COMPOSICIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Celecoxib 200 mg
Excipientes c.s.p. 1 Cápsula

LISTA DE EXCIPIENTES:

Lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; lauril sulfato de sodio; croscarmelosa sódica; povidona K-30; estearato de magnesio; agua purificada.

MEDIFARMA S.A.

Jr. Ecuador Nº 787

Lima – Perú

Telf.: 332-6200

INDICACIONES:

Tratamiento: Tratamiento de la artritis reumatoide. Tratamiento de la osteoartritis. Celecoxib está indicado para el alivio de los síntomas y signos de artritis reumatoide y osteoartritis.

Tratamiento de la dismenorrea primaria: Celecoxib está indicado para el alivio del dolor de la dismenorrea primaria.

Tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar: Celecoxib está indicado para reducir el número de pólipos colorrectales adenomatosos en pacientes con poliposis adenomatosa familiar.

Nota: No es conocido si hay un beneficio clínico en la reducción en el número de pólipos colorrectales en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. No se conoce si los efectos del tratamiento con celecoxib persistirán después que celecoxib es descontinuado. La seguridad y eficacia del tratamiento con celecoxib en pacientes con poliposis adenomatosa familiar después de 6 meses no es conocida.

Tratamiento del dolor agudo: Celecoxib está indicado para el alivio del dolor agudo de grado moderado a severo, tal como después de cirugía dental u ortopédica.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

FLAXEL® 200 mg Cápsula, contiene en su formulación celecoxib.

Mecanismo de acción: Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del intervalo de dosis utilizado en la práctica clínica (200-400 mg al día) y que se administra por vía oral. En este intervalo de dosis en voluntarios sanos no se observó una inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 (valorada como inhibición ex vivo de la formación de tromboxano B2 [TxB2]).

Efectos farmacodinámicos: La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, COX-1 y COX-2. COX-2 es la isoforma de la enzima inducida por estímulos proinflamatorios y se considera que es principalmente responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 participa también en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterial, la regulación de la función renal, y determinadas funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). Posiblemente actúe también en la cicatrización de las úlceras. Se ha detectado la presencia de COX-2 en el tejido que rodea a las úlceras gástricas en el ser humano, pero no se ha establecido su importancia para la cicatrización de las mismas.

La diferencia de actividad antiplaquetaria entre algunos AINE que inhiben a la COX-1 y los inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener relevancia clínica en pacientes con riesgo de reacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente endotelial), sin afectar al tromboxano de las plaquetas.

Celecoxib es un pirazol diaril sustituido, químicamente similar a otras sulfonamidas no arilaminas (p.ej: tiazidas, furosemida) pero que difiere de las sulfonamidas arilaminas (p.ej: sulfametoxizol y otros antibióticos sulfonamidas).

Se ha observado un efecto dosis-dependiente sobre la formación del TxB2 tras la administración de dosis altas de celecoxib. No obstante, en pequeños estudios de administración a voluntarios sanos de dosis múltiples de 600 mg dos veces al día (tres veces la dosis máxima recomendada), Celecoxib no ejerció ningún efecto sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con placebo.

INDICACIONES:

FLAXEL® 200 mg Cápsula está indicado:

Para el alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis, de la artritis reumatoide y de la espondilitis anquilosante. La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe estar basada en la valoración individual de los riesgos globales de cada paciente.

CONTRAINDICACIONES:

• Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Hipersensibilidad conocida a sulfamidas.

• Ulceración péptica activa o hemorragia gastrointestinal.

• Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).

• En el embarazo y en mujeres con potencial para concebir, salvo que utilicen un método efectivo de contracepción. Se ha demostrado que Celecoxib causa malformaciones en las dos especies animales estudiadas. El riesgo potencial en humanos durante el embarazo es desconocido, pero no puede excluirse.

• Lactancia.

• Disfunción hepática grave (albúmina sérica < 25 g/L o Child-Pugh > 10).

• Pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 mL/min.

• Enfermedad inflamatoria intestinal.

• Insuficiencia cardiaca congestiva (clases funcionales II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiaca de Nueva York, NYHA).

• Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida.

REACCIONES ADVERSAS:

A continuación, se enumeran las reacciones adversas por órganos y sistemas y clasificadas por frecuencias, reflejando los resultados de las siguientes fuentes:

• Reacciones adversas notificadas en pacientes con artrosis y en pacientes con artritis reumatoide, con una incidencia mayor al 0.01% y superior a las notificadas para placebo, en 12 ensayos clínicos controlados con placebo y/o un comparador activo de 12 semanas de duración, a dosis diarias de Celecoxib desde 100 mg hasta 800 mg. En estudios adicionales empleando como comparadores AINEs no selectivos, aproximadamente 7400 pacientes con artritis han sido tratados con Celecoxib a dosis diarias de hasta 800 mg, incluyendo aproximadamente 2300 pacientes en tratamiento durante un año o más. Las reacciones adversas observadas con celecoxib en estos estudios adicionales fueron consistentes con las notificadas por los pacientes con artrosis y artritis reumatoide enumeradas a continuación.

• Reacciones adversas notificadas con unos valores de incidencia superiores a placebo para los sujetos tratados con celecoxib a 400 mg diarios en ensayos clínicos a largo plazo de hasta 3 años de duración en la prevención de pólipos (ensayos APC: Prevención de adenoma con celecoxib y PreSAP: Prevención de Pólipos Adenomatosos Espontáneos).

• Reacciones adversas notificadas espontáneamente durante la experiencia post-comercialización, durante un periodo en el que se estima que >70 millones de pacientes fueron tratados con celecoxib (con dosis, duración e indicaciones diversas). A pesar de que estos eventos fueron identificados como reacciones adversas en los informes post-comercialización, se consultaron los resultados de ensayos clínicos para estimar la frecuencia. Las frecuencias asignadas se obtuvieron de un metaanálisis acumulado de un conjunto de ensayos que representaban una exposición a celecoxib de 38.102 pacientes.

Reacciones adversas del medicamento en los ensayos clínicos de celecoxib y en la experiencia post-comercialización (término MedDRA de preferencia)1,2: Frecuencia de Reacción Adversa a Medicamentos: Muy frecuentes: (≥ 1/10); Frecuentes: (≥1/100, <1/10); Poco frecuentes: (≥ 1/1000, <1/100); Raras: (≥ 1/10 000, <1/1000); Muy raras: (<1/10 000). Frecuencia no conocida: (Experiencia post-comercialización)

Infecciones e Infestaciones:

• Frecuentes: Sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

• Poco frecuentes: Anemia.

• Raras: Leucopenia, trombocitopenia.

• Muy raras: Pancitopenia4.

Trastornos del sistema inmunológico:

• Frecuentes: Empeoramiento de la alergia (hipersensibilidad).

• Muy raras: Shock anafiláctico4, anafilaxia4.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

• Poco frecuentes: Hiperpotasemia.

Trastornos psiquiátricos:

• Frecuentes: Insomnio.

• Poco frecuentes: Ansiedad, depresión, cansancio.

• Raras: Confusión (estado confusional), alucinaciones4.

Trastornos del sistema nervioso:

• Frecuentes: Mareo, hipertonía, cefalea4.

• Poco frecuentes: Infarto cerebral1, parestesia, somnolencia.

• Raras: Ataxia, trastorno del gusto.

• Muy raras: Hemorragia intracraneal mortal4, meningitis4 aséptica4, empeoramiento de la epilepsia4, ageusia4, anosmia4.

Trastornos oculares:

• Poco frecuentes: Visión borrosa, conjuntivitis.

• Raras: Hemorragia ocular4, oclusión arterial retiniana4, oclusión venosa retiniana4.

Trastornos del oído y del laberinto:

• Poco frecuentes: Acúfenos, hipoacusia1.

Trastornos cardiacos:

• Frecuentes: Infarto de miocardio1.

• Poco frecuentes: Insuficiencia cardiaca, palpitaciones, taquicardia.

• Raras: Arritmia4.

Trastornos vasculares:

• Muy frecuentes: Hipertensión1, (incluyendo empeoramiento de la hipertensión).

• Raras: Embolia pulmonar4, rubefacción4.

• Muy raras: Vasculitis4.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

• Frecuentes: Faringitis, rinitis, tos, disnea1.

• Poco frecuentes: Broncoespasmo4.

Trastornos gastrointestinales:

• Frecuentes: Náuseas4, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia, vomitos1, disfagia1.

• Poco frecuentes: Estreñimiento, gastritis, estomatitis, empeoramiento de la inflamación gastrointestinal, eructos.

• Raras: Hemorragia gastrointestinal, ulceración duodenal, gástrica, esofágica, intestinal y del colon; perforación intestinal; esofagitis, melenas; pancreatitis, colitis/empeoramiento de la colitis.

Trastornos hepatobiliares:

• Poco frecuentes: Función hepática anormal, elevación de enzimas hepáticas (incluyendo SGOT y SGPT aumentadas).

• Raras: Hepatitis4.

• Muy raras: Insuficiencia hepática4 (algunas veces con desenlace mortal o que requirieron trasplante hepático), hepatitis fulminante4 (algunas con desenlace mortal), necrosis hepática4, colestasis4, hepatitis colestática4, ictericia4.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Frecuentes: Erupción, prurito (incluido prurito generalizado).

• Poco frecuentes: Urticaria equimosis4.

• Raras: Angioedema4, alopecia, fotosensibilidad.

• Muy raras: Dermatitis exfoliativa4, eritema multiforme4, síndrome de Stevens-Johnson4, necrólisis epidérmica tóxica4, exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) o síndrome de hipersensibilidad medicamentosa4, pustulosis exantemática aguda generalizada4, erupción ampollosa4 (dermatitis bullosa).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

• Frecuentes: Artralgia4.

• Poco frecuentes: Calambres en la pierna.

• Raras: Miositis4.

Trastornos renales y urinarios:

• Poco frecuentes: Creatinina aumentada, BUN aumentado.

• Raras: Insuficiencia renal aguda4, hiponatremia.

• Frecuencia no conocida: Nefritis intersticial4, síndrome nefrótico4, enfermedad de cambios mínimos4.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

• Raras: Trastorno menstrual NEOM4.

• Frecuencia no conocida: Descenso de fertilidad en la mujer3.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

• Frecuentes: Síntomas de tipo gripal (enfermedad de tipo gripal), edema periférico/retención de líquidos.

• Poco frecuentes: Edema facial, dolor torácico4.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:

• Frecuentes: Lesión traumática accidental (lesión).

1 Reacciones adversas ocurridas en los ensayos de prevención de pólipos, en pacientes tratados con 400 mg al día de Celecoxib en 2 ensayos clínicos de hasta 3 años de duración (los ensayos APC y PreSAP). Las reacciones adversas enumeradas arriba para los ensayos de prevención de pólipos son únicamente aquellas que han sido previamente identificadas en la experiencia post-comercialización, o que han ocurrido con más frecuencia que en los ensayos de artritis.

2 Además, las siguientes reacciones adversas anteriormente no conocidas ocurridas en los ensayos de prevención de pólipos, en sujetos tratados con 400 mg al día de Celecoxib en los dos ensayos clínicos de hasta 3 años de duración (los ensayos APC y PreSAP): Frecuentes: angina de pecho, síndrome del intestino irritable, nefrolitiasis, creatinina elevada en sangre, hiperplasia benigna de próstata, peso aumentado. Poco frecuentes: infección por Helicobacter, herpes zoster, erisipela, bronconeumonía, laberintitis, infección gingival, lipoma, células flotantes en el vítreo, hemorragia conjuntival, trombosis venosa profunda, disfonía, hemorragia hemorroidal, movimientos intestinales frecuentes, ulceración de la boca, dermatitis alérgica, ganglión, nicturia, hemorragia vaginal, dolor mamario a la palpación, fractura de miembro inferior, sodio elevado en sangre.

3 Las mujeres con intención de quedarse embarazadas son excluidas de todos los ensayos, motivo por el cual no era razonable el consultar la base de datos de los ensayos para estimar la frecuencia de esta reacción adversa.

4 Las frecuencias se obtuvieron de un meta-análisis acumulado de un conjunto de ensayos que representan una exposición a celecoxib de 38.102 pacientes.

En los resultados finales (adjudicados) de los ensayos APC y PreSAP en pacientes tratados con 400 mg al día de Celecoxib durante el periodo de 3 años de duración (resultados conjuntos de ambos ensayos clínicos), el exceso de riesgo de infarto de miocardio respecto a placebo fue de 7.6 acontecimientos por 1 000 pacientes (poco frecuente) y no hubo exceso de riesgo de ictus (no se diferencia por tipo de ictus) respecto a placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

INCOMPATIBILIDADES:

No se han descrito.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS: La actividad anticoagulante debe ser monitorizada en pacientes que estén tomando warfarina u otros anticoagulantes, en especial durante los primeros días de tratamiento con celecoxib o cuando se cambie la dosis del mismo puesto que estos pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones hemorrágicas. Por lo tanto, se debe supervisar cuidadosamente el tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio) en aquellos pacientes que reciban anticoagulantes orales, concretamente en los primeros días de tratamiento con Celecoxib o cuando se cambie la dosis del mismo. Se han comunicado acontecimientos hemorrágicos asociados a aumentos del tiempo de protrombina, algunos de ellos fatales, en pacientes (sobre todo, pacientes de edad avanzada) que estaban tomando Celecoxib al mismo tiempo que warfarina.

Los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos. Como sucede con los AINEs, cuando se asocian inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II con un AINE, incluyendo Celecoxib, puede incrementarse el riesgo de insuficiencia renal aguda, normalmente reversible, en aquellos pacientes con la función renal comprometida (p.ej.: pacientes deshidratados, pacientes que toman diuréticos o pacientes de edad avanzada). Por lo tanto, la combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deberán ser hidratados de forma adecuada y se deberá considerar realizar la monitorización de la función renal después del inicio del tratamiento concomitante, así como de forma periódica durante el tratamiento.

En un ensayo clínico de 28 días de duración en pacientes con hipertensión en Estadio I y II controlada con lisinopril, la administración de Celecoxib 200 mg dos veces al día no produjo un aumento clínicamente significativo, al compararlo con placebo, de la media de la presión arterial sistólica o diastólica diaria determinada mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial durante 24 horas. Entre los pacientes tratados con Celecoxib 200 mg dos veces al día, el 48% fueron considerados en la visita clínica final no respondedores al lisinopril (definidos como presión arterial diastólica >90 mmHg o aumento de la presión arterial diastólica >10% respecto al valor inicial), frente a un 27% de los pacientes tratados con placebo; esta diferencia fue estadísticamente significativa.

Se ha indicado que la administración conjunta de AINEs y ciclosporina o tacrolimus aumenta el efecto nefrotóxico de ciclosporina y de tacrolimus. Debe monitorizarse la función renal cuando se asocie Celecoxib con cualquiera de estos medicamentos.

Celecoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico pero no es un sustituto de éste en la profilaxis cardiovascular. En los estudios presentados, al igual que otros AINEs, cuando se administra celecoxib concomitantemente con ácido acetilsalicílico a dosis bajas, se ha observado un riesgo incrementado de ulceración gastrointestinal o de otras complicaciones gastrointestinales en comparación con la utilización de celecoxib solo.

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS:

Efectos de celecoxib sobre otros medicamentos: Celecoxib es un inhibidor del CYP2D6. Durante el tratamiento con celecoxib, las concentraciones plasmáticas del sustrato del CYP2D6 dextrometorfano se incrementaron en un 136%. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de esta enzima pueden incrementarse cuando se utiliza celecoxib de forma concomitante. Ejemplos de medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 son los antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Puede ser necesario reducir la dosis de los sustratos del CYP2D6, cuya dosis se establece individualmente, cuando se inicie el tratamiento con Celecoxib, o aumentarla si el tratamiento con celecoxib finaliza.

Los estudios in vitro han demostrado que celecoxib presenta un cierto potencial para inhibir el metabolismo catalizado por el CYP2C19. La importancia clínica de este hallazgo in vitro es desconocida. Ejemplos de medicamentos que se metabolizan por el CYP2C19 son diazepam, citalopram e imipramina.

En un estudio de interacción, celecoxib no ha mostrado efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales (1 mg de noretisterona/35 μg de etinilestradiol).

Celecoxib no afecta la farmacocinética de tolbutamida (sustrato del CYP2C9), o de glibenclamida de forma clínicamente relevante.

En pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética (aclaramiento plasmático o renal) de metotrexato (en dosis reumatológicas). Sin embargo, se debe considerar una adecuada monitorización de la toxicidad relacionada con metotrexato cuando se asocien estos dos fármacos.

En voluntarios sanos, la administración conjunta de 200 mg de celecoxib dos veces al día con 450 mg de litio dos veces al día dio como resultado un incremento medio de un 16% en la Cmáx y de un 18% en el AUC del litio. Por tanto, los pacientes en tratamiento con litio deben ser cuidadosamente monitorizados cuando se introduzca o se abandone el tratamiento con celecoxib.

Efectos de otros medicamentos sobre celecoxib: En aquellos pacientes que son metabolizadores lentos por el CYP2C9 y que presenten una exposición sistémica elevada a Celecoxib, el tratamiento concomitante con inhibidores del CYP2C9 podría conducir a un mayor aumento de exposición a celecoxib. Estas combinaciones se han de evitar en aquellos pacientes que presenten una metabolización lenta por el CYP2C9.

Puesto que el Celecoxib se metaboliza predominantemente por el CYP2C9, debe utilizarse a la mitad de la dosis recomendada en pacientes que estén recibiendo fluconazol. El uso concomitante de una dosis única de 200 mg de celecoxib y de 200 mg una vez al día de fluconazol, un potente inhibidor del CYP2C9, da lugar a un incremento medio del 60% en la Cmáx y del 130% en el AUC del celecoxib. La utilización simultánea de inductores del CYP2C9 tales como rifampicina, carbamazepina y los barbitúricos, puede reducir las concentraciones plasmáticas de celecoxib.

No se ha observado que ketoconazol o los antiácidos afecten a la farmacocinética de celecoxib.

Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Nota: Los pacientes que reciben tratamiento con celecoxib, en los cuales se conoce o se sospecha que tienen una pobre metabolización del P450C9 sobre la base de la historia previa, pueden tener niveles altos de celecoxib en el plasma debido a la reducción del aclaramiento metabólico, por esta razón celecoxib debe ser administrado con precaución en estos pacientes.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: El uso simultáneo con celecoxib puede disminuir los efectos antihipertensivos de los inhibidores ECA, también el riesgo de falla renal es incrementado en los pacientes que toman estos medicamentos.

Antiácidos que contienen aluminio o magnesio: La administración de celecoxib con antiácidos que contienen aluminio o magnesio se ha reportado que resulta en una disminución de 37% de la concentración pico plasmática y disminuye en un 10% el área por debajo de la curva – tiempo de la concentración plasmática (ABC) de celecoxib.

Ácido acetilsalicílico o corticoesteroides oral: El uso concurrente con celecoxib puede resultar en ulceración gastrointestinal y otras complicaciones gastrointestinales inducidas por celecoxib; puede usarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico.

Diuréticos tiazídicos o furosemida: Las drogas antiinflamatorias no esteroideas pueden disminuir los efectos natriuréticos de los diuréticos, posiblemente por la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas renales, también el riesgo de falla renal es incrementado en los pacientes que toman estos medicamentos.

Fluconazol: Los ensayos clínicos con la administración simultánea de fluconazol 200 mg diariamente resulta en dos veces el incremento de las concentraciones plasmáticas de celecoxib, el aumento en las concentraciones plasmáticas de celecoxib fue debido a la inhibición del metabolismo de celecoxib vía P4502C9 por fluconazol, por lo tanto si el celecoxib es administrado con fluconazol, la dosis de celecoxib debe iniciarse con la dosis recomendada más baja.

Litio: Un 17% de incremento en la concentración plasmática de litio ha sido reportado en pacientes que reciben litio 450 mg dos veces al día con celecoxib 200 mg dos veces al día comparado con pacientes que reciben litio solo, por esta razón se recomienda la monitorización de las concentraciones de litio cuando el tratamiento es iniciado y cuando el tratamiento con celecoxib es descontinuado.

Warfarina: Estudios clínicos reportaron que el celecoxib no altera los efectos anticoagulantes de la warfarina, desde que estos pacientes reciben warfarina están a mayor riesgo de complicaciones de sangrado, se recomienda tener precaución con el uso concomitante.

ADVERTENCIAS:

• Efectos gastrointestinales: Se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUH)], algunas de ellas con consecuencias mortales, en pacientes tratados con celecoxib. Se recomienda precaución en el caso de pacientes con alto riesgo de complicaciones digestivas asociadas a los AINEs, pacientes de edad avanzada, pacientes que estén recibiendo algún otro tipo de AINE o ácido acetilsalicílico, y pacientes con antecedentes de enfermedad digestiva, como úlcera y hemorragia digestiva.

La administración conjunta de celecoxib con ácido acetilsalicílico (incluso en pequeñas dosis) incrementa adicionalmente el riesgo de efectos adversos digestivos (ulceración gastrointestinal u otras complicaciones gastrointestinales).

No se ha demostrado una diferencia significativa en la seguridad digestiva entre los inhibidores selectivos de la COX-2 + ácido acetilsalicílico en comparación con AINE + ácido acetilsalicílico en los ensayos clínicos a largo plazo.

• Uso concomitante con AINEs: Se debe evitar el uso concomitante de celecoxib con un AINE diferente al ácido acetilsalicílico (aspirina).

• Efectos cardiovasculares: Se ha observado un incremento del número de acontecimientos cardiovasculares graves, principalmente infarto de miocardio, en un ensayo controlado con placebo, de larga duración, en pacientes con poliposis adenomatosa esporádica en tratamiento con Celecoxib a unas dosis de 200 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo.

Dado que el riesgo cardiovascular de celecoxib puede incrementarse con la dosis y la duración del tratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más baja y la duración de tratamiento más corta posible. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con artrosis.

Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientos cardiovasculares (p.ej.: pacientes con hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores) sólo podrán ser tratados con celecoxib, después de una cuidadosa valoración.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutivos del ácido acetilsalicílico para la profilaxis de las enfermedades tromboembólicas cardiovasculares, ya que no producen ningún efecto antiplaquetario. Por ello, no se deberán interrumpir los tratamientos antiagregantes.

• Retención de líquidos y edema: Como con otros medicamentos que se sabe inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de líquidos y edema en pacientes que recibieron Celecoxib. Por lo tanto, celecoxib debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en pacientes con edema preexistente por cualquier otra razón, ya que la inhibición de las prostaglandinas puede producir un deterioro de la función renal y retención de líquidos. También se requiere precaución en pacientes que tengan un tratamiento con diuréticos o que presenten riesgo de hipovolemia.

• Hipertensión: Como ocurre con el resto de AINEs, Celecoxib puede generar una hipertensión o empeorar la hipertensión ya existente, lo cual puede contribuir al aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares. Por tanto, se debe monitorizar cuidadosamente la presión arterial al inicio del tratamiento con Celecoxib y a lo largo del mismo.

• Efectos renales y hepáticos: El compromiso de la función renal o hepática y especialmente la disfunción cardíaca es más probable en los pacientes de edad avanzada y, por tanto, debe mantenerse una supervisión médica adecuada.

Los AINEs, incluido celecoxib, pueden causar toxicidad renal. Los ensayos clínicos con celecoxib han mostrado unos efectos renales similares a los observados con los AINEs utilizados como comparadores. Los pacientes con alto riesgo de presentar toxicidad renal son aquellos con la función renal alterada, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II y los pacientes de edad avanzada. Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento con celecoxib.

Se han notificado algunos casos de reacciones hepáticas graves con celecoxib que incluyeron hepatitis fulminante (algunas con desenlace mortal), necrosis hepática, e insuficiencia hepática (algunas con desenlace mortal o que requirieron trasplante hepático). Entre los casos en los que se notificó cuándo se inició la reacción adversa, la mayoría de las reacciones hepáticas graves se desarrollaron en el primer mes tras el inicio del tratamiento con celecoxib.

Si durante el tratamiento, los pacientes manifestaran un deterioro de la función de los órganos y sistemas descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar la suspensión del tratamiento con celecoxib.

• Inhibición del citotromo (CYP): Celecoxib inhibe el CYP2D6. Aunque no es un inhibidor potente de esta enzima, puede ser necesaria una reducción de la dosis de medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 y cuyas dosis se establecen individualmente. Los pacientes que presenten una metabolización lenta por el CYP2C9 deben ser tratados con precaución.

• Reacciones de hipersensibilidad cutáneas y sistémicas: Muy raramente se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, que incluyen dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, asociadas al uso de celecoxib. Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir estas reacciones al inicio del tratamiento; la aparición de la reacción ocurrió en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. Se han notificado también reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia, angioedema y exantema medicamentoso con eosinofilia y síndromes sistémicos (DRESS o síndrome de hipersensibilidad medicamentosa) en pacientes que recibían Celecoxib. Los pacientes con antecedentes de alergia a las sulfamidas o a cualquier medicamento pueden tener un mayor riesgo de reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad. El tratamiento con celecoxib debe suspenderse a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones de las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

• Generales: Celecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Han tenido lugar acontecimientos hemorrágicos graves en pacientes tratados de forma concomitante con warfarina. Deberá tenerse precaución cuando se asocie Celecoxib con warfarina y otros anticoagulantes orales.

• Advertencias sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

• Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia mientras estén tomando celecoxib deben abstenerse de conducir o manejar maquinaria.

• Debe comunicarse con su médico o farmacéutico para cualquier aclaración sobre la utilización del producto y si presenta alguna reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto.

• No utilizar después de la fecha de expira impresa en el envase.

PRECAUCIONES:

Fertilidad, embarazo y lactancia:

• Embarazo: Los estudios en animales (ratas y conejos) han demostrado toxicidad durante la reproducción, incluyendo malformaciones. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente al embarazo. Datos obtenidos de estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de aborto espontáneo tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas al inicio del embarazo. El riesgo potencial en humanos durante el embarazo es desconocido, pero no puede excluirse. Celecoxib, como otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede producir inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterial durante el último trimestre del embarazo. Celecoxib está contraindicado en el embarazo y en mujeres que puedan quedarse embarazadas. Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento con celecoxib, debe interrumpirse dicho tratamiento.

• Lactancia: Celecoxib se excreta en la leche de ratas lactantes en concentraciones parecidas a las del plasma. La administración de celecoxib a un número limitado de mujeres lactantes ha demostrado que celecoxib se excreta en muy baja proporción en la leche materna. Las mujeres que tomen celecoxib no deben amamantar.

• Fertilidad: En base al mecanismo de acción, el uso de AINEs, incluyendo celecoxib, puede retrasar o prevenir la ruptura de los folículos ováricos, lo que se ha asociado con infertilidad reversible en algunas mujeres.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Sensibilidad cruzada y/o problemas relacionados: Celecoxib puede causar broncoconstricción o anafilaxis en asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico; especialmente aquellos con pólipos nasales inducidos por el ácido acetilsalicílico, asma y otras reacciones alérgicas, Pacientes sensibles a otras drogas antiinflamatorias no esteroideas, ácido acetilsalicílico, sulfonamidas o compuestos relacionados, también pueden ser sensibles al celecoxib.

Carcinogenicidad: En los estudios realizados no se observaron efectos carcinogénicos.

Mutagenicidad: Celecoxib no fue mutagénico en la prueba de Ames en el ensayo de mutación en las células ováricas del hamster chino y no fueron observados efectos clastogénicos en el ensayo de aberración cromosómica en las celulas ováricas del hamster chino.

Reproducción/Embarazo:

• Fertilidad: No hay evidencia de daño de la fertilidad en los estudios de reproducción de ratas hembras que recibieron dosis oral de celecoxib hasta de 600 mg/Kg por día (aproximadamente 11 veces la exposición humana con 200 mg dos veces al día, en base a la ABC).

• Embarazo: No hay datos clínicos de embarazos expuestos a celecoxib. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. La relevancia de estos datos en humanos es desconocida.

Celecoxib, como otras drogas inhibidoras de la síntesis de prostaglandinas puede causar inercia uterina y cierre prematuro del ducto arterioso y se debe evitar su uso durante el tercer trimestre del embarazo. Categoría FDA de embarazo C.

Trabajo de parto: El efecto de celecoxib en el trabajo de parto en mujeres embarazadas no es conocido.

Lactancia: No se conoce si el celecoxib es distribuido en la leche materna, sin embargo celecoxib puede causar potencialmente efectos adversos serios en el niño lactante. Celecoxib es distribuido en la leche de las ratas en concentraciones similares al plasma.

Pediatría: No existe información disponible con relación a la edad y los efectos de celecoxib en los pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia no han sido establecidas.

Geriatría: Estudios apropiados realizados a la fecha no han demostrado problemas geriátricos específicos que limiten el uso del celecoxib en los pacientes geriátricos. Estudios farmacocinéticos en pacientes ancianos de 65 años de edad y mayores han demostrado un aumento en la ABC y concentración máxima (40 y 50%, respectivamente) comparados con pacientes jóvenes. Debido a su peso corporal bajo las mujeres ancianas tienen un alto ABC y concentración máxima comparada con los ancianos varones. Sin embargo algunos pacientes ancianos pueden ser potencialmente más sensibles a los efectos adversos de celecoxib. Se recomienda las dosis efectivas más bajas para el posible tratamiento a corto plazo en los pacientes ancianos para minimizar el riesgo potencial de la ulceración o sangrado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dado que el riesgo cardiovascular de Celecoxib puede incrementarse con la dosis y la duración del tratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más baja y la duración de tratamiento más corta posible. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con artrosis.

• Artrosis: La dosis habitual diaria recomendada es de 200 mg administrados una vez al día o en dos tomas. En algunos pacientes, con alivio insuficiente de los síntomas, incrementando la dosis a 200 mg dos veces al día, puede aumentar la eficacia. Si transcurridas 2 semanas, no se observara un incremento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras alternativas terapéuticas.

• Artritis reumatoide: La dosis diaria inicial recomendada es de 200 mg administrados en dos tomas. Posteriormente, si fuera necesario, la dosis puede ser incrementada a 200 mg dos veces al día. Si transcurridas 2 semanas, no se observara un incremento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras alternativas terapéuticas.

• Espondilitis anquilosante: La dosis diaria recomendada es de 200 mg administrados una vez al día o en dos tomas. En pocos pacientes, con alivio insuficiente de los síntomas, incrementar la dosis a 400 mg administrada una vez al día o dividida en dos tomas, puede aumentar la eficacia. Si transcurridas 2 semanas, no se observara un incremento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras alternativas terapéuticas. La dosis diaria máxima recomendada es de 400 mg para todas las indicaciones.

Poblaciones especiales:

• Pacientes de edad avanzada (con una edad superior a 65 años); Como en el caso de adultos más jóvenes, se debe utilizar inicialmente la dosis de 200 mg al día. Si fuera necesario, la dosis puede incrementarse posteriormente a 200 mg dos veces al día. Se deberá tener especial precaución con aquellos pacientes de edad avanzada con un peso inferior a 50 kg.

• Población pediátrica: No está indicado el uso de Celecoxib en niños.

• Metabolización lenta por el citocromo CYP2C9: Celecoxib se debe administrar con precaución en aquellos pacientes que presenten, o se sospeche que puedan presentar una metabolización lenta por el citocromo CYP2C9 en base a los genotipos o a antecedentes/experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9, dado que aumenta el riesgo de presentar reacciones adversas dosis-dependientes. Se ha de considerar la reducción a la mitad de la dosis mínima recomendada.

• Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada establecida (albúmina sérica de 25 a 35 g/L), el tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. En estos pacientes la experiencia está limitada a cirróticos.

• Insuficiencia renal: Se dispone de experiencia limitada en la administración de celecoxib a los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución.

Forma de administración: Celecoxib se puede tomar con o sin alimentos.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS:

Se carece de experiencia clínica en casos de sobredosis. Se han administrado a sujetos sanos, dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de hasta 1.200 mg dos veces al día durante nueve días, sin efectos adversos clínicamente significativos. En el caso de sospecha de sobredosis, deberá instituirse el tratamiento médico de apoyo adecuado, p.ej.: eliminación del contenido gástrico, supervisión clínica y, si fuera necesario, institución de tratamiento sintomático. No es probable que la diálisis sea un método eficaz de eliminación del fármaco debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas.

PRESENTACIONES

FLAXEL 200 mg Cápsulas: Caja x 1, 2, 4, 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 48, 50, 60, 100, 124, 148, 160, 200 y 500 cápsulas.

Manténgase fuera del alcance de los niños. Conservar en lugar fresco y seco. Venta con receta médica.

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Almacenar a temperatura no mayor de 30°C. Proteger de la humedad.