se encontraron hallazgos histopatológicos en órganos reproductivos masculinos ni tampoco efectos sobre variables de fertilidad masculina, incluyendo porcentaje de espermatozoides móviles, a una dosis de100 mg/kg/día al final de la administración o en la fase de recuperación (correspondiente a 1.3 veces el AUC0-24h en el estado estacionario a la dosis recomendada en humanos). Además, en los estudios de toxicidad general de vismodegib hasta 26 semanas en ratas y perros sexualmente maduros, no se observaron efectos en órganos reproductivos masculinos. No se determinó la relación de vismodegib con el aumento del número de células germinales deterioradas e hipospermia en el estudio de toxicidad general, en perros sexualmente inmaduros, a una dosis de ≥50 mg/kg/día durante 4 semanas.

En el estudio de fertilidad en ratas con vismodegib a las 26 semanas, se observaron los efectos en órganos reproductivos femeninos relacionados con vismodegib inmediatamente después de la interrupción del tratamiento a una dosis de 100 mg/kg/día, incluyendo disminución de las implantaciones, aumento del porcentaje de pérdidas antes de la implantación y disminución del número de ratas con embriones viables. No se observaron hallazgos similares después del periodo de recuperación de 16 semanas. No se observaron cambios histopatológicos correlativos. La exposición de ratas hembras a una dosis de 100 mg/kg corresponde a 1.2 veces el AUC0-24h en el estado estacionario en la dosis recomendada en humanos. Además, en el estudio de toxicidad general de vismodegib a una dosis de 100 mg/kg/día a las 26 semanas en ratas, se observó una disminución de cuerpos lúteos; el efecto no revirtió al final de un periodo de recuperación de 8 semanas.

Teratogenicidad: En un estudio de desarrollo embriofetal en el cual se administró vismodegib diariamente a ratas embarazadas durante la organogénesis, vismodegib atravesó la placenta y fue gravemente tóxico para el feto. En fetos de hembras se observaron malformaciones, incluyendo anomalías craneofaciales, perineo abierto y ausencia de dedos y/o dedos fusionados a la dosis que correspondía al 20% de la exposición a estado estacionario típica en pacientes, y a dosis mayores se observó un 100% de incidencia de embrioletalidad.

Desarrollo post-natal: No se han llevado a cabo estudios dedicados a evaluar el potencial de vismodegib de afectar al desarrollo postnatal. Sin embargo, defectos irreversibles en el crecimiento de los dientes y un cierre prematuro de la placa epifisaria femoral observados en estudios de toxicidad en ratas a exposiciones clínicamente relevantes representan riesgos para el desarrollo post-natal.