COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene 850 mg y 500 mg de metformina clorhidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA:

Tabletas recubiertas

LISTA DE EXCIPIENTES:

Núcleo:

• Povidona K30

• Estearato de magnesio

Recubrimiento:

• Hipromelosa

• Propilenglicol

• Polietilenglicol 6000

• Emulsión antiespumante

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Fármacos hipoglucemiantes orales/Fármaco usado en Diabetes

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

El tratamiento de la diabetes tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio no son suficientes para controlar la glucemia. GLUCAMINOL® puede usarse como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales o con insulina.

Como complemento en el tratamiento con insulina de la diabetes tipo 1, especialmente en presencia de una resistencia secundaria a la insulina, cuando el tratamiento con insulina no permite controlar suficientemente la glucemia.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:Código ATC: A10BA02.

Mecanismo de acción: Metformina es un antidiabético oral perteneciente a la clase de las biguanidas.

Efecto sobre la glucemia: El efecto hipoglucemiante de metformina se basa principalmente sobre la acción contra la resistencia a la insulina a nivel hepático y muscular. En presencia de insulina, disminuye los niveles de glucemia tanto basal como la postprandial. Metformina no estimula la secreción de insulina y no causa hipoglucemia como monoterapia.

El efecto hipoglucemiante se basa en tres mecanismos:

• A nivel hepático: En ayuno, la producción hepática de glucosa es en gran parte responsable de la hiperglucemia. Metformina disminuye la producción hepática de glucosa activada por el fenómeno de resistencia a la insulina mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Por lo tanto, se opone a la acción hiperglucemiante de glucagón. Por estos mecanismos, metformina reduce la hiperglucemia en ayunas.

• A nivel muscular: Los trastornos de la captación periférica de glucosa y su almacenamiento son en gran parte responsables de la hiperglucemia postprandial. Metformina aumenta la sensibilidad celular a la insulina estimulando la actividad de la tirosina quinasa del receptor de insulina y por lo tanto promueve la penetración celular de la glucosa. Metformina aumenta la capacidad de transporte de todo tipo de transportadores de membrana de glucosa (GLUT). Este efecto de metformina es particularmente evidente en el estado hiperglucémico. Esto estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre una enzima clave, la glucógeno sintetasa. Por estos mecanismos, metformina reduce la hiperglucemia postprandial.

• A nivel intestinal: Metformina disminuye la absorción intestinal de la glucosa, reduciendo la carga de glucosa postprandial.

Efecto sobre el peso corporal: La administración de metformina en los ensayos clínicos dio lugar a una estabilización del peso corporal o una moderada pérdida de peso.

Efecto sobre el metabolismo lipídico y la fibrinólisis:

En los seres humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina tiene efectos positivos sobre el metabolismo lipídico. En los ensayos clínicos controlados de mediano y largo plazo, se ha demostrado que metformina a dosis terapéuticas disminuye el colesterol total y el LDL, así como los triglicéridos. Además, algunos ensayos han demostrado que metformina puede aumentar el colesterol HDL.

Por otra parte, metformina posee propiedades fibrinolíticas.

Eficacia clínica:

Diabetes tipo 2: El estudio prospectivo aleatorizado UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ha permitido demostrar el beneficio a largo plazo de un control intensivo de la glucemia en la diabetes tipo 2. En los pacientes con sobrepeso, el tratamiento con metformina (tras el fracaso de la dieta) ha disminuido el riesgo relativo de complicaciones relacionados a la diabetes de manera significativa, a 32%. Con metformina, se observaron 29,8 eventos/1000 pacientes-año, bajo terapia convencional (prácticamente un solo régimen) 43,3 eventos/1000 pacientes-año), p=0,002. Durante el tratamiento con sulfonilureas o insulina, el riesgo relativo se redujo en un 7% en comparación con la terapia convencional (40,1 eventos/1000 pacientes-año). En comparación con sulfonilureas o insulina, merformina fue por lo tanto más eficaz (p=0,003). Por otra parte en los pacientes con diabetes tipo 2 con sobrepeso, sin enfermedad cardiaca sintomática al momento del diagnóstico, el tratamiento con metformina redujo el riesgo relativo de infarto de miocardio (39%), de infarto de miocardio fatal (50%) y la mortalidad global (36%).

Pacientes pediátricos: La seguridad y la eficacia de metformina en los niños y adolescentes se evaluaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego en 82 niños y adolescentes de edades entre 10-16 años. La modificación de los niveles de glucemia en ayunas fue de 2,4 mmol/L (-42,9 mg/dL) con metformina en comparación con +1,2 mmol/L (+21,4 mg/dL) en el grupo placebo (p<0,001). Los niveles medios de HbA1c fueron significativamente menores en metformina en comparación con el placebo (7,5 vs. 8,6%, p<0,001). Metformina no ejerció ninguna influencia negativa sobre el peso corporal o el perfil lipídico. Los efectos secundarios observados en los niños y adolescentes eran idénticos a los observados en los adultos tratados con metformina.

Diabetes tipo 1: En caso de diabetes tipo 1, existen datos sobre el uso de metformina como complemento a la terapia con insulina. No existen estudios clínicos controlados adecuados para la evaluación de la relación beneficio/riesgo.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Tras la administración por vía oral de GLUCAMINOL® tabletas recubiertas, la Tmáx es de 2,5 h, la absorción se completó en 6 horas. Se asume que la absorción se produce principalmente en la parte superior del tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 500 mg o de 850 mg de metformina es de aproximadamente 50% a 60% en sujetos sanos. Después de la administración oral de una dosis única de 500 a 2500 mg, se observó un aumento proporcionalmente inferior de la Cmáx, en relación probablemente con un mecanismo saturable. A dosis habituales de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan dentro de 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1μg/mL. En ensayos clínicos controlados, la Cmáx observada no excedió 4 μg/mL, incluso con las dosis máximas.

Los alimentos reducen y retrasan la absorción de metformina. Después de la administración de una dosis de 850 mg y la ingesta de alimentos, hubo una disminución de la Cmáx del 40%, una disminución del 25% del AUC y una Tmáx prolongada de 35 minutos. La importancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución: La fijación a las proteínas plasmáticas por metformina es insignificante. Metformina se difunde en parte en los eritrocitos. El pico sanguíneo es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos representan probablemente un compartimento secundario de distribución.

El volumen medio de distribución osciló entre 63 -276 L.

No se ha establecido si metformina atraviesa la barrera placentaria y si llega a la leche materna. En ratas, se encuentran pequeñas cantidades en la leche.

Metabolismo: Metformina no se metaboliza en los seres humanos.

Eliminación: Metformina se excreta en la orina en forma inalterada. El aclaramiento renal es superior a 400 mL/min, y por lo tanto aproximadamente 3,5 veces más alto que el aclaramiento de creatinina o TFG. La eliminación interviene principalmente por secreción tubular activa. Después de la administración oral, la vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 6,5 horas. Medido en sangre total, la vida media es de aproximadamente 17,6 horas.

En caso de función renal normal, metformina no se acumula en el organismo a una dosis habitual recomendada (1500-2000 mg).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal:

En caso de insuficiencia renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al de la creatinina o la TFG, es decir, la vida media de eliminación se prolonga con un riesgo de acumulación.

Población pediátrica: No existen datos farmacocinéticos en cuanto a los niños y adolescentes.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a metformina o a cualquiera de los excipientes;

• Cetoacidosis diabética, coma y precoma diabético;

• Trastornos de la función renal graves o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina o TFG <30 mL/min). La insuficiencia renal puede provocar una acumulación de metformina y una acidosis láctica;

• Patologías agudas que comprenden un riesgo de alteración de la función renal tales como la deshidratación(diarreas, vómitos repetidos) infecciones graves, p. ej., de las vías urinarias, fiebre alta, condiciones de hipoxias severas (shock, septicemia);

• La aplicación intravascular de medios de contraste que contienen yodo para exámenes radiológicos puede producir insuficiencia renal. Esto puede inducir a la acumulación de metformina y acidosis láctica, el tratamiento con metformina debe suspenderse 48 horas antes del examen si el aclaramiento de creatinina o TFG es <60 mL/min. El tratamiento con metformina sólo debe continuar si no se ha demostrado otro empeoramiento durante el examen de la función renal, 48 horas después del examen con medios de contraste (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo);

• Enfermedades (en particular las enfermedades agudas o un empeoramiento de una enfermedad crónica) que pueden causar hipoxia tisular, p.ej.: insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, septicemia y shock. En estas situaciones, se incrementa el riesgo de desarrollar acidosis láctica;

• Insuficiencia hepática;

• Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo;

• Embarazo, lactancia.

• Insuficiencia renal grave (TFGe inferior a 30 mL/min/1.73 m2).

• Acidosis metabólica, incluida la cetoacidosis diabética.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: En un número limitado de casos, no se observaron malformaciones en los seres humanos. Sin embargo, los datos epidemiológicos no están disponibles. No está claro si metformina atraviesa la barrera placentaria. Los estudios en animales no han mostrado ningún efecto tóxico de metformina sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Cuando la paciente planifique quedarse embarazada y durante el embarazo, se recomienda que la diabetes no se trate con metformina, sino con insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más próximos posible a los valores fisiológicos. Metformina está contraindicada durante el embarazo.

Lactancia: No se sabe si metformina pasa a la leche materna. Pequeñas cantidades de metformina se encuentran en la leche de ratas lactantes. Metformina está contraindicada durante el periodo de lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Metformina en monoterapia no provoca hipoglucemia y por tanto no produce efectos en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes deben ser conscientes de los síntomas relacionados con la aparición de hipoglucemia y el efecto de los mismos sobre el estado de alerta, cuando se utiliza metformina en combinación con otros antidiabéticos.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas observadas durante la administración de GLUCAMINOL® se enumeran a continuación. El tipo y la severidad de las reacciones adversas en los pacientes pediátricos (10 – 16 años) son similares a los de los adultos. Las reacciones adversas más frecuentes son los trastornos gastrointestinales (ver más adelante). Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes: ≥10%; frecuentes: ≥1%, <10%; poco frecuentes: ≥0,1%, <1%; raras:≥0,01%, <0,1%; muy raras: <0,01%.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Casos aislados de leucopenia, trombocitopenia y de anemia hemolítica.

• Muy raras: niveles sanguíneos de vitamina B12 disminuidos.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

• Muy raras: acidosis láctica (incidencia de 3-5 casos/100 000 pacientes-año, ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos del sistema nervioso:

• Frecuentes: sensación de sabor metálico (3%).

Trastornos gastrointestinales:

• Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales (5-15%) p.ej. náuseas, vómitos, diarrea, dolores abdominales, pérdida de apetito.

Estos síntomas por lo general ocurren al inicio del tratamiento y por lo general desaparecen espontáneamente.

Trastornos hepáticos y biliares:

• Muy raras: valores anormales en los exámenes de función hepática, p.ej. niveles de transaminasas elevados o hepatitis (reversibles tras la interrupción del tratamiento con metformina).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Muy raras: reacciones de la piel como eritema, prurito, urticaria.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES:

No aplicable.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Se debe controlar la glucemia estrechamente, después de la administración simultánea de los medicamentos indicados a continuación y GLUCAMINOL®, así como en la suspensión del tratamiento con estos medicamentos durante el tratamiento con GLUCAMINOL®. En consecuencia, los pacientes deben ser informados. Si es necesario, la dosis del tratamiento antidiabético debe ajustarse durante la duración de la terapia concomitante.

Interacciones que influyen en el efecto de GLUCAMINOL®

Disminución del efecto hipoglucemiante: Los glucocorticoides (de vía sistémica y tópica), simpaticomiméticos-β2, diuréticos, fenotiazinas (p.ej., clorpromazina), hormonas tiroideas, estrógenos, anticonceptivos orales, la sustitución hormonal, fenitoína, ácido nicotínico, antagonistas del calcio, isoniazida y tetracosactida pueden aumentar la glucemia.

Potenciación del efecto hipoglucemiante: La furosemida aumenta la concentración plasmática de metformina (Cmáx de 22%, AUC de 15%), sin cambios significativos del aclaramiento renal.

El nifedipino aumenta la concentración plasmática de metformina (Cmáx de 20%, AUC de 9-20%) mediante el aumento de la absorción de metformina.

La cimetidina aumenta la Cmáx de metformina en un 60% y el AUC en un 40%. La vida media de eliminación de metformina no se ve influenciada. Otras sustancias (amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina), eliminadas por secreción renal tubular activa, pueden causar una interacción con metformina. Los pacientes tratados con estos medicamentos deben ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento con metformina.

La glucemia puede igualmente disminuir por los betabloqueantes, pero con mucha menor intensidad con los betabloqueantes cardioselectivos (β1-selectivos) que con los no cardioselectivos.

La administración concomitante de inhibidores de la MAO y de antidiabéticos orales puede mejorar la tolerancia a la glucosa y potenciar el efecto hipoglucemiante.

El consumo simultáneo de alcohol puede potenciar el efecto hipoglucemiante de metformina hasta provocar un coma hipoglucémico.

Potenciamiento o disminución del efecto hipoglucemiante de metformina: Los antagonistas H2, clonidina y reserpina pueden potenciar o atenuar el efecto de metformina.

Se observaron trastornos de la glucemia (incluyendo hiper- o hipoglucemia) durante la administración simultánea de quinolonas y de metformina.

Interacciones que pueden aumentar los efectos secundarios de metformina:

Diuréticos: una acidosis láctica puede ocurrir debido a un trastorno de la función renal relacionada con el uso de diuréticos (especialmente los de asa). Además, los diuréticos pueden ejercer un efecto hiperglucemiante.

Medios de contraste yodados: para las interacciones con medios de contraste yodados y el riesgo de acidosis láctica, ver advertencias y precauciones especiales de empleo.

Alcohol: el riesgo de acidosis láctica bajo metformina aumenta por una intoxicación alcohólica aguda, particularmente en caso de ayuno previo o presencia de desnutrición o de insuficiencia hepática.

Interacciones que influyen en el efecto de otras sustancias: Metformina reduce la concentración plasmática de furosemida (Cmáx de 33%, AUC de 12%), la vida media terminal se reduce en un 32% sin cambiar su aclaramiento renal.

El efecto de femprocumona puede disminuir, debido a que su eliminación es acelerada por metformina.

Los estudios de interacciones con glibenclamida, nifedipino, ibuprofeno o propanolol mostraron un efecto clínicamente relevante sobre los parámetros farmacocinéticos de estas sustancias.

Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica: El topiramato u otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida) causan con frecuencia una disminución de bicarbonato en suero e induce un gap no aniónico, acidosis metabólica hiperclorémica. El uso concomitante de estos fármacos con GLUCAMINOL® puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Considere una monitorización más frecuente de estos pacientes.

Medicamentos que reducen la Depuración de Metformina: Los fármacos que se eliminan por secreción tubular renal (por ejemplo, fármacos catiónicos tales como cimetidina) tienen el potencial de interacción con metformina compitiendo por sistemas comunes de transporte tubular renal y pueden aumentar la acumulación de metformina y el riesgo de acidosis láctica. Considere una monitorización más frecuente de estos pacientes.

Alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de metformina sobre el metabolismo del lactato. Advertir a los pacientes respecto a la ingesta excesiva de alcohol mientras reciben GLUCAMINOL®.

Otras interacciones: Bajo la influencia de sustancias de acción simpaticolítica (p.ej., betabloqueantes, clonidina, guanetidina, reserpina), la percepción de signos de advertencia de una hipoglucemia puede ser enmascarada.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Los datos de los estudios preclínicos, basado en ensayos de seguridad farmacologica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad para la reproducción no muestran riesgos especiales para los seres humanos.

Toxicidad para la reproducción: Metformina no presenta ningún efecto sobre la fertilidad, no muestra efectos teratogénicos y no influye en el desarrollo del recién nacido.

Mutagenicidad: Todos los resultados de las pruebas (test de Ames, mutación genética, aberraciones cromosómicas, micronúcleos) demostró que metformina no tiene ningún efecto mutagénico o clastogénico.

Carcinogenicidad: Metformina no es carcinogénica en roedores a dosis de hasta 900 mg/kg/día (rata) o 1500 mg/kg/día (ratón).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara (3-5 casos por 100 000 pacientes-año) pero grave que está asociada con una elevada mortalidad en ausencia de tratamiento precoz y puede ocurrir en caso de acumulación de metformina.

Una insuficiencia renal aguda o crónica puede originar una acumulación de metformina.

En la mayoría de los casos de acidosis láctica bajo tratamiento con metformina conocidos actualmente, han ocurrido en pacientes que sufrían de insuficiencia renal aguda grave o de empeoramiento rápido de insuficiencia renal. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Durante el tratamiento con metformina, la función renal debe ser controlada regularmente.

Es necesaria una monitorización cuidadosa, sobre todo en las personas de edad avanzada, pero también en situaciones que pueden conducir a un rápido deterioro de la función renal como el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos. La incidencia de la acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando regularmente los factores de riesgo independientes de metformina como una diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, deshidratación (diarrea grave o vómitos repetidos), consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y toda situación que conlleva a una hipoperfusión o a una hipoxia como una insuficiencia cardiaca aguda, un infarto de miocardio agudo, una septicemia, un shock. Es conveniente informar a los pacientes que deben evitar un consumo excesivo de alcohol, agudo o crónico, ya que el alcohol potencia el efecto de metformina sobre el metabolismo del lactato.

Los primeros signos de una acidosis láctica no son específicos y pueden dar lugar a la aparición de calambres musculares acompañados de trastornos digestivos, dolores abdominales, frecuencia respiratoria elevada y de una gran astenia. Estos síntomas deben llamar la atención del médico tratante. Además, el médico debe informar al paciente sobre los posibles síntomas de la acidosis láctica.

La acidosis láctica se caracteriza por una disnea acidótica, dolores abdominales, hipotermia seguida por un estado de coma. El diagnóstico se basa en las siguientes pruebas de laboratorio: descenso del pH sanguíneo, lactacidemia superior a 5 mmol/L, elevación del hiato aniónico y de la relación lactato/piruvato.

Antes de cualquier sospecha de acidosis láctica, se debe interrumpir el tratamiento con metformina y hospitalizar al paciente inmediatamente. La hemodiálisis es la medida más eficaz para eliminar tanto el lactato como metformina (ver Sobredosis).

Se han reportado casos de acidosis láctica durante la post-comercialización, asociada a metformina, incluyendo casos fatales. Estos casos tuvieron un inicio sutil y se acompañaron de síntomas inespecíficos como malestar, mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o aumento de la somnolencia. Sin embargo, se han producido casos de hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis grave. La acidosis láctica asociada a la metformina se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre (superior a 5 mmol/L), acidosis por anión gap (sin evidencia de cetonuria o cetonemia) y un aumento de la relación lactato/piruvato; niveles plasmáticos de metformina generalmente superiores a 5 mcg/mL. La metformina disminuye la absorción hepática de lactato aumentado los niveles sanguíneos de lactato, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes con riesgo.

Si se sospecha de acidosis láctica asociada a metformina, se deben instituir medidas generales de apoyo en un entorno hospitalario, junto con la interrupción inmediata de GLUCAMINOL®. En los pacientes tratados con GLUCAMINOL® con diagnostico o fuerte sospecha de acidosis láctica, se recomienda una hemodiálisis rápida para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (clorhidrato de metformina es dializable, con un aclaramiento de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hermodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha dado como resultado la reversión de los síntomas y la recuperación.

Educar a los pacientes y sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y si estos síntomas ocurren, instruirlos a suspender GLUCAMINOL® y reportar estos síntomas a un profesional de la salud.

Función renal: Metformina está contraindicada en caso de que el aclaramiento de creatinina o TFG sea <30mL/min (ver Contraindicaciones).

En caso de insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular de 30 a 59 mL/min), metformina solo debe utilizarse si no hay otros factores que aumenten el riesgo de acidosis láctica (ver Posología y forma de administración e instrucciones especiales para la dosificación).

Debido a que metformina se elimina por vía renal, es conveniente controlar regularmente el aclaramiento de creatinina o TFG o TFGe antes y después del inicio del tratamiento:

• Por lo menos una vez al año en pacientes con función renal normal;

• Por lo menos de 2 a 4 veces al año en pacientes con un aclaramiento de creatinina o TFG en el límite inferior del intervalo de referencia (entre 45 y 59 mL/min) así como en pacientes de edad avanzada;

• Por lo menos 4 veces al año en pacientes con un aclaramiento de creatinina o TFG entre 30 y 44 mL/min. No se recomienda establecer el tratamiento con metformina en caso de que el aclaramiento de creatinina o TFG sea <45 mL/min;

• Controles intensivos son indicados en cualquier situación clínica en la que se puede esperar un rápido deterioro de la función renal.

Se requiere especial precaución en caso de que la función renal pueda deteriorarse debido a factores predisponentes subyacentes o el posible uso de medicación concomitante (p.ej., en pacientes de edad avanzada, en casos de deshidratación al inicio del tratamiento con diuréticos, antihipertensivos o antiinflamatorios no esteroideos). En estos casos, también se recomienda controlar la función renal antes de comenzar el tratamiento.

Los casos de acidosis láctica asociados a metformina durante la fase post-comercialización se produjeron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la gravedad de la insufiencia renal debido a que la metformina es sustancialmente excretada por el riñon.

• Antes de iniciar GLUCAMINOL®, obtenga un TFGe.

• GLUCAMINOL® está contraindicado en pacientes con un TFGe inferior a 30mL/min/1.73 m2. La iniciación de GLUCAMINOL® no se recomienda en pacientes con TFGe entre 30 – 45 mL/min/1.73 m2.

• Obtener la TFGe al menos una vez al año en todos los pacientes que toman GLUCAMINOL®. En los pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (por ejemplo, los ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.

• En pacientes que se encuentran tomando GLUCAMINOL®, cuyo TFGe desciende por debajo de 45 mL/min/1.73m2, se debe evaluar el beneficio y el riesgo de continuar con la terapia.

Interacciones con medicamentos: El uso concomitante de GLUCAMINOL® con determinados medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: aquellos que deterioran la función renal, producen cambios hemodinámicos significativos, interfieren con el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina (por ejemplo, fármacos catiónicos). Por lo tanto, se debe considerar una monitorización más frecuente de los pacientes.

Pacientes con 65 años o más: El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente, ya que los pacientes ancianos tienen una mayor probabilidad de padecer insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

Estudios Radiológicos con Contraste: La administración intravascular de agentes de contraste yodados en pacientes tratados con metformina ha conducido a una disminución aguda de la función renal y a la aparición de acidosis láctica. Detener GLUCAMINOL® en el momento o antes de un procedimiento con contraste iodado, en pacientes con un TFGe entre 30 y 60 mL/min/1.73 m2. En pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo, insuficiencia cardíaca o en pacientes a los que se administrará contraste iodado intra-arterial, reevalúe la TFGe 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie GLUCAMINOL® si la función renal es estable.

Cirugía y otros procedimientos: La restricción de alimentos y líquidos durante los procedimientos quirúrgicos o de otro tipo puede aumentar el riesgo de agotamiento de volumen, hipotensión e insuficiencia renal. GLUCAMINOL® debe interrumpirse temporalmente mientras los pacientes tienen restricción de alimentos y de ingesta de líquidos.

Estados hipóxicos: Varios casos de acidosis láctica en la fase post-comercialización asociada a la metformina ocurrieron en el contexto de insuficiencia cardiaca congestiva aguda (particularmente cuando se acompañaba de hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio, sepsis y otras condiciones asociadas con hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerrenal. Cuando ocurran tales eventos, discontinúe GLUCAMINOL®.

Consumo excesivo de alcohol: El alcohol potencia el efecto de metformina sobre el metabolismo del lactato y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina. Se debe advertir a los pacientes contra el consumo excesivo del alcohol, mientras reciben GLUCAMINOL®.

Deterioro hepático: En pacientes con insuficiencia hepática se han desarrollado casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede deberse a un deterioro del aclaramiento del lactato que resulta en altos niveles sanguíneos de lactato. Por lo tanto, evite el uso de GLUCAMINOL® en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Medios de contraste yodados: La aplicación intravascular de medios de contraste que contienen yodo para los exámenes radiológicos puede producir insuficiencia renal. Dado que esto puede dar lugar a una acumulación de metformina y acidosis láctica, el tratamiento con metformina debe suspenderse 48 horas antes de ese examen si el aclaramiento de creatinina o TFG es <60 mL/min. El tratamiento con metformina sólo debe continuar si se manifiesta algún otro empeoramiento durante el examen de la función renal, 48 horas después del examen usando medios de contraste.

Función cardiaca: Los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan un mayor riesgo de hipoxia y de insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable, es posible el tratamiento con metformina, la función cardiaca y la función renal deben ser controladas regularmente.

Metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y descompensada.

Intervenciones quirúrgicas: El tratamiento con metformina debe suspenderse 48 horas antes de una intervención quirúrgica programada con anestesia, anestesia espinal o epidural. El tratamiento con metformina se puede reiniciar por lo menos 48 horas después de la intervención, y sólo después de reanudarse la alimentación oral y siempre que la función renal sea normal.

Otras precauciones:

• Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben seguir una dieta hipocalórica y baja en grasas.

• Deberán realizarse regularmente las pruebas de laboratorio para el control de la diabetes y posiblemente requerir un ajuste de la dosis.

• Una disminución en la absorción de la vitamina B12 debido a una reducción en los niveles en sangre de vitamina B12 se ha constatado durante un tratamiento a largo plazo con metformina (ver Reacciones adversas).

• Se debe considerar la administración de insulina durante las intervenciones quirúrgicas u otras causas de descompensación de la diabetes.

• Metformina no provoca por sí sola hipoglucemia. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se utiliza en combinación con insulina, sulfonilureas u otras sustancias hipoglicemiantes.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Instrucciones generales para la dosificación: Al inicio del tratamiento, los niveles de glucemia deben ser controlados cuidadosamente. La dosis se adapta individualmente para cada paciente en función de parámetros metabólicos (glucemia, HbA1c). Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja, luego ajustar la dosis gradualmente en función de la glucemia. Para evitar o reducir los trastornos gastrointestinales, la dosis diaria de metformina debe ser repartida en 2-3 dosis individuales, administradas durante o después de las comidas. Un incremento gradual de la dosis al iniciar el tratamiento puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. El uso de este medicamento no exime de una dieta hipocalórica y pobre en glucosa, ni de la actividad física.

Debe tragar las tabletas recubiertas con un poco de agua, sin masticarlas.

Dosis habitual:

Diabetes Tipo 2:

Monoterapia: El tratamiento debe comenzar con 500-1000 mg de metformina por día. En función de los niveles de glucemia, la dosis puede incrementarse gradualmente a 500 mg cada 5-7 días hasta un control óptimo de la glucemia (dosis máxima diaria: 3000 mg). La dosis media de mantenimiento es de 1500- 2000 mg/día, la dosis diaria óptima es de 2000 mg. En caso de dosis más elevadas, se recomienda dividir la dosis diaria en 3 dosis individuales, mañana, tarde y noche.

Durante el ajuste de la dosis inicial, los niveles de glucemia en ayunas deben ser utilizados para determinar la respuesta. El objetivo terapéutico es normalizar la glucemia en ayunas y los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Esta última se debe supervisar cada 3 meses.

Cuando sustituya a otro antidiabético oral, por lo general no es necesario respetar una fase de transición. Si el paciente fue tratado previamente con una sulfonilurea de vida media de eliminación prolongada, el paciente debe ser controlado cuidadosamente debido al riesgo de hipoglucemia.

Asociación con otros antidiabéticos orales: La dosis requerida de metformina, como en el caso de la monoterapia, se ajusta por titulación individual en función de la glucemia o de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) teniendo en cuenta la tolerancia al medicamento. Al inicio del tratamiento con asociación, es aconsejable controlar cuidadosamente los niveles de glucemia.

Asociación con la insulina: Metformina y la insulina pueden asociarse para mejorar el control glucémico. Cuando el control glucémico es insuficiente, la dosis habitual de metformina se puede complementar con una dosis de insulina por la noche (p. ej., insulina de acción intermedia).

Diabetes tipo 1: Al inicio del tratamiento con asociación, los niveles de glucemia deben ser estrechamente monitorizados. Si se administra metformina adicionalmente en caso de diabetes tipo 1, la dosis inicial habitual es de 500-1000 mg, cuando el requerimiento de insulina sea inferior a 40 unidades. Al mismo tiempo, la dosis de insulina se reduce de 2 a 4 unidades cada dos días. Si los requerimientos de insulina exceden 40 unidades por día, se recomienda iniciar la asociación en el centro hospitalario. La dosis de insulina será disminuida en el primer día de 30 a 50%, más gradualmente en función de los resultados de laboratorio.

Instrucciones especiales para la dosificación:

Trastornos de la función renal: En caso de insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular TFG: 30 a 59 mL/min), metformina no debe ser utilizada en ausencia de otros factores que incrementan el riesgo de acidosis láctica y teniendo en cuenta los siguientes ajustes de dosis:

• Aclaramiento de creatinina o TFG de 45 a 59 mL/min: el tratamiento debe ser instaurado con 500 mg de metformina. La dosis diaria máxima es de 1000 mg, en 2 dosis individuales. La función renal (aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular [TFG o TFGe]) debe ser controlada frecuentemente (cada 3 a 6 meses);

• Aclaramiento de creatinina o TFG de 30 a 44 mL/min: no es aconsejable instaurar un tratamiento con metformina. Un tratamiento con metformina ya establecido podrá, sin embargo, ser continuado respetando una dosis máxima diaria de 1000 mg. La función renal (aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular [TFG o TFGe]) debe ser controlada frecuentemente, por lo menos cada 3 meses.

Una vez que el aclaramiento de creatinina o TFG cae por debajo de 30 mL/min, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente (ver Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes de edad avanzada: Teniendo en cuenta que la función renal puede estar limitada en los pacientes de edad avanzada, la dosis de metformina debe ajustarse con precaución teniendo en cuenta los parámetros de la función renal. Es necesario un control regular de la función renal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes pediátricos: La administración de GLUCAMINOL® ha sido estudiada en niños a partir de los 10 años de edad. Esta información solo está disponible para dosis de hasta 2000 mg por día durante un periodo de tratamiento de hasta 4 meses. GLUCAMINOL® no debe ser utilizada en los niños menores de 10 años. La dosis inicial habitual es de 500 u 850 mg. La dosis máxima recomendada es de 2000 mg, en 2 a 3 dosis individuales.

Recomendaciones para su uso en la insuficiencia renal:

• Evaluar la función renal antes de iniciar GLUCAMINOL® y periódicamente después, mediante la medición de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe).

• GLUCAMINOL® está contraindicado en pacientes con una TFGe por debajo de 30 mL/min/1.73 m2.

Descontinuación para procedimientos de imagen con contraste yodado:

• Suspender GLUCAMINOL® en el momento o antes de un procedimiento de contraste iodado en pacientes con un TFGe entre 30 y 60 mL/min/1.73 m2; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardiaca; o en pacientes a los que se administrará contraste iodado intra-arterial. Reevaluar la TFGe 48 horas después del procedimiento de obtención de imágenes; y reinicie GLUCAMINOL® si la función renal es estable.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral

SOBREDOSIS:

Incluso tras la administración de dosis extremadamente elevadas de metformina (hasta 85 g), no se observó hipoglucemia; sin embargo, una acidosis láctica se observó en estas condiciones.

La acidosis láctica es una urgencia médica y requiere la hospitalización del paciente (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). La hemodiálisis elimina tanto lactato como metformina.

PERÍODO DE VALIDEZ:

36 meses

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Conservar a no más de 30 °C.

Precauciones especiales de eliminación:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños

ROCHE PERÚ