COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Metformina clorhidrato (cantidad equivalente a la base de metformina 390,0 mg) 500 mg

Excipientes, c.s.

INDICACIONES: Tratamiento de la diabetes tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando el régimen alimenticio y los ejercicios no son suficientes para restablecer el equilibrio glucémico.

• En los adultos, se puede utilizar GLUCOPHAGE® en monoterapia o en combinación con otros con agentes antidiabéticos orales o con insulina.

• En los niños mayores de 10 años y en los adolescentes, se puede utilizar GLUCOPHAGE® en monoterapia o en combinación con insulina.

Se observó una reducción de las complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y con sobrepeso que han sido tratados con metformina en la primera elección, tras el fracaso del régimen alimenticio (ver Propiedades farmacodinámicas).

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Grupo farmacoterapéutico: Antidiabéticos orales, biguanidas. Código ATC: A10BA02.

La metformina es una biguanida que posee efectos antihiperglucemiantes; por lo tanto, disminuye la glucemia basal y postprandial. No estimula la secreción de insulina y, en consecuencia, no causa hipoglucemia.

La metformina puede actuar a través de tres mecanismos:

1) Reduce la producción hepática de glucosa, inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

2) A nivel muscular, aumenta la sensibilidad a la insulina y favorece la captación y la utilización periférica de glucosa.

3) Finalmente, retrasa la absorción intestinal de glucosa.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno, actuando sobre la glucógeno sintetasa. La metformina incrementa la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa (GLUT) conocidos hasta la fecha.

En estudios clínicos, el uso de la metformina estuvo asociado con una estabilidad del peso o una pérdida de peso moderada.

En los seres humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado con dosis terapéuticas durante los estudios controlados a medio y largo plazo: la metformina reduce el colesterol total y el colesterol LDL, así como los niveles de triglicéridos.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a la metformina o a cualquiera de los excipientes.

• Cetoacidosis diabética, pre-coma diabético.

• Insuficiencia renal o alteración de la función renal (depuración de la creatinina <60 ml/min).

• Trastornos agudos que pueden afectar la función renal, tales como: Deshidratación, infección grave, shock.

• Enfermedades agudas o crónicas que pueden causar hipoxia tisular, tales como: Insuficiencia cardiaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.

• Insuficiencia hepatocelular, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: La diabetes no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) se asocia con un mayor riesgo de defectos congénitos y mortalidad perinatal.

El número limitado de datos sobre la utilización de metformina en las mujeres embarazadas no indica un mayor riesgo de defectos congénitos. Los estudios en animales no han demostrado efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal. Cuando se contempla un embarazo o durante el mismo, se recomienda no tratar la diabetes con metformina, sino más bien utilizar insulina para mantener la glucosa en sangre lo más normal posible a fin de reducir el riesgo de malformaciones fetales.

Lactancia: La metformina se excreta en la leche materna humana. No se observaron reacciones adversas en el neonato y el lactante. Sin embargo, dado que los datos disponibles son limitados, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión de continuar o no con la lactancia debe tomarse teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia materna y el potencial riesgo de reacciones adversas en el niño.

Fertilidad: La fertilidad de ratas macho y hembra no se ha visto afectada por la administración de dosis de metformina de hasta 600 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 3 veces la dosis máxima diaria recomendada en los seres humanos en relación con la superficie corporal.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La metformina en monoterapia no origina hipoglucemia y por lo tanto no tiene ningún efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Por el contrario, es necesario advertir al paciente sobre los riesgos de aparición de hipoglucemia cuando se utiliza metformina en combinación con otros agentes antidiabéticos (tales como sulfamidas hipoglucemiantes, insulina, meglitinidas).

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más comunes al inicio del tratamiento son: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito que desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para evitar estas reacciones adversas, se recomienda dividir la dosis de metformina en 2 o 3 tomas al día y aumentar gradualmente la dosis.

Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir durante el tratamiento con metformina.

La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente: ≥1/10; frecuente: ≥1/100, <1/10; poco frecuente: ≥1/1000, <1/100; rara ≥1/10 000, <1/1000; muy rara <1/10 000.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

• Muy rara: Acidosis láctica (ver Advertencias especiales y precauciones de empleo).

Disminución de la absorción de la vitamina B12 con una reducción de los niveles séricos durante el tratamiento a largo plazo con metformina. Se recomienda considerar esta etiología cuando los pacientes presentan una anemia megaloblástica.

Trastornos del sistema nervioso:

• Frecuente: Alteración del gusto.

Trastornos gastrointestinales:

• Muy frecuente: Trastornos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea, dolores abdominales y pérdida de apetito. Estas reacciones adversas ocurren más frecuentemente durante el inicio del tratamiento, y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlas, se recomienda administrar la metformina en 2 o 3 tomas durante el día, durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis también puede ayudar a mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Trastornos hepatobiliares:

• Muy rara: Casos aislados de anomalías en las pruebas de función hepática o hepatitis que desaparece a la interrupción del tratamiento con metformina.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Muy rara: Reacciones cutáneas como eritema, prurito, urticaria.

Población pediátrica: En los datos publicados y tras la comercialización, así como en los estudios clínicos realizados en una población pediátrica de tamaño limitado, con niños entre 10 y 16 años tratados durante un año, las reacciones adversas reportadas fueron similares a las reportadas en los adultos en términos de naturaleza y severidad.

INCOMPATIBILIDADES: No se aplica.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Combinaciones no recomendadas:

• Alcohol: La intoxicación alcohólica aguda se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en los casos de: Ayuno o desnutrición, insuficiencia hepática.

Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas y medicamentos que contengan alcohol.

• Medios de contraste yodados: La posible aparición de insuficiencia renal, ligada a la inyección intravascular de medios de contraste yodados, puede originar una acumulación de metformina y exponer a un mayor riesgo de acidosis láctica.

Se debe interrumpir el uso de metformina antes o al momento del examen, para no ser reintroducida sino hasta 48 horas después, y sólo después de verificar la normalidad de la función renal (ver Advertencias especiales y precauciones de empleo).

Combinaciones que requieren precauciones de empleo:

• Medicamentos con una actividad hiperglucémica intrínseca (p. ej., los glucocorticoides – uso local o por vía sistémica- y los simpaticomiméticos).

Puede que sea necesario controlar la glucemia más frecuentemente, en especial al inicio del tratamiento. De ser necesario, se puede ajustar la dosis de metformina durante el tratamiento en función del medicamento en cuestión y cuando se interrumpa el mismo.

• Los diuréticos y más especialmente los diuréticos de asa: Estos pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica debido a su potencial de reducir la función renal.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE EMPLEO:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave (alta mortalidad en ausencia de tratamiento precoz) que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica reportados en pacientes tratados con metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe ser reducida mediante una evaluación de los otros factores de riesgo asociados, tales como diabetes mal equilibrada, cetosis, ayuno prolongado, etilismo, insuficiencia hepatocelular y cualquier condición asociada con hipoxia.

Diagnóstico: Se debe considerar el riesgo de acidosis láctica en caso de síntomas no específicos, tales como calambres musculares con problemas digestivos del tipo de dolor abdominal y astenia severa.

Estos signos pueden ser seguidos por disnea acidótica, dolores abdominales, hipotermia y coma. El diagnóstico biológico se basa en una disminución del pH sanguíneo, una lactacidemia superior a 5 mmol/l, y en un aumento de la gap aniónico y de la relación lactato/piruvato. Si se sospecha de acidosis metabólica, es conveniente interrumpir el uso de metformina y hospitalizar al paciente inmediatamente (ver Sobredosis).

Función renal: En la medida en que la metformina se elimina por el riñón, se debe medir la depuración de la creatinina (que puede estimarse a partir de las tasas séricas de creatinina con la ayuda de la fórmula de Cockcroft y Gault), antes de la introducción del tratamiento, y en delante de manera periódica:

• Por lo menos 1 vez al año en individuos con función renal normal.

• Por lo menos 2 a 4 veces al año en pacientes en los que la depuración de la creatinina está en el límite inferior normal, así como en pacientes adultos mayores.

En los individuos adultos mayores, la disminución de la función renal es frecuente y asintomática. Se deben tomar precauciones especiales cuando la función renal es susceptible de variar, como por ejemplo durante el establecimiento de un tratamiento antihipertensivo o diurético, así como al inicio de un tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

Administración de medios de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste yodados durante los estudios radiológicos puede conducir a una insuficiencia renal. Esto puede inducir una acumulación de metformina y plantear un riesgo de acidodis láctica.

En consecuencia, se debe interrumpir el uso de metformina antes o al momento del examen, para no ser reintroducida sino hasta 48 horas después, y sólo después de verificar la normalidad de la función renal (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Intervención quirúrgica: Se debe interrumpir la metformina 48 horas antes de una intervención quirúrgica programada bajo anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento no podrá ser reintroducido sino hasta 48 horas después de la intervención o hasta la reanudación de la alimentación por vía oral, y sólo después de verificar la normalidad de la función renal.

Niños y adolescentes: Se debe confirmar el diagnóstico de diabetes tipo 2 antes de iniciar el tratamiento con metformina.

No se ha detectado efecto alguno de la metformina sobre el crecimiento y la pubertad en los estudios clínicos controlados de un año de duración, pero no hay datos a largo plazo sobre estos puntos específicos. Por lo tanto, en los niños tratados y particularmente en los prepúberes, se recomienda una cuidadosa vigilancia de los efectos de la metformina sobre estos parámetros.

Niños de 10 a 12 años: Solo 15 individuos entre 10 y 12 años fueron incluidos en estudios clínicos controlados realizados en niños y adolescentes. Aunque la eficacia y tolerancia de la metformina en estos niños no difieren de la eficacia y tolerancia observadas en niños mayores y en adolescentes, se recomienda prestar especial atención cuando se receta este medicamento a un niño de 10 a 12 años.

Otras precauciones: Todos los pacientes deben continuar su régimen alimenticio, con una distribución regular del aporte glucídico durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con el régimen alimenticio bajo en calorías.

Se debe efectuar regularmente pruebas de laboratorio recomendadas para la vigilancia de la diabetes.

La metformina por sí sola no causa hipoglucemia, pero debe tomarse precauciones cuando se utiliza en combinación con insulina u otros agentes antidiabéticos orales (tales como sulfamidas hipoglucemiantes o meglitinidas).

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos:

• En monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales: La dosis inicial habitual es de 500 mg o 850 mg de clorhidrato de metformina, 2 o 3 veces al día durante o después de las comidas.

Después de 10 a 15 días, se debe ajustar la dosis en función de la glucemia. Un aumento gradual de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal.

La dosis máxima recomendada de clorhidrato de metformina es de 3 g/día en 3 tomas distintas.

Si se contempla una sustitución a otro agente antidiabético oral, se debe interrumpir el tratamiento anterior y sustituirlo con metformina a la dosis indicada anteriormente.

• En combinación con insulina: Se puede combinar la metformina y la insulina a fin de obtener un mejor control glucémico.

La dosis inicial habitual de clorhidrato de metformina es de 500 mg o 850 mg, 2 o 3 veces al día, y la dosis de insulina se adaptará en función de la glucemia.

Adultos mayores: Dado el potencial de disminución de la función renal en los individuos adultos mayores, se debe adaptar la dosis de metformina a la función renal, además es necesario realizar un control regular de la misma (ver Advertencias especiales y precauciones de empleo).

Niños y adolescentes:

• En monoterapia o en combinación con insulina: Se puede utilizar GLUCOPHAGE® en niños mayores de 10 años y en adolescentes.

La dosis inicial habitual es de 500 mg o 850 mg de clorhidrato de metformina una vez al día durante o después de las comidas.

Después de 10 a 15 días, se debe ajustar la dosis en función de la glucemia. Un aumento gradual de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. La dosis máxima recomendada de metformina es de 2 g/día en 2 o 3 tomas.

SOBREDOSIS: No se ha observado hipoglucemia incluso con dosis de clorhidrato de metformina de hasta 85 g, aunque en tales condiciones, ha ocurrido acidosis láctica. Una sobredosis importante de metformina o la existencia de riesgos concomitantes pueden conducir a una acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en un entorno hospitalario. El tratamiento más eficaz es la eliminación de los lactatos y de la metformina por medio de una hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

GLUCOPHAGE® 500 mg: Se presenta en envases por 10, 30 y 50 comprimidos recubiertos en blíster de Aluminio/PVC incoloro.

Mantener alejado del alcance y vista de los niños.

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