COMPOSICIÓN: Cada COMPRIMIDO DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene:

Clorhidrato de metformina 750 mg

Excipientes: Carboximetilcelulosa sódica, Hipromelosa 2208, Estearato de magnesio c.s.p.

INDICACIONES: Tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en adultos, particularmente en pacientes con sobrepeso, cuando no puede lograrse un control glucémico adecuado sólo con el manejo del régimen alimenticio y ejercicio. GLUCOPHAGE® XR puede usarse como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales, o con insulina.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

• Absorción: Después de una administración oral única de 1500 mg de GLUCOPHAGE® XR 750 mg, se logra una concentración media plasmática de 1193 ng/ml con un valor mediano de 5 horas y un rango de 4 a 12 horas.

Se demostró que GLUCOPHAGE® XR 750 mg es bioequivalente a GLUCOPHAGE® XR 500 mg a una dosis de 1500 mg con respecto a la Cmáx y el AUC en participantes sanos alimentados y en ayunas.

El producto bioequivalente muestra las siguientes propiedades:

— En estado estable, similar a la formulación de liberación inmediata, la Cmáx y el AUC no se incrementan proporcionalmente a la dosis administrada. El AUC después de una administración oral única de 2000 mg de metformina clorhidrato, comprimido de liberación prolongada es similar a aquel observado después de la administración de 1000 mg de metformina clorhidrato, comprimido de liberación inmediata dos veces al día.

— La variabilidad entre los participantes de la Cmáx y el AUC de metformina clorhidrato, comprimido de liberación prolongada es comparable a aquella observada con metformina clorhidrato, comprimido de liberación inmediata.

— Cuando el comprimido de liberación prolongada se administra en condiciones de ayuno el AUC se reduce en un 30% (tanto Cmáx y Tmáx son afectados).

— La absorción de metformina de la formulación de liberación prolongada no se altera por la composición de la comida.

— No se observa acumulación después de la administración repetida de hasta 2000 mg de metformina clorhidrato, comprimido de liberación prolongada.

• Distribución: La fijación a las proteínas plasmáticas es insignificante. Metformina se divide en eritrocitos. El pico de sangre es menor que el pico de plasma y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los hematíes probablemente representan un compartimento secundario de distribución. La media del volumen de distribución (Vd) oscila entre 63-276 l.

• Metabolismo: La metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en los humanos.

• Eliminación: La depuración renal de metformina es >400 ml/min, lo cual indica que metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular.

Después de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es aproximadamente 6,5 horas.

Cuando la función renal es afectada, la depuración renal disminuye en proporción a aquella de creatinina y, por lo tanto, la vida media de eliminación se prolonga, provocando un aumento en los niveles de metformina en plasma.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Antidiabéticos orales.

(A10BA02: Tracto gastrointestinal y metabolismo).

Metformina es una biguanida con efectos antihiperglicémicos, que disminuyen la glucosa plasmática basal y postprandial. Esta no estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no produce hipoglucemia.

Metformina puede actuar a través de 3 mecanismos:

1) Reducción de la producción de glucosa hepática inhibiendo la gluconeogénesis y glicogenólisis.

2) En el músculo, aumentando la sensibilidad a insulina, mejorando la captación y utilización de glucosa periférica.

3) Y retraso de la absorción de glucosa intestinal.

Metformina clorhidrato estimula la síntesis de glucógeno intracelular actuando sobre el glucógeno sintasa. Metformina clorhidrato aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa en la membrana plasmática (GLUT).

En estudios clínicos, el principal efecto no glicémico de la metformina es la estabilidad del peso o la pérdida de peso modesto.

En los humanos, independientemente de su acción en glicemia, la metformina clorhidrato de liberación inmediata tiene efectos favorables sobre el metabolismo de lípidos. Esto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados a mediano plazo o largo plazo: la metformina clorhidrato de liberación inmediata reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos. No se ha demostrado una acción similar con la formulación de liberación prolongada, posiblemente debido a la administración en la noche, y puede ocurrir un aumento en los triglicéridos.

Eficacia clínica: El estudio prospectivo randomizado (UKPDS) ha establecido el beneficio a largo plazo del control intensivo de glucosa en la sangre en pacientes con sobrepeso con diabetes tipo 2 tratados con metformina clorhidrato de liberación inmediata como terapia de primera línea después del fracaso con la dieta. El análisis de los resultados para pacientes con sobrepeso tratados con metformina clorhidrato después del fracaso de la dieta sola demostró:

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo metformina clorhidrato (29,8 eventos/1000 paciente-años) frente a dieta sola (43,3 eventos/1000 paciente-años), p=0,0023, y frente a los grupos combinados de monoterapia con sulfonilurea e insulina (40,1 eventos/1000 paciente-años), p=0,0034.

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: Metformina clorhidrato 7,5 eventos/1000 paciente-años, dieta sola 12,7 eventos/1000 paciente-años, p=0,017.

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad general: Metformina clorhidrato 13,5 eventos/1000 paciente-años frente a dieta sola 20,6 eventos/1000 paciente-años (p=0,011), y frente a los grupos combinados de monoterapia con sulfonilurea e insulina 18,9 eventos/1000 paciente-años (p=0,021).

• Una reducción significativa en el riesgo absoluto de infarto de miocardio: Metformina clorhidrato 11 eventos/1000 paciente-años, dieta sola 18 eventos/1000 paciente-años (p=0,01).

Para metformina clorhidrato usada como terapia de segunda línea, en combinación con una sulfonilurea, no se ha demostrado el beneficio con respecto al resultado clínico.

En diabetes tipo 1, la combinación de metformina clorhidrato e insulina se ha utilizado en pacientes seleccionados, pero el beneficio clínico de esta combinación no ha sido establecido formalmente.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a metformina o a cualquiera de los excipientes.

• Cetoacidosis diabética, pre-coma diabético.

• Insuficiencia renal o disfunción renal (depuración de creatinina <60 ml/min).

• Condiciones agudas con el potencial para alterar la función renal tales como:

— Deshidratación.

— Infección severa.

— Shock.

• Enfermedad aguda o crónica que puede provocar hipoxia tisular tal como:

— Insuficiencia cardiaca o respiratoria.

— Infarto al miocardio reciente.

— Shock.

• Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

REACCIONES ADVERSAS: En datos post-comercialización y en estudios clínicos controlados, los eventos adversos informados en pacientes tratados con GLUCOPHAGE® XR eran de naturaleza y severidad similar a aquellos informados en pacientes tratados con GLUCOPHAGE® de liberación inmediata.

Durante el inicio del tratamiento, las reacciones adversas más comunes son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito, las cuales se resuelven espontáneamente en la mayoría de casos.

Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir con GLUCOPHAGE® XR.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy común: >1/10; común >1/100, <1/10; poco frecuente >1/1000, <1/100; raro >1/10 000, <1/1000; muy raro <1/10 000.

Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de seriedad.

• Trastornos del metabolismo y nutrición:

— Muy raro: Acidosis láctica (véase la sección Advertencias especiales y precauciones de uso).

Disminución de absorción de la vitamina B12 con disminución de los niveles séricos durante el uso a largo plazo de la metformina. Se recomienda la consideración de dicha etiología si un paciente se presenta con anemia megaloblástica.

• Trastornos del sistema nervioso:

— Común: Alteración del sabor.

• Trastornos gastrointestinales:

— Muy común: Trastornos gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Estos efectos no deseados ocurren más frecuentemente durante el inicio de la terapia y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Un aumento lento de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

• Trastornos hepatobiliares:

— Informes aislados: Anormalidades de pruebas de función hepática o hepatitis que se resuelven luego de la interrupción de la metformina.

• Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:

— Muy raro: Reacciones de la piel tales como eritema, prurito, urticaria.

Si algún efecto adverso se vuelve serio, o si nota algún efecto adverso que no está listado en este inserto, por favor comuníqueselo a su médico o farmacéutico.

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Combinaciones no recomendadas:

• Alcohol: La intoxicación alcohólica aguda está asociada con un aumento de riesgo de acidosis láctica en intoxicación alcohólica aguda, particularmente en caso de:

— Ayuno o desnutrición.

— Insuficiencia hepática.

Evite el consumo de alcohol y los medicamentos que contienen alcohol.

• Medios de contraste yodado: La administración intravascular de medios de contraste yodados puede producir insuficiencia renal, resultando en la acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica.

La metformina clorhidrato debe interrumpirse antes de, o en el momento de la prueba y no reanudarse hasta 48 horas después, y sólo después que la función renal haya sido re-evaluada y haya resultado normal (véase la sección Advertencias especiales y precauciones de uso).

Asociaciones que requieren precauciones de uso: Productos médicos con actividad hiperglucémica intrínseca (por ejemplo, glucocorticoides (vías de administración local y sistémica) y simpatomiméticos). Puede requerirse monitoreo de glucosa en la sangre más frecuente, especialmente al comienzo del tratamiento. De ser necesario, ajustar la dosis de metformina durante la terapia con el otro fármaco y luego de su interrupción.

Diuréticos, especialmente diuréticos del asa: Estos pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica debido a su potencial para disminuir la función renal.

Embarazo y lactancia:

• Embarazo: La diabetes incontrolada durante el embarazo (gestacional o permanente) está asociada con el aumento de riesgo de anormalidades congénitas y mortalidad perinatal.

Una cantidad limitada de datos del uso de metformina en mujeres embarazadas no indica un aumento de riesgo de anormalidades congénitas. Los estudios en animales no indican efectos dañinos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario o fetal, parto o desarrollo postnatal (véase la sección Datos preclínicos sobre seguridad).

Cuando la paciente planea quedar embarazada y durante el embarazo, se recomienda no tratar la diabetes con metformina sino utilizar insulina para mantener los niveles de glucosa en la sangre lo más cerca posible de lo normal para reducir el riesgo de malformaciones del feto.

• Lactancia: La metformina se excreta en la leche materna humana. No se observaron efectos adversos en los recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Sin embargo, debido a que los datos disponibles son limitados, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. Se debe tomar una decisión con respecto a interrumpir la lactancia, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia y el riesgo potencial de un efecto adverso en el niño.

Fertilidad: La fertilidad de ratas machos o hembras no se vio afectada por metformina cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos en base a comparaciones del área de superficie corporal.

Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria: La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia y, por lo tanto, no tiene ningún efecto sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas.

Sin embargo, se debe alertar a los pacientes sobre el riesgo de hipoglucemia cuando se usa metformina en combinación con otros agentes antidiabéticos (por ejemplo, sulfonilureas, insulina o meglinitidas).

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICOS: Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los humanos en base a estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, reproducción de toxicidad.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE USO:

Acidosis láctica: Acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero seria (alta mortalidad en ausencia de tratamiento rápido), que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Los casos informados de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados tales como diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia.

Diagnóstico: El riesgo de acidosis láctica debe considerarse en caso de signos no específicos tales como calambres musculares con trastornos digestivos como dolor abdominal y astenia severa. Esto puede ser seguido por disnea acidosis, dolor abdominal, hipotermia y coma. Los hallazgos de diagnóstico de laboratorio son disminución de pH en la sangre, niveles de lactato en plasma por encima de 5 mmol/L, y un aumento del intervalo aniónico y la proporción de lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, la metformina debe interrumpirse y el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (véase la sección Sobredosis).

Función renal: Debido a que la metformina se excreta por el riñón, debe determinarse la depuración de creatinina (esto puede calcularse a partir de los niveles séricos de creatinina usando la fórmula de Cockcroft-Gault) antes de iniciar el tratamiento y regularmente de ahí en adelante:

• Al menos una vez al año en pacientes con función renal normal.

• Al menos dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de depuración de creatinina en el límite de lo normal y en pacientes de edad avanzada.

La disminución de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se debe ejercer especial precaución en situaciones donde la función renal puede ser afectada, por ejemplo, cuando se inicia terapia antihipertensiva o terapia diurética y cuando se inicia terapia con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

Administración de productos de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal. Esto puede producir la acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. La metformina debe interrumpirse antes de, o en el momento de la prueba y no reanudarse hasta 48 horas después, y sólo después que la función renal haya sido re-evaluada y haya resultado normal (véase la sección Interacción con otros productos médicos y otras formas de interacción).

Cirugía: La metformina debe interrumpirse 48 horas antes de una cirugía electiva con anestesia general espinal o epidural. La terapia puede reanudarse 48 horas después de la cirugía o reanudación de la nutrición oral siempre que se haya establecido la función renal normal.

Otras precauciones:

• Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución regular de ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta baja en energía.

• Deben realizarse regularmente las pruebas de laboratorio habituales para el monitoreo de la diabetes.

• La metformina sola nunca produce hipoglucemia, aunque se recomienda precaución cuando se usa en combinación con insulina u otros antidiabéticos orales (por ejemplo, sulfonilureas o meglitinidas).

• La cubierta de los comprimidos puede estar presente en las heces. Se debe informar a los pacientes que esto es normal.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Monoterapia y combinación con otros agentes antidiabéticos orales:

• GLUCOPHAGE® XR 750 mg está destinado para pacientes ya tratados con metformina (liberación prolongada o inmediata).

• La dosis de GLUCOPHAGE® XR 750 mg debe ser equivalente a la dosis diaria de comprimidos de metformina (liberación prolongada o inmediata) hasta una dosis máxima de 1500 mg administrado con la cena.

• Después de 10 a 15 días se recomienda verificar que la dosis de GLUCOPHAGE® XR 750 mg es adecuada en base a las mediciones de glucosa en la sangre.

Combinación con insulina: Para pacientes ya tratados con una terapia de combinación de metformina e insulina la dosis de GLUCOPHAGE® XR 750 mg debe ser equivalente a la dosis diaria de comprimidos de metformina hasta una dosis máxima de 1500 mg administrado con la cena, mientras que la dosis de insulina se ajusta en base a las mediciones de glucosa en la sangre.

Personas de edad avanzada: Debido al potencial para la disminución de la función renal en pacientes de edad avanzada, la dosificación de metformina clorhidrato debe ajustarse en base a la función renal. Es necesario realizar una evaluación regular de la función renal (ver Advertencias especiales y precauciones de uso).

Niños: GLUCOPHAGE® XR no debe utilizarse en niños debido a la falta de datos disponibles.

SOBREDOSIS: No se ha observado hipoglucemia con dosis hasta 85 g de metformina clorhidrato, aunque ha ocurrido acidosis láctica en dichas circunstancias. La sobredosis alta o riesgos concomitantes de metformina clorhidrato pueden inducir acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital. El método más efectivo para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

• Cajas de cartón conteniendo blíster de AL/PVC/PVDC por 4, 10, 20, 30, 60, 100 y 120 comprimidos de liberación prolongada.

• Cajas de cartón conteniendo blíster de AL/PVC x 4, 10, 20, 30, 60, 100 y 120 comprimidos de liberación prolongada.

Fabricante: Merck KGaA, Alemania.

Acondicionado por: Merck Santé s.a.s. Francia

Importador:

MERCK PERUANA S.A.

Av. Los Frutales 220, Ate-Vitarte
Teléfono: 618-7500 Fax: 437-2955
Página web: www.merck.com.pe
Lima 03 - Perú

CONSERVACIÓN:

• Almacénese a temperatura no mayor de 30 °C.

• Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe ser eliminado de conformidad con los requerimientos locales.

• Si tiene más preguntas, consulta a tu médico o farmacéutico.

VIDA ÚTIL: 3 años.