COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

FEMELLE® 20:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de color rojo contiene:

Drospirenona 3,000 mg

Etinilestradiol 0,020 mg

Excipientes c.s.p.

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de color blanco contiene:

Excipientes c.s.p.

INDICACIONES Y USO:

Anticonceptivo oral: FEMELLE® 20 está indicado para ser utilizado por las mujeres para prevenir el embarazo.

Trastorno disfórico premenstrual (TDPM): FEMELLE® 20 también está indicado para el tratamiento de los síntomas del trastorno disfórico premenstrual (TDPM) en mujeres que eligen utilizar un anticonceptivo oral como método anticonceptivo. La eficacia de FEMELLE® 20 para el TDPM cuando se utiliza durante más de tres ciclos menstruales no ha sido evaluada.

Las características esenciales del síndrome disfórico premenstrual de acuerdo con la edición de Diagnóstico y Manual Estadístico-cuarto (DSM-IV) incluyen el estado de ánimo marcadamente deprimido, ansiedad o tensión, labilidad afectiva e ira o irritabilidad. Otras características incluyen disminución del interés en las actividades habituales, dificultad para concentrarse, falta de energía, cambios en el apetito o sueño y sentirse fuera de control. Los síntomas físicos asociados con el síndrome disfórico premenstrual incluyen sensibilidad en los senos, dolor de cabeza, dolor articular y muscular, hinchazón y aumento de peso. En este trastorno, estos síntomas se producen regularmente durante la fase lútea y remiten a los pocos días después de comenzar la menstruación; la perturbación interfiere marcadamente con el trabajo o la escuela o con las actividades sociales habituales y las relaciones con los demás. El diagnóstico se realiza por profesionales de la salud de acuerdo con los criterios del DSM-IV, con sintomatología evaluada prospectivamente durante al menos dos ciclos menstruales. En la realización del diagnóstico, se debe tener cuidado para descartar otros trastornos del estado de ánimo cíclicos.

FEMELLE® 20 no ha sido evaluado para el tratamiento del síndrome premenstrual (PMS).

Acné: FEMELLE® 20 está indicado para el tratamiento del acné vulgar moderado en mujeres de al menos 14 años de edad, que no tienen contraindicaciones conocidas a la terapia anticonceptiva oral y han alcanzado la menarquia. FEMELLE® 20 se debe utilizar para el tratamiento del acné sólo si la paciente desea un anticonceptivo oral para el control natal.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de color rojo (activo) contiene: Lactosa monohidrato, Croscarmelosa sódica, colorante FD&C amarillo Nº 6 laca alumínica C.I. 15985, colorante FD&C rojo Nº 40 laca alumínica C.I. 16035, povidona, talco, estearato de magnesio, almidón de maíz, hipromelosa 2910, macrogol 6000, dióxido de titanio C.I. 77891, colorante FD&C rojo Nº 27 laca alumínica C.I. 45410:1.

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de color blanco (placebo) contiene: Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón glicolato de sodio, talco, estearato de magnesio, hipromelosa 2910, macrogol 6000, dióxido de titanio C.I. 77891.

Período de validez: 48 meses.

No se debe de utilizar este producto después de la fecha de vencimiento indicado en el envase.

CONTRAINDICACIONES:

No prescribir FEMELLE® 20 a mujeres que se sabe que tienen lo siguiente:

• Insuficiencia renal

• Insuficiencia suprarrenal

• Un alto riesgo de enfermedad de trombosis arterial o venosa. Los ejemplos incluyen a mujeres que se sabe que son:

– Fumadoras, mayores de 35 años de edad

– Un historial o presencia de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

– Tiene enfermedad cerebrovasculares.

– Tiene una enfermedad de las arterias coronarias

– Tiene válvulas trombogénicas o ritmo trombogénico o enfermedades del corazón (por ejemplo, endocarditis bacteriana subaguda con enfermedad valvular o fibrilación auricular)

– Haber heredado o adquirido hipercoagulopatía

– Tener hipertensión no controlada

– Tener diabetes mellitus con enfermedad vascular

– Tener dolores de cabeza con síntomas neurológicos focales o tener dolores de cabeza por migraña con o sin aura si es mayor de 35 años de edad

• Sangrado uterino anormal sin diagnosticar

• Cáncer de mama u otro cáncer estrógeno o progestina sensible, ahora o en el pasado.

• Tumores hepáticos, benignos o malignos o enfermedad hepática

• Embarazo, porque no hay ninguna razón para utilizar los AOC durante el embarazo.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas graves con el uso de anticonceptivos orales combinados se comentan en otro ítem del inserto:

• Eventos cardiovasculares graves y los accidentes cerebrovasculares.

• Eventos vasculares.

• Enfermedad hepática

Las reacciones adversas comúnmente reportados por los usuarios de anticonceptivos orales combinados son:

• Sangrado uterino irregular

• Náuseas

• Sensibilidad en los senos

• Dolor de cabeza

Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Ensayos clínicos en anticoncepción y acné: Los datos proporcionados reflejan la experiencia con el uso de (drospirenona 3.00 mg/etinilestradiol 0.020 mg) en los estudios adecuados y bien controlados para la anticoncepción (N = 1.056) y para el acné vulgar moderado (N = 536).

Para la anticoncepción se realizó un estudio de etiqueta abierta, fase 3, multicéntrico, multinacional para evaluar la seguridad y eficacia de hasta un año en 1.027 mujeres de edades comprendidas entre 17 - 36 que tomaron al menos una dosis de (drospirenona 3.00 mg/etinilestradiol 0.020 mg). Un segundo estudio de fase 3, de un solo centro, de etiqueta abierta, estudio controlado para evaluar el efecto de 7 ciclos de 28 días de (drospirenona 3.00 mg/etinilestradiol 0.020 mg) sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y la hemostasia en 29 mujeres de edades entre 18 -35 años de edad.

Para el acné, dos estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, en 536 mujeres de entre 14-45 años de edad con acné vulgar moderado que tomaron al menos una dosis de (drospirenona 3.00 mg/etinilestradiol 0.020 mg), se evaluó la seguridad y eficacia durante un máximo de 6 ciclos.

Las reacciones adversas observadas a través de las 2 indicaciones que se superponen y se presentan utilizando las frecuencias del conjunto de datos agrupados. Las reacciones adversas más comunes (≥ 2% de los usuarios) fueron: dolor de cabeza/migraña (6,7%), irregularidades menstruales (incluyendo hemorragia vaginal [manchado principalmente] y metrorragia (4,7%), náuseas/vómitos (4,2%), dolor de pecho/sensibilidad (4%) y cambios de humor (cambios de humor, depresión, estado de ánimo deprimido y labilidad afectiva) (2,2%).

Ensayos clínicos del síndrome disfórico premenstrual: Los datos de seguridad de los ensayos para la indicación del TDPM se informan por separado debido a las diferencias en el diseño del estudio y el ajuste en los estudios de la anticoncepción y el acné en comparación con el programa clínico de síndrome disfórico premenstrual.

Dos ensayos multicéntricos (uno en paralelo y uno de cruce diseñado), doble ciego, aleatorizado, controlados con placebo, para la indicación secundaria de tratar los síntomas del TDPM evaluó la seguridad y eficacia de (DRSP 3.00 mg/EE 0.020 mg) durante un máximo de 3 ciclos entre 285 mujeres de entre 18-42 años de edad, con diagnóstico de síndrome disfórico premenstrual y que tomaron al menos una dosis de (DRSP 3.00 mg/EE 0.020 mg).

Las reacciones adversas comunes (≥ 2% de los usuarios) fueron: irregularidades menstruales (incluyendo hemorragia vaginal [principalmente manchado] y metrorragia) (24,9%), náuseas (15,8%), cefalea (13,0%), sensibilidad en los senos (10,5%), fatiga (4,2%), irritabilidad (2,8%), disminución de la libido (2,8%), aumento de peso (2,5%) y afecta a la labilidad (2,1%).

Reacciones adversas (≥1%) que conducen a la interrupción del estudio:

Ensayos clínicos de anticoncepción: De 1.056 mujeres, a partir de los ensayos clínicos un 6,6% discontinuaron debido a una reacción adversa; las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción fueron dolor de cabeza/migraña (1,6%) y náuseas/vómitos (1,0%).

Ensayos clínicos para el acné: De 536 mujeres, a partir de los ensayos clínicos 5,4% discontinuaron debido a una reacción adversa; la reacción adversa más frecuente que ocasionó el abandono fue irregularidades menstruales (incluyendo menometrorragias, menorragia, metrorragia y hemorragia vaginal) (2,2%).

Ensayos clínicos del síndrome disfórico premenstrual: De 285 mujeres, a partir de los ensayos clínicos 11,6% discontinuaron debido a una reacción adversa; las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la discontinuación fueron: náuseas/vómitos (4,6%), irregularidad menstrual (incluyendo hemorragia vaginal, menorragia, trastorno menstrual, menstruación irregular y metrorragia) (4,2%), fatiga (1,8%), sensibilidad en los senos (1,4%), depresión (1,4%), cefalea (1,1%) e irritabilidad (1,1%).

Reacciones adversas graves:

• Ensayos clínicos de anticoncepción: migraña y la displasia cervical.

• Ensayos clínicos de acné: No se han reportado en los ensayos clínicos.

• Ensayos clínicos del síndrome disfórico premenstrual: displasia cervical.

Experiencia posterior a la comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de FEMELLE® 20. Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Las reacciones adversas se agrupan en clases de sistemas de órganos y ordenados por frecuencia.

• Trastornos vasculares: Eventos tromboembólicos arterial y venoso (incluyendo embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, trombosis cerebral, trombosis de la retina, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), hipertensión (incluyendo crisis hipertensiva).

• Trastornos hepatobiliares: Enfermedad de la vesícula biliar, trastornos de la función hepática, tumores hepáticos.

• Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica)

• Trastornos metabólicos y nutricionales: Hiperpotasemia, hipertrigliceridemia, cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina (incluyendo diabetes mellitus).

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Cloasma, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme

• Trastornos gastrointestinales: Enfermedad inflamatoria intestinal.

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Lupus eritematoso sistémico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: La notificación de sospechas de reacciones adversas después de la aprobación de medicamentos es importante. Esto permite monitoreo continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud deben declarar cualquier sospecha de reacción adversa a través farmacovigilancia@farmindustria.com.pe

Debe comunicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

Consultar el etiquetado de todos los medicamentos que se utilizan simultáneamente, para obtener más información sobre las interacciones con los anticonceptivos hormonales o el potencial de alteración de las enzimas.

Efectos de otros fármacos sobre los anticonceptivos orales combinados:

Sustancias que disminuyen la eficacia de los anticonceptivos orales combinados: Medicamentos o productos herbales que inducen ciertas enzimas, incluyendo el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales combinados o aumentar la hemorragia. Algunos medicamentos o productos a base de hierbas que pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales incluyendo fenitoína, barbitúricos, carbamazepina, bosentán, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, rifampicina, topiramato y productos que contengan hierba de San Juan. Las interacciones entre los anticonceptivos orales y otros fármacos pueden producir hemorragia por disrupción y/o fallo del método anticonceptivo. Aconsejar a las mujeres que usen un método anticonceptivo alternativo o un método de respaldo, cuando utilizan inductores enzimáticos con los AOC y que sigan con un anticonceptivo de respaldo durante 28 días después de suspender el inductor enzimático para garantizar la seguridad anticonceptiva.

Sustancias que aumentan las concentraciones plasmáticas de AOC: La administración conjunta de atorvastatina y ciertos anticonceptivos orales combinados que contiene EE pueden incrementar los valores de AUC para el EE en aproximadamente un 20%. El ácido ascórbico y acetaminofén pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de EE, posiblemente por la inhibición de la conjugación.

La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 moderados o fuertes tales como antifúngicos azoles (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamilo, macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y el jugo de toronja pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del estrógeno o la progestina o ambos. En un estudio clínico de interacción fármaco-fármaco llevado a cabo en mujeres premenopáusicas, la administración concomitante de comprimidos que contienen drospirenona 3 mg/EE 0,02 mg una vez al día con un fuerte inhibidor de CYP3A4, ketoconazol 200 mg dos veces al día durante 10 días resultó en un aumento moderado de la exposición sistémica de la DRSP. La exposición del EE se incrementó ligeramente.

Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) / Virus de Hepatitis C (VHC), Inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos: Se han observado cambios significativos (aumento o disminución) de las concentraciones plasmáticas de estrógeno y progestina en algunos casos de administración concomitante con inhibidores de la proteasa del VIH/VHC o con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.

Antibióticos: Se han notificado casos de embarazo mientras se está tomando anticonceptivos hormonales y antibióticos, pero los estudios de farmacocinética clínica no han mostrado efectos consistentes de los antibióticos sobre las concentraciones plasmáticas de esteroides sintéticos.

Efectos de anticonceptivos orales combinados sobre otros medicamentos: AOC que contienen EE puede inhibir el metabolismo de otros compuestos. Los AOC han demostrado que disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina, probablemente debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones; por lo tanto, los ajustes de dosis de lamotrigina pueden ser necesarios. Consultar el etiquetado del medicamento que se usa al mismo tiempo para obtener información adicional sobre las interacciones con AOC o el potencial de alteración de las enzimas.

Los AOC aumentan las concentraciones plasmáticas de las enzimas CYP450: En estudios clínicos, la administración de un anticonceptivo hormonal que contienen EE no dio lugar a ningún aumento o sólo a un débil aumento de las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, midazolam), mientras que las concentraciones plasmáticas de los sustratos del CYP2C19 (por ejemplo, omeprazol y voriconazol) y sustratos del CYP1A2 (por ejemplo, teofilina y tizanidina) pueden tener un aumento débil o moderada.

Los estudios clínicos no indican un potencial inhibitorio de DRSP hacia las enzimas CYP humanos a concentraciones clínicamente relevantes.

Mujeres con terapia de reemplazo de hormonas tiroideas pueden necesitar dosis más altas de hormona tiroidea debido a la concentración sérica de la globulina fijadora de tiroides aumenta con el uso de anticonceptivos orales combinados.

Potencial para aumentar la concentración sérica de potasio: Hay una posibilidad de un incremento en la concentración de potasio sérico en mujeres que toman DRSP/EE con otros medicamentos que puedan aumentar la concentración de potasio en suero.

Interferencia con las pruebas de laboratorio: El uso de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, tales como factores de coagulación, lípidos, tolerancia a la glucosa y proteínas de unión. La DRSP provoca un aumento de la actividad de renina en plasma y la aldosterona en plasma inducida por su actividad anti-mineralocorticoide leve.

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: En un estudio de carcinogenicidad oral de 24 meses en ratones dosificados con 10 mg/kg/día de DRSP sola o 1 + 0,01, 3 + 0,03 y 10 + 0,1 mg/kg/día de DRSP y EE, de 0,1 a 2 veces la exposición (AUC de DRSP) de las mujeres que toman una dosis de anticonceptivos, hubo un aumento en los carcinomas de la glándula de Harder en el grupo que recibió la dosis alta de DRSP sola. En un estudio similar en ratas que recibieron 10 mg/kg/día de DRSP sola o 0,3 + 0,003, 3 + 0,03 y 10 + 0,1 mg/kg/día DRSP y EE, de 0,8-10 veces la exposición de mujeres que toman una dosis de anticonceptivos, se produjo un aumento de la incidencia de feocromositomas suprarrenales benignos y totales (benignos y malignos) en el grupo que recibió la dosis alta de DRSP. Se realizaron estudios de mutagénesis para DRSP in vivo e in vitro y no se observó evidencia de actividad mutagénica.

Advertencia sobre los excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Usar con cuidado en pacientes intolerante a la lactosa.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Advertencia: Fumar cigarrillos y acontecimientos cardiovasculares graves.

Fumar cigarrillos incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares severos de los anticonceptivos orales combinados (AOC). Este riesgo se incrementa con la edad, particularmente en mujeres mayores de 35 años de edad y con el número de cigarrillos fumados. Por esta razón, los anticonceptivos orales combinados, no deben ser utilizados por mujeres mayores de 35 años de edad y fumadoras.

Trastornos tromboembólicos y otros problemas vasculares: La probabilidad de aparición de un cuadro de tromboembolismo y otros efectos graves a nivel cardiovascular por el uso de anticonceptivos hormonales combinados, es mayor:

• Durante el primer año, al reinicia el uso tras una interrupción de al menos 4 semanas.

• En mujeres con factores de riesgo, entre ellos mayores de 35 años, tabaquismo, sobrepeso, migrañas, historia familiar de Tromboembolismo Venoso (TEV) o parto reciente.

Se recomienda a las mujeres que no fumen si desean utilizar un anticonceptivo hormonal combinado o que utilicen un método anticonceptivo diferente.

Detener el uso de FEMELLE® 20 si se produce un evento trombótico arterial o venoso (TEV).

Basado en información actualmente disponible en AOC que contienen DRSP con 0,03 mg de etinilestradiol, los AOC que contienen DRSP pueden estar asociados con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) que los AOC que contienen progestina, levonorgestrel o algunas otras progestinas. Los estudios epidemiológicos que compararon el riesgo de TEV informaron que el riesgo varió de ningún incremento a un aumento de tres veces. Antes de iniciar el uso de FEMELLE® 20 en un nuevo usuario de AOC o una mujer que está cambiando de un anticonceptivo que no contiene drospirenona, tener en cuenta los riesgos y beneficios de un AOC que contenga DRSP considerando el riesgo de TEV. Los factores de riesgo de TEV incluyen tabaquismo, obesidad y la historia familiar de TEV, además de otros factores que contraindican el uso de AOC.

Un número de estudios han comparado el riesgo de TEV para los usuarios de AOC (que contiene 0,03 mg de etinilestradiol y 3 mg de DRSP) al riesgo para los usuarios de otros anticonceptivos orales combinados, incluyendo AOC que contienen levonorgestrel. Aquellos que se requiere o se han patrocinado por las agencias reguladoras se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1:

Estimaciones (proporciones de riesgo) de la enfermedad tromboembólica venosa riesgo en los actuales usuarios de DRSP/EE en comparación con las usuarias de anticonceptivos orales que contienen otros progestágenos

Además de estos "estudios de regulación," se han llevado a cabo otros estudios de varios diseños. En general, hay dos estudios de cohorte prospectivos (véase la Tabla 1): estudio de seguridad Ingenix en Estados Unidos después de la aprobación [Seeger de 2007], el estudio europeo de seguridad post aprobación EURAS (Estudio Europeo de Vigilancia Activa) [Dinger de 2007]. Una extensión del estudio EURAS, el Estudio de Vigilancia de Largo Plazo Activo (LASS), no inscribió a sujetos adicionales, pero continuó para evaluar el riesgo de TEV. Hay tres estudios de cohortes retrospectivos: un estudio realizado en los EE.UU. financiado por la FDA (ver Tabla 1) y dos en Dinamarca [Lidegaard de 2009, Lidegaard 2011]. Hay dos estudios de casos y controles: el análisis del estudio holandés MEGA [van Hylckama Vlieg 2009] y el estudio de casos y controles alemán [Dinger 2010]. Hay dos estudios de casos y controles anidados que evaluaron el riesgo de TEV idiopática no mortal: el estudio PharMetrics [Jick 2011] y el estudio GPRD [Parkin 2011].

Figura 1: Riesgo de TEV con DRSP 3.00 mg / EE 0.02mg relativa a los AOC que contienen LNG (riesgo ajustado#)

Los índices de riesgo que se muestran en escala logarítmica; cociente de riesgo <1 indica un menor riesgo de TEV en la DRSP, > 1 indica un aumento del riesgo de TEV para DRSP.

* Comparador "Otros AOC", incluyendo anticonceptivos orales combinados que contienen LNG

† LASS es una extensión del estudio EURAS

# Algunos factores de ajuste se indican con letras en superíndice: a) Corriente de fumar en exceso, b) hipertensión, c) obesidad, d) antecedentes familiares, e) edad, f) IMC, g) duración del uso, h) historia de TEV, i) período de inclusión, j) año calendario, k) educación, l) longitud del uso, m) igualdad, n)enfermedad crónica, o) medicación concomitante, p) fumar, q) duración de la exposición, r) sitio.

(Referencias: Ingenix [Seeger 2007]1 EURAS (Estudio Europeo de Vigilancia Activa) [Dinger de 2007]2, LASS (Estudio de Vigilancia Activo a Largo Plazo) [Dinger, documento publicado en el archivo], FDA-Estudio financiado [Sidney 2011]3, Danés [Lidegaard 2009]4, Danés Re-análisis [Lidegaard 2011]5, MEGA estudio [van Hylckama Vlieg 2009]6 German Estudio de Caso-Control [Dinger 2010]7 , PharMetrics [Jick 2011]8, GPRD Estudio [Parkin 2011]9)

Aunque las tasas de ETV absolutos aumentan para las usuarias de anticonceptivos hormonales en comparación con las no usuarias, las tasas durante el embarazo son aún mayores, especialmente durante el período post-parto (ver Figura 2). El riesgo de TEV en mujeres que usan AOC ha sido estimado en 3 a 9 por cada 10.000 años-mujer. El riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. Los datos de un estudio de seguridad de gran cohorte prospectiva de diversos anticonceptivos orales combinados sugieren que este aumento en el riesgo, en comparación con las no usuarias de anticonceptivos orales combinados, es mayor durante los primeros 6 meses de uso de AOC. Los datos de este estudio de seguridad indican que el mayor riesgo de TEV está presente inicialmente después de comenzar o reiniciar un AOC (después de un intervalo libre de píldora de 4 semanas o más) del mismo o de un AOC diferente.

El riesgo de enfermedad tromboembólica debido a los anticonceptivos orales desaparece gradualmente después de que el uso de AOC se interrumpe.

La figura 2 muestra el riesgo de desarrollar un TEV en mujeres que no están embarazadas y que no usan anticonceptivos orales, mujeres que toman anticonceptivos orales, mujeres embarazadas y mujeres en el período post-parto. Para poner el riesgo de desarrollar un TEV en perspectiva: Si 10.000 mujeres que no están embarazadas y que no usan anticonceptivos orales son monitoreadas por un año, entre el 1 y el 5 de estas mujeres desarrollará un TEV.

Figura 2: Probabilidad de desarrollar un TEV

Data de embarazo sobre la base de la duración real de embarazo en los estudios de referencia. Basado en un modelo supuesto de que la duración del embarazo es de nueve meses, el rango es de 7 a 27 por 10.000 mujeres año.

Si es factible, dejar FEMELLE® 20 al menos 4 semanas antes y a través de 2 semanas después de una cirugía mayor u otras cirugías que se sabe tienen un elevado riesgo de tromboembolismo.

Empezar FEMELLE® 20 no antes de las 4 semanas después del parto, en mujeres que no están amamantando. El riesgo de tromboembolismo posparto disminuye después de la tercera semana después del parto, mientras que aumenta el riesgo de ovulación después de la tercera semana después del parto.

El uso de anticonceptivos orales combinados también aumenta el riesgo de trombosis arteriales, tales como, accidentes cerebrovasculares e infarto del miocardio, especialmente en mujeres con otros factores de riesgo de estos eventos.

Se ha demostrado que los AOC aumentan tanto los riesgos relativos y atribuibles de eventos cerebrovasculares (trombóticos y golpes hemorrágicos), aunque en general el riesgo es mayor entre las de mayor edad (> 35 años de edad), que entre las mujeres hipertensas que también fuman. Los AOC también aumentan el riesgo de ictus en mujeres con otros factores de riesgo subyacentes.

Los anticonceptivos orales se deben utilizar con precaución en mujeres con factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Dejar FEMELLE® 20 si hay pérdida de la visión inexplicable, proptosis, diplopía, papiledema o lesiones vasculares de la retina. Evaluar inmediatamente la presencia de trombosis venosa de la retina.

Hipercalemia: FEMELLE® 20 contiene 3 mg de la progestina DRSP que tiene actividad anti-mineralocorticoide, incluyendo el potencial de hiperpotasemia en pacientes de alto riesgo, comparable a una dosis de 25 mg de espironolactona. FEMELLE® 20 está contraindicado en pacientes con condiciones que predisponen a la hiperpotasemia (es decir, insuficiencia renal, insuficiencia hepática e insuficiencia suprarrenal).

Mujeres que reciben todos los días, el tratamiento a largo plazo para condiciones crónicas o enfermedades con medicamentos que pueden aumentar las concentraciones séricas de potasio debe tener supervisado la concentración de potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento.

Los medicamentos que pueden aumentar las concentraciones séricas de potasio incluyen los inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, heparina, antagonistas de la aldosterona y AINEs. Considere el seguimiento de la concentración de potasio sérico en pacientes de alto riesgo que toman un inhibidor potente de CYP3A4 a largo plazo y de forma concomitantemente. Inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen antifúngicos azoles (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol), Inhibidores del VIH / VHC proteasa (por ejemplo, indinavir, boceprevir) y claritromicina.

Carcinoma de pechos y órganos reproductivos: Mujeres que tienen o han tenido cáncer de mama no deben usar FEMELLE® 20 ya que el cáncer de mama es un tumor hormonalmente sensible.

Hay evidencia sustancial de que los AOC no aumentan la incidencia de cáncer de mama. Aunque algunos estudios anteriores han sugerido que los AOC pueden aumentar la incidencia de cáncer de mama, los estudios más recientes no han confirmado estos hallazgos.

Algunos estudios sugieren que los AOC se asocian con un aumento en el riesgo de cáncer cervical o neoplasia intraepitelial. Sin embargo, existe controversia sobre el grado en que estos resultados pueden deberse a las diferencias en el comportamiento sexual y otros factores.

Enfermedad hepática: Descontinuar FEMELLE® 20 cuando hay ictericia. Las hormonas esteroides pueden ser mal metabolizadas en pacientes con insuficiencia hepática. Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden obligar a suspender el uso de AOC hasta que los marcadores de la función hepática retornen a la causalidad normal y la relación causal de AOC ha sido excluida.

Los adenomas hepáticos están asociados con el uso de AOC. Una estimación del riesgo atribuible es de 3,3 casos / 100.000 usuarias de AOC. La ruptura de los adenomas hepáticos puede causar la muerte por hemorragia intraabdominal.

Los estudios han demostrado un aumento del riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular a largo plazo (> 8 años) en usuarias de AOC. Sin embargo, el riesgo atribuible de cáncer de hígado en las usuarias de AOC es menos de un caso por cada millón de usuarios.

Puede ocurrir colestasis relacionado con anticonceptivo oral en mujeres con antecedentes de colestasis relacionada con el embarazo. Mujeres con antecedentes de colestasis relacionada con AOC pueden tener la condición recurrente con el uso posterior de AOC.

Presión arterial alta: Para mujeres con hipertensión bien controlada, controlar la presión arterial y detener el uso de FEMELLE® 20 si la presión arterial se eleva significativamente. Mujeres con hipertensión no controlada o hipertensión con enfermedad vascular no deben usar anticonceptivos orales combinados.

Ha sido reportado un aumento en la presión arterial en mujeres que toman anticonceptivos orales combinados y este aumento es más probable en mujeres de edad avanzada y con una duración prolongada de uso. La incidencia de hipertensión aumenta con el aumento de concentración de progestina.

Enfermedades de la vesícula biliar: Los estudios sugieren un pequeño aumento del riesgo relativo de desarrollar enfermedad de la vesícula biliar entre las usuarias de AOC.

Efectos metabólicos de carbohidratos y lípidos: Es importante vigilar cuidadosamente a las mujeres pre diabéticas y diabéticas que están tomando FEMELLE® 20. Los AOC pueden disminuir la intolerancia a la glucosa de una forma relacionada a la dosis.

Considere la anticoncepción alternativa para las mujeres con dislipidemias incontrolada. Una pequeña proporción de mujeres tendrán cambios adversos en lípidos, mientras usa los AOC.

Mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de la misma, pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis durante el empleo de AOC.

Dolor de cabeza: Si una mujer está tomando FEMELLE® 20 desarrolla nuevos dolores de cabeza que son recurrentes, persistentes o graves, evaluar la causa y descontinuar FEMELLE® 20 si está indicado.

Un aumento en la frecuencia o intensidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser una razón para la interrupción inmediata de los AOC.

Irregularidades en el sangrado: No programado (avance o intracíclico) sangrado y manchado a veces se producen en las pacientes que usan AOC, especialmente durante los tres primeros meses de uso. Si el sangrado persiste o se produce después de ciclos previamente regulares, encontrar posibles causas tales como embarazo o malignidad. Si se excluyen la patología y el embarazo, se pueden resolver irregularidades en el sangrado con el tiempo o con un cambio a un AOC diferente.

Basado en diarios de los pacientes a partir de dos ensayos clínicos anticonceptivos de (Drospirenona 3.00mg/ Etinilestradiol 0.020 mg) , 8 a 25% de las mujeres experimentaron un sangrado no programado por ciclo de 28 días. Un total de 12 sujetos de 1.056 (1,1%) abandonaron el estudio debido a trastornos menstruales como sangrado intermenstrual, menorragia y metrorragia

Mujeres que usan FEMELLE® 20 pueden experimentar ausencia de hemorragia por deprivación, incluso si no están embarazadas sobre la base de diarios individuales de los ensayos de anticoncepción para un máximo de 13 ciclos, del 6 al 10% de mujeres experimentaron ciclos sin hemorragia por deprivación. Algunas mujeres pueden encontrar amenorrea u oligomenorrea post-píldora, especialmente cuando tal condición era preexistente.

Si no se produce la hemorragia por deprivación, considere la posibilidad de embarazo. Si el paciente no está conforme con el régimen de dosificación prescrito (perdió uno o más comprimidos activos o comenzó a tomar ellos un día más tarde de lo que debería), considere la posibilidad de embarazo en el momento de la primera falta del periodo y tomar medidas diagnósticas adecuadas. Si el paciente está conforme con el régimen prescrito y pierde dos períodos consecutivos, descartar el embarazo.

Uso de AOC antes o durante el embarazo temprano: Los estudios epidemiológicos extensos no han revelado un aumento del riesgo de defectos de nacimiento en mujeres que han utilizado por vía oral anticonceptivos antes del embarazo. Los estudios también no sugieren un efecto teratogénico, particularmente en la medida en que se refieren anomalías cardíacas y defectos de reducción de extremidades, cuando se toman inadvertidamente durante el embarazo temprano.

La administración de anticonceptivos orales para inducir el sangrado por deprivación no debe ser utilizado como una prueba de embarazo.

Depresión: Mujeres con antecedentes de depresión deben ser observadas cuidadosamente y FEMELLE® 20 suspenderse si la depresión recurre a un grado grave.

Interferencia con las pruebas de laboratorio: El uso de los AOC puede cambiar los resultados de algunas pruebas de laboratorio, tales como factores de coagulación, lípidos, tolerancia a la glucosa y proteínas de unión. Mujeres con terapia de reemplazo de hormonas tiroideas pueden necesitar dosis más altas de hormona tiroidea debido al aumento de las concentraciones séricas de la globulina fijadora de tiroides con el uso de anticonceptivos orales combinados.

La DRSP provoca un aumento de la actividad de renina en plasma y aldosterona en plasma inducida por su actividad anti-mineralocorticoide suave.

Monitoreo: Una mujer que toma anticonceptivos orales combinados debe tener una visita anual con su profesional de la salud para un chequeo de la presión arterial y para otros cuidados de la salud indicados.

Otras condiciones: En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema. Puede producirse ocasionalmente cloasma, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición a la radiación solar o ultravioleta mientras tomen AOC.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral

Cómo tomar FEMELLE® 20: Tome un comprimido por vía oral a la misma hora todos los días. El índice de fracaso puede aumentar cuando los comprimidos se pierden o se toman incorrectamente.

Para lograr la máxima eficacia anticonceptiva y en el síndrome disfórico premenstrual, debe tomar FEMELLE® 20 exactamente como se indica, en el orden indicado en el blíster. Los comprimidos individuales omitidos se deben tomar en cuanto se acuerde.

Cómo iniciar FEMELLE® 20: Instruir a la paciente para comenzar a tomar FEMELLE® 20, ya sea en el primer día de su período menstrual (día 1 Inicio) o el primer domingo después del inicio de su período menstrual (Domingo de inicio).

Día 1 inicio: Durante el primer ciclo de uso de FEMELLE® 20, indicar al paciente que tome un comprimido color rojo (activo) de FEMELLE® 20 al día, comenzando el día 1 de su ciclo menstrual. (El primer día de la menstruación es el Día 1) Se debe tomar un comprimido color rojo de FEMELLE® 20 al día durante 24 días consecutivos, seguido de un comprimido inerte blanco al día los días 25 al 28. FEMELLE® 20 debe tomarse en el orden indicado en el envase a la misma hora cada día, preferiblemente después de la cena o antes de acostarse con un poco de líquido, según sea necesario. FEMELLE® 20 puede tomarse independientemente de las comidas. Si primero se toma FEMELLE® 20 a más tardar el primer día del ciclo menstrual, FEMELLE® 20 no debe ser considerado eficaz como anticonceptivo hasta después de los primeros 7 días de la administración del producto. Indicar al paciente que utilice un anticonceptivo no hormonal como respaldo durante los primeros 7 días. Debe ser considerada la posibilidad de la ovulación y concepción antes de inicio de la medicación.

Domingo de inicio: Durante el primer ciclo de uso de FEMELLE® 20, indicar a la paciente que tome un comprimido color rojo (activo) de FEMELLE® 20 al día, empezando el primer domingo después del inicio de su período menstrual. Ella debe tomar un comprimido color rojo de FEMELLE® 20 al día durante 24 días consecutivos, seguido por los comprimidos blancos inertes al día los días 25 a 28. FEMELLE® 20 debe tomarse en el orden indicado en el envase, al mismo tiempo cada día, preferiblemente después de la cena o antes de acostarse con un poco de líquido, según sea necesario. FEMELLE® 20 puede tomarse independientemente de las comidas. FEMELLE® 20 no debería considerarse eficaz como anticonceptivo hasta después de los primeros 7 días consecutivos de la administración del producto. Instruir a la paciente a utilizar un método anticonceptivo no hormonal como respaldo durante los primeros 7 días. Debe considerarse la posibilidad de la ovulación y la concepción antes del inicio de la medicación.

La paciente debe comenzar sus siguientes y todos los subsiguientes regímenes de 28 días de FEMELLE® 20 en el mismo día de la semana que comenzó su primer régimen, siguiendo el mismo horario. Ella debe comenzar a tomar los comprimidos de color rojo al día siguiente, después de la ingestión del último comprimido blanco, independientemente de si se ha producido su período menstrual o está todavía en curso.

Cada vez que un ciclo posterior de FEMELLE® 20 se inicia a más tardar después del día de la administración del último comprimido blanco, la paciente debe usar otro método anticonceptivo hasta que haya tomado un comprimido color rojo de FEMELLE® 20 al día durante siete días consecutivos.

Cuando se pasa de una píldora anticonceptiva diferente: Cuando se pasa de otra píldora anticonceptiva, FEMELLE® 20 debe iniciarse el mismo día en que se habría iniciado un nuevo paquete de la píldora anticonceptiva anterior.

Cuando se cambia de un método que no sea una píldora anticonceptiva: Cuando se cambia de un parche transdérmico o anillo vaginal, FEMELLE® 20 debe iniciarse cuando la siguiente aplicación habría iniciado. Cuando se cambia de una inyección, FEMELLE® 20 debe iniciarse cuando la siguiente dosis se habría iniciado. Al cambiar de un anticonceptivo intrauterino o de un implante, FEMELLE® 20 se debe iniciar el día de la extracción.

La interrupción del sangrado por lo general se produce dentro de los 3 días siguientes al último comprimido de color rojo. Si se produce manchado o sangrado por disrupción al tomar FEMELLE® 20, instruir al paciente a seguir tomando FEMELLE® 20 por el régimen descrito anteriormente. Asesórela que este tipo de sangrado suele ser transitorio y sin importancia; sin embargo, aconsejarle que si el sangrado es persistente o prolongado, deberá consultar a su médico.

A pesar de que la ocurrencia del embarazo es baja, si FEMELLE® 20 se toma según las instrucciones y si la hemorragia por deprivación no se produce, considere la posibilidad de embarazo. Si el paciente no está conforme con el régimen de dosificación prescrita (omitió uno o más comprimidos activos o comenzó a tomar los comprimidos un día más tarde de lo que debería), considere la posibilidad de embarazo en la primera ausencia del periodo y tomar medidas diagnósticas apropiadas. Si la paciente se ha ceñido al régimen prescrito y pierde dos períodos consecutivos, descartar la posibilidad de embarazo. Descontinuar FEMELLE® 20 si se confirma el embarazo.

El riesgo de embarazo aumenta con cada comprimido de color rojo activo perdido. Si se produce sangrado por disrupción luego de los comprimidos omitidos, por lo general será transitorio y sin consecuencias. Si la paciente pierde uno o más comprimidos de color blanco (inactivos), ella aún debe ser protegida contra el embarazo siempre y cuando ella comience a tomar un nuevo ciclo de comprimidos de color rojo en el día adecuado.

Para las mujeres que después del parto no amamantan o después de un aborto en el segundo trimestre, FEMELLE® 20 se inicia no antes de las 4 semanas después del parto debido al aumento del riesgo de tromboembolismo. Si la paciente inicia FEMELLE® 20 después del parto y aún no ha tenido su periodo, evaluar la posibilidad de un embarazo e instruir a usar un método anticonceptivo adicional hasta que haya tomado FEMELLE® 20 durante 7 días consecutivos.

Consejos en caso de perturbaciones gastrointestinales: En caso de vómitos o diarrea severa, la absorción puede no ser completa y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas después de la toma de comprimidos, este puede ser considerado como un comprimido omitido.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo: Hay poco o ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento en mujeres que usan AOC inadvertidamente durante el embarazo temprano. Los estudios epidemiológicos y meta-análisis no han encontrado un mayor riesgo de defectos de nacimiento genitales o no genitales (incluyendo anomalías cardíacas y defectos de reducción de extremidades) tras la exposición a bajas dosis de anticonceptivos orales combinados antes de la concepción o durante el embarazo temprano.

La administración de anticonceptivos orales combinados para inducir la hemorragia por deprivación no debe utilizarse como una prueba de embarazo. Los AOC no deben ser utilizados durante el embarazo para tratar la amenaza o aborto habitual.

Las mujeres que no amamantan pueden comenzar con AOC no antes de cuatro semanas después del parto.

Madres lactantes: Cuando sea posible, aconsejar a la madre lactante utilizar otras formas de anticoncepción hasta que haya destetado a su hijo. Los AOC que contienen estrógenos pueden reducir la producción de leche en las madres lactantes. Esto es menos probable que se produzca una vez que la lactancia materna es bien establecida; sin embargo, puede ocurrir en cualquier momento en algunas mujeres. Pequeñas cantidades de esteroides y/o metabolitos de anticonceptivos orales están presentes en la leche materna.

Después de la administración oral de comprimidos de 3 mg DRSP/0,03 mg EE, aproximadamente 0,02% de la dosis de DRSP se excreta en la leche materna de las mujeres dentro de las 24 horas después del parto. Esto se traduce en una dosis diaria máxima de aproximadamente 0,003 mg DRSP en un bebé.

Uso pediátrico: Se ha establecido la seguridad y eficacia de FEMELLE® 20 en mujeres en edad reproductiva. Se espera que la eficacia sea la misma para adolescentes pos púberes menores de 18 años y para las usuarias mayores de 18 años. No es indicado el uso de este producto antes de la menarquia.

Uso geriátrico: FEMELLE® 20 no ha sido estudiado en mujeres posmenopáusicas y no está indicado en esta población.

Pacientes con insuficiencia renal: FEMELLE® 20 está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal.

En sujetos con un aclaramiento de creatinina (CLcr) de 50-79 ml/min, los niveles séricos de DRSP fueron comparables a los de un grupo control con CLcr ≥ 80 ml / min. En sujetos con concentraciones séricas de DRSP fueron en promedio 37% más altos que los del grupo control. Además, existe la posibilidad de desarrollar hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia renal cuyo potasio en suero está en el rango superior de referencia y que están utilizando de forma concomitante medicamentos ahorradores de potasio.

Pacientes con insuficiencia hepática: FEMELLE® 20 está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática. La exposición media a la DRSP en mujeres con insuficiencia hepática moderada es aproximadamente tres veces más alta que la exposición en mujeres con función hepática normal. FEMELLE®20 no ha sido estudiado en mujeres con insuficiencia hepática grave.

Raza: No se observaron diferencias clínicamente significativas entre la farmacocinética de DRSP o EE en mujeres japonesas versus mujeres caucásicas.

SOBREDOSIS:

No ha habido informes de efectos adversos graves por sobredosis, incluyendo la ingestión por niños. La sobredosis puede causar hemorragia por deprivación y náuseas en las mujeres.

La DRSP es un análogo de espironolactona que tiene propiedades anti-mineralocorticoides. La concentración sérica de potasio y de sodio y la evidencia de la acidosis metabólica, debe controlarse en los casos de sobredosis.

INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE

• Aconsejar a las pacientes que fumar cigarrillos aumenta el riesgo de acontecimientos cardiovasculares graves desde el uso de AOC, y que mujeres que tienen más de 35 años de edad y fuman no deben usar AOC.

• Aconsejar a las pacientes que el aumento del riesgo de TEV en comparación con las no usuarias de AOC es mayor después de iniciar el uso de un AOC o reiniciar (después de un intervalo libre de píldora de 4 semanas o más) el mismo o un diferente AOC.

• Aconsejar a las pacientes acerca de la información sobre el riesgo de TEV con el uso de AOC que contienen DRSP en comparación con los AOC que contienen levonorgestrel o algunas otras progestinas.

• Aconsejar a las pacientes que el uso FEMELLE® 20 no protege contra la infección por VIH (SIDA) y otras enfermedades de transmisión sexual.

• Aconsejar a las pacientes sobre las advertencias y precauciones asociadas con los AOC.

• Aconsejar a las pacientes que FEMELLE® 20 contiene drospirenona. Drospirenona puede aumentar el potasio. Las pacientes deben ser advertidos de informar a su médico si tienen enfermedad del riñón, hígado o suprarrenal debido a que el uso de FEMELLE® 20 en presencia de estas condiciones podría causar graves problemas de corazón y de salud. También deben informar a su médico si están actualmente en tratamiento diario a largo plazo con (AINEs, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, antagonistas de heparina o de la aldosterona) para una condición crónica o están tomando inhibidores potentes de CYP3A4.

• Informar a las pacientes que FEMELLE® 20 no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con FEMELLE® 20, instruir al paciente para detener la ingesta.

• Aconsejar a las pacientes a tomar un comprimido al día por vía oral a la misma hora todos los días. Instruir a las pacientes qué hacer en el caso de omitir la toma de un comprimido. Consulte la sección "Qué hacer cuando se omite la toma de un comprimido"

• Aconsejar a las pacientes a utilizar un anticonceptivo de respaldo o un método anticonceptivo alternativo cuando se utilizan inductores enzimáticos con los AOC.

• Aconsejar a las pacientes que están amamantando o que desean amamantar a que los AOC pueden reducir la producción de leche materna. Esto es menos probable que ocurra si la lactancia materna está bien establecida.

• Aconsejar a cualquier paciente que inicia el uso de un AOC después del parto, y que todavía no ha tenido un período, usar un método anticonceptivo adicional hasta que haya tomado un comprimido activo durante 7 días consecutivos.

• Aconsejar a las pacientes que puede ocurrir amenorrea. Descartar el embarazo en caso de amenorrea en dos o más ciclos consecutivos.

¿Cómo tomar FEMELLE® 20?

Asegúrese de leer estas instrucciones antes de empezar a tomar los comprimidos o en cualquier momento si usted no está segura de qué hacer.

La forma correcta de tomar el comprimido es tomar un comprimido todos los días a la misma hora y en el orden que se indica en el envase. Preferiblemente, tomar el comprimido después de la cena o antes de acostarse, con un poco de líquido, según sea necesario. FEMELLE® 20 puede tomarse independientemente de las comidas.

Si omites los comprimidos podrías quedar embarazada. Esto incluye iniciar tarde el envase. A más comprimidos omitidos, hay más probabilidades de quedar embarazada.

Muchas mujeres tienen manchado o sangrado ligero en momentos inesperados o pueden sentirse mal del estómago durante los primeros 1 a 3 envases de comprimidos.

Si tiene manchas o sangrado ligero o se siente enfermo del estómago, no deje de tomar el comprimido. El problema normalmente desaparecerá. Si no desaparece, consulte con su médico.

La omisión de comprimidos también puede causar manchado o sangrado ligero, incluso cuando compense la omisión de estos comprimidos. En los días que toma dos comprimidos, para compensar la omisión de comprimidos, también se puede sentirse enfermo del estómago.

Si usted tiene vómito (a menos de 3 a 4 horas después de tomar el comprimido), debe seguir las instrucciones de "qué hacer cuando se omite la toma de un comprimido" Si tiene diarrea o si se toman ciertos medicamentos, incluyendo algunos antibióticos y algunos productos a base de hierbas como la hierba de San Juan, las pastillas pueden no funcionar tan bien.

Use un método de respaldo (como condones y espermicidas) hasta que consulte con su médico.

Si tiene problemas para recordar tomar el comprimido, hable con su médico acerca de cómo hacer más fácil la toma del comprimido o sobre el uso de otro método anticonceptivo.

Si usted tiene alguna pregunta o no está seguro acerca de la información en este folleto, comuníquese con su médico.

Cuándo iniciar el primer envase de comprimidos: Usted tiene opción para escoger el día de inicio del primer envase de comprimidos. Decida junto con su médico cual es el mejor día para usted. Seleccione una hora del día que será fácil de recordar.

Inicio Día 1:

1. Tomar el primer comprimido de color rojo (activo) del envase durante las primeras 24 horas de su período.

2. Usted no tendrá que usar un método de respaldo de control natal, ya que está comenzando la píldora al inicio de su período. Sin embargo, si inicia FEMELLE® 20 después del primer día de su período, se debe utilizar otro método de control natal (como condón y espermicida) como un método de respaldo hasta que haya tomado 7 pastillas de color rojo (activo).

Domingo de inicio:

1. Tomar el primer comprimido de color rojo (activo) del envase el domingo después del inicio del período, incluso si todavía está sangrando. Si su período comienza el domingo, inicie el paquete ese mismo día.

2. Utilizar otro método de control de natal (como condón y espermicida) como método de respaldo si tiene relaciones sexuales en cualquier momento desde el domingo que inicia el primer envase hasta que el siguiente domingo (7 días). Esto también se aplica si se inicia FEMELLE® 20 después de haber estado embarazada y usted no ha tenido un período desde su embarazo.

Qué hacer cuando se omite la toma de un comprimido:

Si omite 1 comprimido de color rojo (activo) de su envase:

1. Tomarlo tan pronto como lo recuerde. Tome el siguiente comprimido a la hora habitual. Esto significa que usted puede tomar dos comprimidos en un día.

2. No es necesario utilizar un método de control natal si tiene relaciones sexuales.

Si omite de 2 comprimidos seguidos de color rojo (activo) en la semana 1 o en la semana 2 del envase:

1. Tomar dos comprimidos en el día que lo recuerde y dos comprimidos al día siguiente.

2. Luego tome un comprimido al día hasta que termine el envase.

3. Usted podría quedar embarazada si tiene relaciones sexuales en los 7 días después de reiniciar sus comprimidos. Debe utilizar otro método de control natal (como un condón y espermicida) como respaldo para esos 7 días.

Si omite 2 comprimidos seguidos de color rojo (activo) en la semana 3 o en la semana 4 del envase:

1. Si usted está acostumbrada a empezar el Día 1: Bote el resto del envase ce comprimidos y comience un nuevo envase ese mismo día.

2. Si usted empieza un domingo: Continúe tomando un comprimido todos los días hasta el domingo. El domingo, bote el resto del envase y empiece un nuevo envase de comprimidos ese mismo día.

3. Usted podría quedar embarazada si tiene relaciones sexuales en los 7 días después de reiniciar sus comprimidos. Debe utilizar otro método de control natal (como un condón y espermicida) como un respaldo para esos 7 días.

4. Puede que no tenga su periodo este último mes pero esto es de esperarse. Sin embargo, si no tiene su período dos meses seguidos, llame a su médico ya que puede estar embarazada.

Si omite 3 o más comprimidos seguidos de color rojo (activo) durante toda la semana:

1. Si usted está acostumbrada a empezar el Día 1: Bote el resto del envase de comprimidos y comience un nuevo envase ese mismo día.

2. Si usted empieza un domingo: Siga tomando 1 comprimido todos los días hasta el domingo. El domingo, bote el resto del envase y empiece un nuevo envase de comprimidos ese mismo día.

3. Usted podría quedar embarazada si tiene relaciones sexuales en los 7 días después de reiniciar sus comprimidos. Debe utilizar otro método anticonceptivo (como condones y espermicidas) como respaldo para esos 7 días.

4. Llame a su médico si no tiene su período, ya que puede estar embarazada.

Si omite cualquiera de los 4 comprimidos de color blanco (placebo) en la Semana 4:

Tire a la basura los comprimidos que se haya omitido. Siga tomando un comprimido cada día hasta que el envase esté vacío. Usted no necesita un método de respaldo.

Por último, si todavía no está seguro de qué hacer con los comprimidos que omitió:

Use un método de respaldo (como condones y espermicidas) cada vez que tenga relaciones sexuales.

Póngase en contacto con su médico y continúe tomando un comprimido rojo (activo) cada día hasta que se indique lo contrario.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: Los AOC reducen el riesgo de quedar embarazada principalmente por la supresión de la ovulación. Otros posibles mecanismos pueden incluir cambios del moco cervical que inhiben la penetración de los espermatozoides y los cambios endometriales que reducen la probabilidad de implantación.

Farmacodinámica: La drospirenona es un análogo de la espironolactona con actividad anti-mineralocorticoide y antiandrogénico. El estrógeno en FEMELLE® 20 es etinilestradiol.

Anticoncepción: Dos estudios evaluaron el efecto de la combinación de 3 mg de DRSP /EE 0,02 mg en la supresión de la actividad ovárica según la evaluación de la medición del tamaño del folículo a través de la ecografía transvaginal y analiza la hormona sérica (progesterona y estradiol) durante dos ciclos de tratamiento (21 días del período del comprimido activo más de 7 días del período libre de comprimido). Más de 90% de las pacientes en estos estudios demostraron inhibición de la ovulación. Un estudio comparó el efecto de la combinación de 3 mg de DRSP / EE 0,02 mg con dos regímenes diferentes (24 días del periodo de comprimido activo más 4 días del periodo libre de comprimidos Vs 21 días del periodo de comprimido activo más 7 días del período libre de comprimidos) en la supresión de la actividad ovárica durante dos ciclos de tratamiento. Durante el primer ciclo de tratamiento no hubo ovulación en sujetos que tomaron el régimen de 24 días (0/49, 0%) en comparación con 1 sujeto utilizando el régimen de 21 días (1/50, 2%). Después de errores de dosificación introducidas intencionadamente (se perdieron 3 comprimidos activos en los días 1 a 3) durante el segundo ciclo de tratamiento, hubo 1 sujeto que ovuló (1/49, 2%) tomando el régimen de 24 días en comparación con los 4 sujetos (4/50, 8%) que usaron el régimen de 21 días.

Acné: El acné vulgar es una enfermedad de la piel con una etiología multifactorial, incluyendo la producción de sebo por estimulación de andrógenos. Mientras que la combinación de EE y DRSP aumenta la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y disminuye la testosterona libre, no se ha establecido la relación entre estos cambios y una disminución en la gravedad del acné facial en mujeres con esta condición de la piel y por lo demás sanas. El impacto de la actividad antiandrogénica de DRSP sobre el acné no se conoce.

Farmacocinética:

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de DRSP de un único comprimido es de alrededor del 76%. La biodisponibilidad absoluta de EE es de aproximadamente 40% como resultado de la conjugación presistémica y del metabolismo de primer paso. No se ha evaluado la biodisponibilidad absoluta de FEMELLE® 20, que es un comprimido con una combinación de DRSP y EE estabilizada por betadex como un clatrato (complejo de inclusión molecular). La biodisponibilidad del EE es similar cuando se dosifica a través de una formulación de betadex clatrato en comparación a cuando se dosifica como un esteroide libre. Las concentraciones séricas de DRSP y EE alcanzaron niveles máximos a las 1-2 horas después de la administración de FEMELLE® 20.

La farmacocinética de DRSP es proporcional a dosis individuales que variaban de 1-10 mg. Tras la dosificación diaria de DRSP/ EE, se observaron concentraciones en estado estacionario de DRSP después de 8 días. Se observó una acumulación de 2 a 3 veces de los valores séricos de la Cmax y AUC(0-24 h) de DRSP después de la administración de dosis múltiples de DRSP/EE (ver Tabla 2).

Para EE, se señala que las condiciones de estado estacionario durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento. Después de la administración diaria de DRSP/EE, los valores séricos de la Cmax y de AUC(0-24h) de EE acumulan en un factor de aproximadamente 1,5 a 2 (ver Tabla 2).

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos de (DRSP 3 mg + EE 0,02 mg)

Efecto de los alimentos: La velocidad de absorción de DRSP y EE después de la administración única de una formulación similar a DRSP/EE fue más lenta con la ingestión de alimentos (comida rica en grasas) estando la Cmax sérica reducida en aproximadamente el 40% para ambos componentes. El grado de absorción de DRSP, sin embargo, se mantuvo sin cambios. Por el contrario, el grado de absorción de EE se redujo en alrededor del 20% con la ingesta de alimentos.

Distribución: Las concentraciones séricas del DRSP y EE disminuyen en dos fases. El volumen aparente de distribución de DRSP es de aproximadamente 4 l/kg y el de EE es de aproximadamente 4-5 L/kg.

La DRSP no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) o la globulina transportadora de corticosteroides (CBG), pero se une a alrededor del 97% a otras proteínas séricas. Dosis múltiples de más de 3 ciclos no produjeron ningún cambio en la fracción libre (según se mide a las concentraciones mínimas). El EE es notificado a ser altamente pero no específicamente unido a la albúmina sérica (aproximadamente 98,5%) e induce un aumento de las concentraciones séricas de SHBG y CBG. Los efectos inducidos por el EE sobre SHBG y CBG no se vieron afectados por la variación de la dosis de DRSP en el intervalo de 2 a 3 mg.

Metabolismo: Los dos metabolitos principales de DRSP se encuentran en el plasma humano y se identificaron como la forma ácida de DRSP generados por la apertura del anillo de lactona y el 4,5- dihidrodrospirenon-3-sulfato, formados por reducción y posterior sulfatación.

Estos metabolitos demuestran que no son farmacológicamente activos. Drospirenona también está sujeto al metabolismo oxidativo catalizado por la enzima CYP3A4.

Se ha informado que el EE está sujeto al metabolismo en la mucosa del intestino y metabolismo de primer paso hepático. El metabolismo del EE y sus metabolitos oxidativos se producen principalmente por conjugación con glucurónido o sulfato. Las CYP3A4 hepáticas son responsables de la 2-hidroxilación que es la reacción principal oxidativa. El metabolito 2-hidroxi se transforma aún más por la metilación y glucuronidación antes de la excreción urinaria y fecal.

Excreción: Las concentraciones séricas de DRSP se caracterizan por una fase de disposición terminal de vida media de aproximadamente 30 horas después de regímenes de dosis tanto individuales como múltiples. La excreción de DRSP fue casi completa después de diez días y las cantidades excretadas fueron ligeramente más altas en las heces comparado con la de la orina. La DRSP fue ampliamente metabolizada y sólo pequeñas cantidades de DRSP inalterada fueron excretadas en la orina y en heces. Se observaron al menos 20 metabolitos diferentes entre la orina y las heces. Alrededor de 38-47% de los metabolitos en orina fueron conjugados glucurónidos y conjugados del sulfato. En heces, alrededor del 17 a 20% de los metabolitos fueron excretados como glucurónidos y sulfatos.

La vida media de eliminación de la fase de disposición terminal para EE es de aproximadamente 24 horas. El EE no es excretado sin cambios. El EE es excretado en la orina y heces como conjugados glucurónidos y sulfatos y experimenta circulación enterohepática.

Uso en poblaciones específicas:

• Uso pediátrico: Se ha establecido la seguridad y eficacia de FEMELLE® 20 en mujeres en edad reproductiva. Se espera que la eficacia sea la misma para adolescentes pos púberes menores de 18 años y para las usuarias mayores de 18 años. No es indicado el uso de este producto antes de la menarquia.

• Uso geriátrico: FEMELLE® 20 no ha sido estudiado en mujeres posmenopáusicas y no está indicado en esta población.

• Raza: No se observaron diferencias clínicamente significativas entre la farmacocinética de DRSP o EE en mujeres japonesas versus mujeres caucásicas (entre 25-35 años de edad) cuando se administró diariamente 3 mg de DRSP/0,02 mg EE durante 21 días. No se han estudiado otros grupos étnicos de forma específica.

• Insuficiencia renal: FEMELLE® 20 está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal.

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de drospirenona (3 mg al día durante 14 días) y el efecto de DRSP sobre las concentraciones séricas de potasio fueron investigados en tres grupos separados de sujetos femeninos (n = 28, 30-65 años de edad). Todos los sujetos estaban en una dieta baja en potasio. Durante el estudio, 7 sujetos continuaron el uso de fármacos ahorradores de potasio para el tratamiento de su enfermedad subyacente. En el día 14 del tratamiento con DRSP (estado estacionario), las concentraciones de DRSP en suero en el grupo con CLcr de 50-79 ml/min fueron comparables a los del grupo de control con CLcr ≥ 80 ml/min. Las concentraciones séricas de DRSP fueron en promedio 37% superior en el grupo con CLcr de 30-49 ml/min en comparación con los del grupo de control. El tratamiento con DRSP no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre la concentración de potasio en suero. Aunque la hiperpotasemia no se observó en el estudio, en cinco de los siete sujetos que continuaron con el uso de fármacos ahorradores de potasio durante el estudio, las concentraciones medias de potasio sérico se incrementaron hasta en un 0,33 mEq/L.

• Pacientes con insuficiencia hepática: FEMELLE® 20 está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática. La exposición media a la DRSP en mujeres con insuficiencia hepática moderada es aproximadamente tres veces más alta que la exposición en mujeres con función hepática normal. FEMELLE® 20 no ha sido estudiado en mujeres con insuficiencia hepática grave.

• Interacciones con la drogas: Consultar el etiquetado de todos los medicamentos que se utilizan simultáneamente para obtener más información sobre las interacciones con los anticonceptivos orales o el potencial de alteración de las enzimas.

Efectos de otros fármacos sobre los anticonceptivos orales combinados:

• Sustancias que disminuyen la eficacia de los AOC: Medicamentos o productos a base de hierbas que inducen ciertas enzimas, incluyendo CYP3A4, pueden disminuir la eficacia de los AOC o incrementar el desarrollo del sangrado.

• Sustancias que incrementan las concentraciones plasmáticas de los AOC: La administración conjunta de atorvastatina y ciertos AOC que contiene EE pueden incrementar los valores de AUC para el EE en aproximadamente un 20%. El ácido ascórbico y acetaminofén pueden aumentar las concentraciones en plasma del EE, posiblemente por la inhibición de la conjugación. En un estudio clínico de interacción fármaco-fármaco realizado en 20 mujeres premenopáusicas, la administración concomitante de un AOC (DRSP 3 mg/EE 0,02 mg) ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4 (200 mg dos veces al día) durante 10 días incremento el AUC(0-24 h) de la DRSP y el EE en 2,68 veces (IC del 90%: 2,44, CI 2,95) y 1,40 veces (90%: 1,31, 1,49), respectivamente. Los incrementos en Cmax fueron 1,97 veces (IC del 90%: 1,79, 2,17) y 1,39 veces (IC del 90%: 1,28, 1,52) para el DRSP y EE respectivamente. Aunque no se observaron efectos clínicamente relevantes sobre los parámetros de seguridad o de laboratorio, incluidos los niveles séricos de potasio, este estudio sólo evaluó los sujetos durante 10 días. Se desconoce el impacto clínico de una paciente que toma un AOC que contienen drospirenona en forma concomitante con el uso crónico de un inhibidor CYP3A4/5.

• Inhibidores de proteasa del VIH/VHC y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos: Cambios significativos (incremento o disminución) de las concentraciones plasmáticas de estrógeno y progestina se han observado en algunos casos de administración concomitante inhibidores de proteasa del VIH/VHC o con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos.

• Antibióticos: Se han notificado casos de embarazo mientras se está tomando anticonceptivos hormonales y antibióticos, pero estudios clínicos farmacocinéticos no han mostrado efectos consistentes de los antibióticos sobre las concentraciones plasmáticas de esteroides sintéticos.

Efectos de anticonceptivos orales combinados sobre otras drogas: Los AOC que contienen EE puede inhibir el metabolismo de otros compuestos. Se ha demostrado que los AOC disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina, probablemente debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones; por lo tanto, los ajustes de dosis de lamotrigina pueden ser necesarios. Consultar el etiquetado de los medicamentos usados concomitantemente para obtener más información sobre las interacciones con AOC o el potencial de alteración de las enzimas.

In vitro, el EE es un inhibidor reversible de CYP2C19, CYP1A1 y CYP1A2, así como un inhibidor basado en el mecanismo de CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2J2. Han sido investigados en in vitro e in vivo el metabolismo de la DRSP y los posibles efectos de DRSP sobre las enzimas hepáticas CYP. En los estudios in vitro de DRSP no afectaron el volumen de sustratos modelo CYP1A2 y CYP2D6, pero tuvieron una influencia inhibidora sobre el volumen de sustratos modelo CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, CYP2C19 siendo la enzima más sensible. Se investigó el potencial efecto de DRSP sobre la actividad de CYP2C19 en un estudio clínico farmacocinético utilizando omeprazol como sustrato marcador. En el estudio con 24 mujeres posmenopáusicas [incluyendo 12 mujeres con genotipo homocigoto (tipo silvestre) CYP2C19 y 12 mujeres con genotipo heterocigótico CYP2C19] la administración oral diaria de 3 mg de DRSP durante 14 días no afectó al aclaramiento de omeprazol (40 mg, la dosis oral única) y producto 5-hidroxi omeprazol CYP2C19. Además, se encontró un efecto significativo de la DRSP sobre el aclaramiento sistémico del producto omeprazol sulfona CYP3A4. Estos resultados demuestran que la DRSP no inhibe la CYP2C19 y CYP3A4 in vivo.

Dos estudios clínicos adicionales de interacción fármaco-fármaco con simvastatina y midazolam como sustratos marcadores para CYP3A4 fueron llevados a cabo en 24 mujeres posmenopáusicas sanas. Los resultados de estos estudios demostraron que la farmacocinética de los sustratos de CYP3A4 no se vieron afectadas por las concentraciones de DRSP en estado estacionario alcanzados después la administración de 3 mg de DRSP / día.

Mujeres con terapia de reemplazo de hormonas tiroideas pueden necesitar dosis más altas de hormona tiroidea debido a un incremento de la concentración sérica de la globulina fijadora de tiroides con el uso de anticonceptivos orales combinados.

Interacciones con medicamentos que tienen el potencial de incrementar la concentración sérica de potasio: Hay una posibilidad de incremento en la concentración de potasio sérico en mujeres que toman FEMELLE® 20 con otros fármacos que pueden incrementar la concentración del potasio sérico.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco de DRSP 3 mg / estradiol (E2) 1mg frente a placebo se realizó en 24 mujeres posmenopáusicas con hipertensión leve, que toman maleato de enalapril 10 mg dos veces al día. Las concentraciones de potasio se obtuvieron cada dos días durante un total de 2 semanas en todos los sujetos. La media de las concentraciones de potasio en suero en el grupo de tratamiento DRSP/E2 con respecto al valor basal fue de 0,22 mEq/L más altos que los del grupo placebo. Las concentraciones séricas de potasio también se midieron en múltiples puntos de tiempo de más de 24 horas al inicio del estudio y el día 14. En el día 14, los coeficientes de potasio sérico Cmax y AUC en el grupo de DRSP/E2 a los del grupo de placebo fueron 0.955 (90% CI: 0.914, 0.999) y 1.010 (90% CI: 0.944, 1.08), respectivamente. Ningún paciente en ningún grupo de tratamiento desarrolló hiperpotasemia (concentraciones séricas de potasio > 5,5 mEq/L).

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO:

Almacenar a una temperatura no mayor a 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

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