FÓRMULA CUALICUANTITATIVA

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de ILTUXAM® Olmesartán medoxomilo 20 mg/Amlodipino 5 mg contiene:

Olmesartán medoxomilo 20,000 mg

Amlodipino Besilato 6,950 mg

(equivalente a amlodipino 5,000 mg)

Povidona K30

Croscarmelosa Sódica

Manitol

Dióxido de Silicio Coloidal

Almidón Pregelatinizado

Celulosa Microcristalina

Talco

Estearato de Magnesio

Opadry Blanco

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de ILTUXAM® Olmesartán medoxomilo 40 mg/Amlodipino 5 mg contiene:

Olmesartán medoxomilo 40,000 mg

Amlodipino Besilato 6,950 mg

(equivalente a amlodipino 5,000 mg)

Povidona K30

Croscarmelosa Sódica

Manitol

Dióxido de Silicio Coloidal

Almidón Pregelatinizado

Celulosa Microcristalina

Talco

Estearato de Magnesio

Opadry Blanco

Óxido de Hierro Amarillo (C.I.: 77492)

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de ILTUXAM® Olmesartán medoxomilo 40 mg/Amlodipino 10 mg contiene:

Olmesartán medoxomilo 40,000 mg

Amlodipino Besilato 13,900 mg

(equivalente a amlodipino 10,000 mg)

Povidona K30

Croscarmelosa Sódica

Manitol

Dióxido de Silicio Coloidal

Almidón Pregelatinizado

Celulosa Microcristalina

Talco

Estearato de Magnesio

Opadry Blanco

Óxido de Férrico Rojo (C.I.: 77491)

INDICACIONES

• Olmesartán medoxomilo + amlodipino está indicado para el tratamiento de la hipertensión, solo o asociado con otros agentes antihipertensivos, para bajar la presión arterial.

• Olmesartán medoxomilo + amlodipino está indicado como terapia inicial en pacientes que probablemente necesitan varios fármacos antihipertensivos para lograr sus objetivos de presión arterial.

• Los pacientes con hipertensión moderada o grave tienen un riesgo relativamente elevado de eventos cardiovasculares (como accidentes cerebrovasculares, ataques al corazón e insuficiencia cardiaca), insuficiencia renal, y problemas de visión, por lo que el rápido tratamiento es clínicamente relevante. La decisión de utilizar una combinación como terapia inicial debe ser individualizado y debe basarse en consideraciones tales como la presión arterial basal, la meta de destino, y la probabilidad incremental de alcanzar la meta con una combinación en comparación con la monoterapia. Los objetivos individuales de presión arterial pueden variar dependiendo del riesgo del paciente.

• Los datos de un estudio factorial de grupo paralelo, controlado con placebo, de 8 semanas, proporciona estimados de la probabilidad de alcanzar una presión arterial meta con olmesartán medoxomilo + amlodipino comparado con la monoterapia con amlodipino u Olmesartán medoxomilo.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Mecanismo de acción: Olmesartán medoxomilo + amlodipino es una combinación de dos fármacos antihipertensivos: un antagonista dihidropiridina cálcico (antagonista del ión calcio o bloqueador del canal de calcio), amlodipino besilato, y un bloqueador del receptor de angiotensina II, olmesartán medoxomilo. El componente amlodipino inhibe el influjo de la transmembrana de los iones caldo en el músculo liso vascular y músculo cardiaco, y el componente olmesartán medoxomilo bloquea los efedos vasoconstrictores de la angiotensina II.

Olmesartán medoxomilo: Es una prodroga que dada por vía oral es hidrolizada en el tracto digestivo dando lugar a Olmesartán. La angiotensina II se forma de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA, cininasa II). La angiotensina II es el principal agente vasopresor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio.

Olmesartán bloquea los efedos vasoconstrictores de la angiotensina II sobre los receptores AT1 en el músculo liso vascular. Por lo tanto, su acción es, independiente de lasvías para la síntesisde angiotensina II.

También en muchos tejidos se encuentra un receptor AT2, pero este receptor no se conoce que esté asociado con la homeostasis cardiovascular. Olmesartán tiene más de 12 500 veces mayorafinidadporel receptor AT1 que por el receptor AT2.

El bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la ECA, los cuales inhiben la biosíntesis de angiotensina II a partir de angiotensina I, es un mecanismo de muchos fármacos usados para tratar la hipertensión. Los inhibidores de la ECA también inhiben la degradación de bradiquinina, una reacción también catalizada por la ECA. Debido a que olmesartán no inhibe la ECA (cininasa II), no afeda la respuesta a bradiquinina. Todavía nose conoce si esta diferencia tiene relevancia clínica.

El bloqueo del receptor de angiotensina II inhibe la retroalimentación reguladora negativa de angiotensina II sobre la secreción de renina, pero la consiguiente actividad de renina plasmática aumentada y niveles circulantes de angiotensina II no superan el efedode olmesartán en la presión arterial.

Amlodipino: Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une tanto a los sitios de unión dihidropiridina y no dihidropiridina. Los procesos contráctiles del músculo cardiaco y del músculo liso vascular son dependientes del movimiento de los iones calcio extracelular en estas células a través de canales de iones específicos. Amlodipino inhibe el influjo de iones de calcio en las membranas celulares de forma selectiva, con un mayor efecto sobre las células del músculo liso vascular que sobre las células del músculo cardíaco. Pueden detectarse efectos inotrópicos negativos in vitro pero tales efectos no se han observado en animales con dosis terapéuticas.

La concentración de calcio sérica no se afecta por amlodipino. Dentro del rango de pH fisiológico, amlodipino es un compuesto ionizado (pKa = 8,6), y su interacción cinética con el receptor del canal de calcio se caracteriza por una tasa gradual de asociación y disociación con el sitio de unión del receptor, dando como resultado un inicio gradual de efecto.

Amlodipino es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para provocar una reducción en la resistencia vascular periférica y una reducción en la presión arterial.

La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales o no fatales, principalmente derrames cerebrales e infartos al miocardio. Estos beneficios se han observado en ensayos controlados de fármacos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas que incluyen la clase a la cual ese fármaco pertenece principalmente. No hay estudios controlados que demuestren reducción del riesgo con olmesartán medoxomilo + amlodipino.

Numerosos fármacos antihipertensivos, de una variedad de clases farmacológicas y con mecanismos de acción diferentes, se han mostrado en ensayos controlados randomizados para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que la reducción de la presión arterial, y no algunas de las otras propiedades farmacológicas de los fármacos, es ampliamente responsable por estos beneficios. La consecuencia del beneficio cardiovascular mayory más consistente fue una reducción en el riesgo de derrame cerebral, pero también se observaron con frecuencia reducciones en infarto al miocardio y mortalidad cardiovascular.

La presión sistólica o diastólica elevadas produce riesgo cardiovascular aumentado, y el aumento de riesgo absoluto por mmHg es mayor en presiones arteriales más altas, de modo que aún reducciones modestas de hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio significativo. La reducción del riesgo relativo a partir de la reducción de la presión arterial es similoro lo largo de las poblaciones con riesgo absoluto variable, de modo que el beneficio absoluto es mayor en pacientes que están en mayor riesgo independiente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y se espera que dichos pacientes se beneficien del tratamiento más agresivo hasta una meta de presión arterial más baja.

Algunos fármacos antihipertensivos tienen efectos menores sobre la presión arterial (como monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos fármacos antihipertensivos tienen indicaciones adicionales y efectos aprobados (por ejemplo en angina, insuficiencia cardiaca, o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones puedan guiarla selección de la terapia.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antagonistas de angiotensina II y los bloqueantes de los canales de calcio.

Código ATC: C09DB02

FARMACOCINÉTICA: Las farmacocinéticas de olmesartán medoxomilo y amlodipino son equivalentes a las farmacocinéticas de olmesartán medoxomilo y amlodipino cuando se administran por separado. La biodisponibilidad de ambos componentes está bien por debajo del 100%, pero ninguno de los componentes se ve afectado por los alimentos. Las vidas medias efectivas de olmesartán (7±1 horas) y amlodipino (45±11 horas) tienen como resultado una acumulación insignificante para olmesartán con la dosis única diaria y una acumulación de 2 a 3 veces para amlodipino.

• Olmesartán medoxomilo: Es rápida y completamente bioactivado mediante hidrólisis de ésteres a olmesartán durante la absorción desde el trado gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta de olmesartán medoxomilo es de aproximadamente el 26%. Luego de la administración oral, la concentración plasmática pico (Cmáx) de olmesartán se alcanza después de 1 a 2 horas. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de olmesartán medoxomilo.

• Amlodipino: Luego de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino, la absorción produce concentraciones plasmáticas pico entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta se calcula entre el 64%y el 90%.

Distribución:

• Amlodipino: Estudios ex vivo han mostrado que aproximadamente 93% del fármaco circulante está unido a las proteínas del plasma en pacientes hipertensos. Niveles de plasma en estado estable de amlodipino se alcanzan después de 7 a 8 días de dosificación diaria consecutiva.

• Olmesartán medoxomilo: El volumen de distribución de olmesartán es aproximadamente 1 7 L. Olmesartán está altamente unido a las proteínas del plasma (99%) y no penetra a los hematíes. La unión a la proteína es constante a concentraciones plasmáticas de olmesartán por encima del rango alcanzado en dosis recomendadas.

En ratas, olmesartán cruzó la barrera hemoencefálica escasamente, en todo caso. Olmesartán pasó a través de la barrera placentaria en ratas y fue distribuido al feto. Olmesartán se distribuyó en la leche a niveles bajos en ratas.

Metabolismo y Excreción:

• Amlodipino: Amlodipino es ampliamente (alrededorde 90%) convertido a metabolitos inactivos vía metabolismo hepático. La eliminación a partir del plasma es bifásica con una vida media de eliminación terminal de cerca de 30 a 50 horas. Diez por ciento del compuesto original y 60% de los metabolitos se excretan en la orina.

• Olmesartán medoxomilo: Tras la rápida y completa conversión de olmesartán medoxomilo a olmesartán durante la absorción, no hay virtualmente ningún metabolismo posterior de olmesartán. El aclaramiento plasmático total de olmesartán es 1,3 L/h, con un aclaramiento renal de 0,6 L/h. Aproximadamente 35% a 50% de la dosis absorbida se recupera en la orina mientras lo restante es eliminado en las heces a través de la bilis.

Olmesartán parece que se elimina de una manera bifásica con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 13 horas. Olmesartán muestra farmacocinética lineal después de dosis orales individuales de hasta 320 mg y dosis orales múltiples de hasta 80 mg. Los niveles de estado estable de olmesartán se alcanzan dentro de 3 a 5 días y no ocurre acumulación en plasma con dosificación de una vez al día.

Geríátrico: Las propiedades farmacocinéticas de olmesartán medoxomilo + amlodipino en los ancianos son similares a aquellasde los componentes individuales.

• Amlodipino: Los pacientes ancianos tienen un aclaramiento disminuido de amlodipino con un consiguiente aumento en AUC de aproximadamente 40% a 60%, y puede requerirse una dosis inicial más baja.

• Olmesartán medoxomilo: La farmacocinética de olmesartán medoxomilo se estudió en los ancianos (≥65 años). En general, las concentraciones plasmáticas máximas de olmesartán fueron similares en adultos jóvenes y en ancianos. Una acumulación modesta se observó en los ancianos con dosis repetida; el AUCSS,T fue 33% más alto en los pacientes ancianos, correspondiente a una reducción aproximada de 30% en CLR.

Pediátrico:

• Amlodipino: 62 pacientes hipertensos de 6 a 17 años de edad recibieron dosis de amlodipino entre 1,25 mg y 20 mg. El aclaramiento ajustado al peso y el volumen de distribución fueron similares a los valores en adultos.

• Olmesartán medoxomilo: La farmacocinética de olmesartán medoxomilo no ha sido investigada en pacientes <18 años de edad.

Género: El análisis de farmacocinética poblacional indica que pacientes mujeres tuvieron aproximadamente 15% de aclaramientos más pequeños de olmesartán que pacientes varones. El género no tuvo efecto en el aclaramiento de amlodipino.

• Olmesartán medoxomilo: Diferencias menores se observaron en la farmacocinética de olmesartán medoxomilo en mujeres en comparación a los varones. El AUC y Cmax fueron 10% a 15% más altos en mujeres que en varones.

Insuficiencia renal:

• Amlodipino: La farmacocinética de amlodipino no está influenciada significativamente por el deterioro de la función renal. Los pacientes con insuficiencia renal pueden por ende recibir la dosis inicial usual.

• Olmesartán medoxomilo: En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones séricas de olmesartán fueron elevadas comparadas a sujetos con función renal normal. Después de dosificación repetida, el AUC fue aproximadamente triplicado en pacientes con deterioro renal severo (aclaramiento de creatinina 20 mL/min). La farmacocinética de olmesartán medoxomilo en pacientes sometidos a hemodiálisis no se ha estudiado. No se recomienda ningún ajuste de dosis inicial para pacientes con deterioro de la función renal moderado a marcado (aclaramiento de creatinina <40 mL/min).

Insuficiencia hepática:

• Amlodipino: Pacientes con insuficiencia hepática tienen un aclaramiento disminuido de amlodipino con un consiguiente aumento en AUC de aproximadamente 40% a 60%.

• Olmesartán medoxomilo: Se observaron aumentos en AUC0-8 y Cmax en pacientes con deterioro hepático moderado comparado a aquellos con controles correspondientes, con un aumento en AUC de cerca de 60%.

Insuficiencia cardiaca:

• Amlodipino: Pacientes con insuficiencia cardiaca tienen aclaramiento disminuido de amlodipino con un consiguiente incremento en AUC de aproximadamente 40% a 60%.

Interacción farmacológica:

• Colesevelam agente secuestrante de ácido biliar: La administración concomitante de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3750 mg de colesevelam clorhidrato en sujetos sanos dio, como resultado una reducción de 28% en Cmax y una reducción de 39% en AUC de olmesartán. Se observaron menores efectos, 4% y 15% de reducción en Cmax y AUC respectivamente, cuando se administró olmesartán medoxomilo 4 horas antes de colesevelam clorhidrato.

FARMACODINAMIA

Amlodipino: Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce vasodilatación que resulta en una reducción de presiones sanguíneas de pie y en posición supina. Estas disminuciones en presión arterial no están acompañadas por un cambio significativo en la frecuencia cardiaca o en los niveles de catecolamina en plasma con la dosificación crónica.

Con la administración crónica oral una vez al día, la efectividad antihipertensiva se mantiene al menos por 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como ancianos. La magnitud de la reducción en presión arterial con amlodipino se correlaciona con la altura de la elevación pretratamiento; por consiguiente, individuos con hipertensión moderada (presión diastólica 105-114 mmHg) tuvieron una respuesta alrededorde 50% mayor que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica 90-104 mmHg). Sujetos normotensos no experimentaron ningún cambio clínicamente significativo en presiones sanguíneas (+1/-2 mmHg).

En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino resultaron en una disminución en resistencia vascular renal y un aumento en tasa de filtración glomerular y flujo plasmático renal efectivo sin cambio en la fracción de filtración o proteinuria.

Como con otros bloqueadores del canal de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o estimulación) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino han demostrado generalmente un pequeño incremento en el índice cardiaco sin influencia significativa en dP/dt o en la presión diastólica final ventricular izquierda o volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no ha estado asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administró en el rango de dosis terapéutica en animales intactos y en hombres, aún cuando se administra concomitantemente con beta bloqueadores en hombres. Hallazgos similares, sin embargo, se han observado en pacientes normales o bien compensados con insuficiencia cardiaca con agentes que poseen efectos inotrópicos significativos.

Amlodipino no cambia la función nodal sinoatrial o conducción atrioventricular en animales o en hombres. En estudios clínicos en los cuales se administró amlodipino en combinación con beta bloqueadores a pacientes ya sea con hipertensión o angina de pecho, no se observaron efectos adversos en los parámetros electrocardiográficos.

Olmesartán medoxomilo: Dosis de olmesartán medoxomilo de 2,5 mg a 40 mg inhiben los efectos presores de la infusión de angiotensina I. La duración del efecto inhibitorio estuvo relacionado a la dosis, con dosis de olmesartán medoxomilo >40 mg dando >90% de inhibición en 24 horas.

Las concentraciones plasmáticas de angiotensina I y angiotensina II y la actividad de renina plasmática (ARP) aumentan después de administración única y repetida de olmesartán medoxomilo en sujetos sanos y pacientes hipertensos. La administración repetida de hasta 80 mg de olmesartán medoxomilo tuvo influencia mínima en los niveles de aldosterona y ningún efecto en el potasio sérico.

CONTRAINDICACIONES

• No co-administrar aliskiren con olmesartán medoxomilo + amlodipino en pacientes con diabetes.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los componentes del producto.

• Segundo y tercer trimestre del embarazo.

• Insuficiencia hepática grave y obstrucción biliar.

• Debido al componente amlodipino, también está contraindicado en pacientes con:

– Shock cardiogénico.

– Infarto de miocardio agudo (en las 4 primeras semanas).

– Angina de pecho inestable.

REACCIONES ADVERSAS

Experiencia en estudios clínicos: Como los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a olmesartán medoxomilo + amlodipino en más de 1600 pacientes que incluyen más de 1000 expuestos por lo menos 6 meses y más de 700 expuestos durante 1 año.

La población tuvo una edad promedio de 54 años e incluyó aproximadamente 55% de varones. El 71% fueron caucásicos y el 25% fueron de raza negra. Los pacientes recibieron dosis que fluctúan desde 5/20 mg a 10/40 mg oralmente una vez al día.

La incidencia global de reacciones adversas bajo la terapia con olmesartán medoxomilo + amlodipino fue similar a la observada con dosis correspondientes de los componentes individuales de olmesartán medoxomilo 4- amlodipino, y a placebo. Las reacciones adversas informadas fueron en general leves y rara vez condujeron a la discontinuación del tratamiento (2,6%para olmesartán medoxomilo 4- amlodipinoy 6,8% para placebo).

• Edema: El edema es un efecto adverso dependiente de la dosis, conocido de amlodipino, pero nodeolmesartán medoxomilo.

La incidencia de edema durante el período de tratamiento a doble ciego, randomizado de 8 semanas, fue mayor con la monoterapia de amlodipino 10 mg en relación al placebo. La incidencia se redujo significativamente al agregar 20 mg o 40 mg de olmesartán medoxomilo a la dosis de 10 mg de amlodipino.

En todos los grupos de tratamiento, la frecuencia de edema fue generalmente mayor en las mujeres que en los hombres, tal como se ha observado en estudios anteriores de amlodipino.

Las reacciones adversas observadas en tasas más bajas durante el período a doble ciego también tuvieron lugar en los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo + amlodipino con la misma o una mayor incidencia que en los pacientes que recibían placebo. Estas incluyeron hipotensión, hipotensión ortostática, rash, prurito, palpitaciones, mayor frecuencia urinaria, y nocturia.

El perfil de eventos adversos que se obtuvo a partir de 44 semanas de terapia combinada en estudios abiertos con olmesartán medoxomilo + amlodipino fue similaral observado durante el período de 8 semanas controlado con placebo y a doble ciego.

Terapia inicial: Analizando los datos descritos anteriormente específicamente para la terapia inicial, se observó que dosis más altas de olmesartán medoxomilo + amlodipino produjeron ligeramente más hipotensión y síntomas ortostáticos, pero no en la dosis de inicio recomendada en amlodipino + olmesartán medoxomilo de 5/20 mg. No se observó ningún aumento en la incidencia de síncope o cerca a síncope. Las incidencias de discontinuación debido a algunos eventos adversos emergentes del tratamiento en la fase doble ciego se resumen en la tabla a continuación:

Descontinuación por algún evento adverso emergente del tratamiento1

• Olmesartán medoxomilo: Olmesartán medoxomilo fue evaluado por seguridad en más de 3825 pacientes/ sujetos, que incluyen más de 3275 pacientes tratados por hipertensión en ensayos controlados. Esta experiencia incluyó alrededor de 900 pacientes tratados durante por lo menos 6 meses y más de 525 tratados durante por lo menos 1 año. El tratamiento con olmesartán medoxomilo fue bien tolerado, con una incidencia de eventos adversos similara la observada con placebo. Los eventos fueron, en general, leves, pasajeros, y sin relación con la dosis de olmesartán medoxomilo.

La frecuencia global de eventos adversos no estuvo relacionada con la dosis. Los análisis de los grupos de género, edad y raza demostraron que no hubo diferencias entre los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo y aquéllos tratados con placebo. La tasa de abandonos por eventos adversos en todos los estudios de pacientes hipertensos fue del 2,4% (es decir, 79/3278) de los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo y del 2,7% (es decir, 32/11 79) de los pacientes control. En estudios controlados con placebo, el único evento adverso que tuvo lugar en más del 1% de los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo y con una incidencia mayor en los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo vs. placebo fue el mareo (3% vs. 1%).

• Amlodipino: Ha sido evaluada en cuanto a la seguridad en más de 11 000 pacientes en estudios clínicos estadounidenses y extranjeros. La mayoría de las reacciones adversas informadas durante la terapia con amlodipino fueron de severidad leve o moderada. En estudios clínicos controlados que comparan directamente amlodipino (N=1730) en dosis de hasta 10 mg con placebo (N=1250), la discontinuación de amlodipino por reacciones adversas sólo fue necesaria en alrededor del 1,5% de los pacientes tratados con amlodipino y alrededor del 1% de los pacientes tratados con placebo. Los efectos adversos más comunes fueron dolor de cabeza y edema. La incidencia (%) de efectos colaterales relacionados con la dosis fue la siguiente:

Para diversas experiencias adversas que parecen estar relacionadas con el fármaco y con la dosis, hubo una mayor incidencia en las mujeres que en los hombres asociada con el tratamiento de amlodipino según se muestra en el siguiente cuadro:

Experiencia post-comercializacion: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de los componentes individuales de olmesartán medoxomilo + amlodipino. Como estas reacciones son informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular con seguridad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Olmesartán medoxomilo: Se han informado las siguientes reacciones adversas en la experiencia posteriora la comercialización:

– Cuerpo en su totalidad: Astenia, angioedema, reacciones anafilácticas, edema periférico.

– Gastrointestinales: Vómitos, diarrea, enteropatía similar a esprue.

– Músculo-esqueléticas: Rabdomiólisis.

– Sistema urogenital: Insuficiencia renal aguda.

– Piely anexos cutáneos: Alopecia, prurito, urticaria.

• Amlodipino: Rara vez se ha informado ginecomastia como evento posterior a la comercialización, por lo que una relación causal es incierta: ginecomastia. También se han informado ictericia y elevaciones de la enzima hepática (en general consistentes con colestasis o hepatitis), en algunos casos lo suficientemente severas para necesitar hospitalización, asociadas al uso de amlodipino.

INTERACCIONES

Interacciones medicamentosas con olmesartán medoxomilo + amlodipino: Las farmacocinéticas de olmesartán medoxomilo y amlodipino no se ven alteradas cuando los fármacos son coadministrados.

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con olmesartán medoxomilo + amlodipino y otros fármacos, aunque sí se han realizado estudios con los componentes individuales olmesartán medoxomilo y amlodipino, según se describe a continuación, y no se han observado interacciones medicamentosas significativas.

Interacciones medicamentosas con Olmesartán Medoxomilo:

• Fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2: En pacientes ancianos con depleción de volumen (incluyendo aquellos en terapia diurética), o con función renal comprometida, la administración concomitante de AINES, que incluyen inhibidores selectivos de la COX-2, con antagonistas del receptor de angiotensina II, incluyendo olmesartán medoxomilo, puede resultar en deterioro de la función renal, incluyendo posible falla renal aguda. Estos efectos generalmente son reversibles. Monitorear periódicamente la función renal en pacientes que reciben terapia de olmesartán medoxomiloyAINES.

El efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de angiotensina II puede ser atenuado por AINES incluyéndolos inhibidores selectivos de la COX-2.

No se informaron interacciones medicamentosas significativas en estudios en los cuales olmesartán medoxomilo se coadministró con digoxina o warfarina en voluntarios sanos.

La biodisponibilidad de olmesartán medoxomilo no se vio alterada deforma significativa por la co-administración de antiácidos (Hidróxido de aluminio-Hidróxido de magnesio).

Olmesartán medoxomilo no se metaboliza por el sistema citocromo P450 y no tiene efectos sobre las enzimas P450; por lo tanto, no se esperan interacciones con fármacos que inhiben, inducen, o son metabolizados poraquellas enzimas.

Bloqueo dual del Sistema Renina-Angiotensina (RAS): El bloqueo dual de Sistema Renina-Angiotensina con los bloqueadores del receptor de angiotensina, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), o aliskiren está asociado con riesgos aumentado de hipotensión, hipercaliemia, y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda comparada con la monoterapia. Monitorear de cerca la presión arterial, la función renal y los electrolitos en pacientes tratados con olmesartán medoxomilo + amlodipino y otros agentes que afectan el Sistema Renina-Angiotensina (RAS).

No co-administrar aliskiren con olmesartán medoxomilo + amlodipino en pacientes con diabetes. Evitar el empleo de aliskiren con olmesartán medoxomilo + amlodipino en pacientes con insuficiencia renal (IFG <60 ml/min).

Uso con Colesevelam clorhidrato: La administración concurrente del agente secuestrante de bilis ácida el agente colesevelam clorhidrato reduce la exposición sistémica y la concentración plasmática máxima de olmesartán. La administración de olmesartán por lo menos 4 horas antes de que el colesevelam clorhidrato disminuya el efecto de interacción del fármaco. Considerar administrar olmesartán por lo menos 4 horas antes de la dosis de colesevelam clorhidrato.

Interacciones medicamentosas con Amlodipino: Los datos in vitro indican que amlodipino no tiene efecto sobre la unión a proteínas plasmáticas humanas de digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina.

Efectos de otros agentes sobre amlodipino:

• Cimetidina: La administración concomitante de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino.

• Jugo de pomelo: La administración concomitante de 240 mL de jugo de pomelo con una dosis oral única de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.

• Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos con hidróxido de aluminio o magnesio con una dosis única de amlodipino no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.

• Sildenafilo: Una dosis única de 100 mg de sildenafilo en individuos con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando se utilizaron amlodipino y sildenafilo en combinación, cada agente ejerció su propio efecto reductor de presión arterial de forma independiente.

Efectos de amlodipino sobre otros agentes:

• Atorvastatina: La administración concomitante de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina no resultó en ningún cambio significativo en los parámetros farmacocinéticos en estado estable de atorvastatina.

• Digoxina: La administración concomitante de amlodipino con digoxina no cambió los niveles séricos de digoxina ni el aclaramiento renal de digoxina en los voluntarios normales.

• Etanol (alcohol): Las dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no tuvieron efecto significativo sobre la farmacocinética de etanol.

• Warfarina: La administración concomitante de amlodipino con warfarina no cambió la respuesta del tiempo de protrombina de warfarina.

• Simvastatina: La administración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg simvastatina causó un aumento del 77% en la exposición a la simvastatina en comparación con simvastatina sola. Limitar la dosis de simvastatina en pacientes con amlodipino a 20 mg diario.

En estudios clínicos, amlodipino ha sido administrada de forma segura con diuréticos de tipo tiazidas, beta-bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, medicamentos antiinflamatorios no esferoides, antibióticos y medicamentos hipoglucémicos orales.

ENSAYOS CLÍNICOS: Un estudio multicéntrico de 8 semanas, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de grupos paralelos factorial en pacientes con hipertensión leve a severa se realizó para determinar si el tratamiento con olmesartán medoxomilo + olmesartán se asoció con una reducción clínicamente significativa de la presión arterial en comparación con las respectivas monoterapias. El estudio asignó al azar 1940 pacientes por igual a uno de los siguientes 12 grupos de tratamiento: placebo, el tratamiento en monoterapia con amlodipino 5 mg o 10 mg, el tratamiento en monoterapia con olmesartán medoxomilo 10 mg, 20 mg, o 40 mg, o la terapia de combinación con amlodipino + olmesartán medoxomilo en dosis de 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg y 10/40 mg. Los pacientes interrumpieron su tratamiento antihipertensivo previo. La presión arterial basal media de la población estudiada fue de 164/102 mmHg. De cohorte total, 970 pacientes fueron tratados con la combinación como terapia inicial.

El tratamiento con olmesartán medoxomilo + amlodipino produjo mayores reducciones estadísticamente significativas de la presión arterial diastólica y sistólica en comparación con los respectivos componentes en monoterapia.

La siguiente tabla presenta los resultados de la reducción media de la presión sistólica sentada y la presión arterial diastólica después de 8 semanas de tratamiento con olmesartán medoxomilo + amlodipino. Reducción ajustada a placebo con respecto al inicio de la presión arterial fueron progresivamente mayor con incrementos en la dosis de amlodipino y olmesartán medoxomilo.

Reducción de la presión sistólica sentada/diastólica (mmHg): Terapia combinada vs. Componentes de la monoterapia (Período de tratamiento doble ciego)

El efecto antihipertensivo de olmesartán medoxomilo + amlodipino fue similar en pacientes con y sin uso de medicación antihipertensivo previa, en los pacientes con y sin diabetes, en pacientes ≥ de 65 años y <65 años de edad, en mujeres y hombres. Existen datos limitados en pacientes 5 75 años de edad.

Olmesartán medoxomilo + amlodipinofue eficaz en el tratamiento de pacientes de raza negra (generalmente una población de renina baja), y la magnitud de la reducción de la presión arterial en pacientes de raza negra se acercó a la observada para los pacientes de otras razas. Este efecto en pacientes de raza negra se ha visto con los inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina y bloqueadores beta.

El efecto hipotensor se mantuvo durante el período de 24 horas con olmesartán medoxomilo + amlodipino una vez al día, con área de presión con una relación de picos de respuesta sistólica y diastólica entre 71% y 82%.

Al término de las 8 semanas de doble ciego, controlado por placebo, 1684 pacientes entraron a 44 semanas de extensión marcador abierto y la terapia combinada recibida con amlodipino 5 mg más 40 mg de olmesartán medoxomilo. Durante la extensión marcador abierto, los pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente (es decir, no alcanzaron el objetivo de presión arterial de <140/90 mmHg, o <130/80 mmHg para los pacientes con diabetes) con amlodipino/olmesartán medoxomilo 5/40 mg se titularon al amlodipino/olmesartán medoxomilo 10/40 mg. Los pacientes cuya presión arterial todavía no estaba adecuadamente controlada, se ofrecieron hidroclorotiazida adicional de 12,5 mg y posteriormente 25 mg según se requiera para alcanzarel objetivo de presión arterial adecuada.

No hay ensayos de olmesartán medoxomilo + amlodipino que demuestren reducciones de riesgo cardiovascular en pacientes con hipertensión, pero al menos un fármaco farmacológicamente similar ha demostrado tales beneficios.

• Amlodipino: La eficacia antihipertensivo de amlodipino se ha demostrado en un total de 15 estudios aleatorizados, doble ciego controlados por placebo que involucran a 800 pacientes con amlodipino y 538 en el grupo placebo. Una vez que la administración diaria produjo reducciones estadísticamente significativas corregidos para placebo en las presiones arteriales en decúbito supino y de pie a las 24 horas después de la dosis, con un promedio de 12/6 mmHg en la posición de pie y 13/7 mmHg en posición supina en pacientes con hipertensión leve a moderada. Se observó mantenimiento del efecto de la presión arterial durante el intervalo de dosis de 24 horas, con poca diferencia en puntos máximo y mínimo efecto.

• Olmesartán Medoxomilo: Los efectos antihipertensivos de olmesartán medoxomilo se han demostrado en siete estudios controlados con placebo, a dosis entre 2,5 mg a 80 mg durante 6 a 12 semanas, cada una mostrando una reducción estadísticamente significativa en el pico y la presión arterial mínima. Se estudiaron con hipertensión esencial, un total de 2693 pacientes (2145 olmesartán medoxomilo; 548 con placebo). El efecto hipotensor se mantuvo durante el período de 24 horas con olmesartán medoxomilo una vez al día, con área de presión con una relación de picos de respuesta sistólica y diastólica entre 60% y 80%.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

ADVERTENCIAS: Las reacciones adversas de Olmesartán medoxomilo + amlodipino generalmente están relacionadas con las de cada uno de sus componentes.

Toxicidad fetal: El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reducen la función renal del feto y aumentan la morbilidad y la muerte fetal y neonatal. El oligohidramnios resultante puede estar asociado con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones del esqueleto. Los efectos adversos potenciales incluyen hipoplasia craneal neonatal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. En caso de embarazo, se debe discontinuar el tratamiento con Olmesartán medoxomilo + amlodipino tan pronto como sea posible.

Hipotensión en pacientes con depleción de volumen o sal:

• Olmesartán medoxomilo: Puede haber hipotensión sintomática luego del inicio del tratamiento con olmesartán medoxomilo. Los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado, tales como los pacientes con depleción de volumen y/o sal (por ej., aquellos tratados con dosis altas de diuréticos) pueden ser particularmente vulnerables. El tratamiento con olmesartán medoxomilo + amlodipino debe comenzar bajo una estricta supervisión médica. En caso de hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si es necesario, se le debe administrar una infusión intravenosa de suero fisiológico. Una respuesta hipotensiva pasajera no es una contraindicación para continuar con el tratamiento, que generalmente puede continuarse sin dificultad una vezque la presión arterial se ha estabilizado.

Vasodilatación:

• Amlodipino: Dado que la vasodilatación atribuible a amlodipino es gradual en su aparición, raras veces se ha informado hipotensión aguda luego de la administración oral de amlodipino. No obstante, se debe tener precaución al administrar olmesartán medoxomilo + amlodipino al igual que con cualquier otro vasodilatador periférico, particularmente en pacientes con estenosis aórtica severa.

Pacientes con enfermedad de las arterias coronarias obstructiva severa: Los pacientes, particularmente aquéllos con enfermedad obstructiva severa de arteria/s coronaria/s, pueden presentar mayor frecuencia, duración, o severidad de angina o infarto de miocardio agudo al comenzar la terapia con bloqueantes de los canales de calcio o al momento de aumentar la dosis. No se ha dilucidado el mecanismo de este efecto.

Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva:

• Amlodipino: En general, los bloqueantes de los canales de calcio deben utilizarse con cautela en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Amlodipino (5-10 mg por día) ha sido estudiada en ensayos controlados con placebo en 1153 pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la NYHA con dosis estables de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, digoxina y diuréticos. El seguimiento fue por lo menos 6 meses, con una media de alrededor de 14 meses. No hubo efecto adverso general sobre la supervivencia o la morbilidad cardiaca (según se definió por arritmias que amenazan la vida, infarto aguda al miocardio, u hospitalización por insuficiencia cardiaca empeorada). Se comparó a amlodipino con placebo en estudios de 8-12 semanas de pacientes con insuficiencia cardiaca Clase II/III de la NYHA, que involucran un total de 697 pacientes. En estos estudios, no hubo evidencia de empeoramiento de insuficiencia cardíaca según las mediciones de tolerancia al ejercicio, clasificación de la NYHA, síntomas o de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Pacientes con función renal deteriorada: No hay estudios de Olmesartán medoxomilo + amlodipino con pacientes con insuficiencia renal.

• Olmesartán medoxomilo: Pueden preverse alteraciones de la función renal en individuos susceptibles tratados con olmesartán medoxomilo como consecuencia de la inhibición del sistema de renina-angiotensina-aldosterona. En los pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (por ej., pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas del receptor de la angiotensina ha estado asociado con oliguria o azotemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Pueden haber efectos similares en los pacientes tratados con Olmesartán medoxomilo + amlodipino debido al componente olmesartán medoxomilo.

En estudios de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, se han informado aumentos en la creatinina sérica o en el nitrógeno ureico en sangre. No ha habido uso de largo plazo de olmesartán medoxomilo en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, pero se esperarían efectos similares con Olmesartán medoxomilo + amlodipino por el componente olmesartán medoxomilo.

Pacientes con insuficiencia hepática:

• Amlodipino: Como amlodipino es intensamente metabolizada por el hígado y la vida media de eliminación plasmática (t1/2) es de 56 horas en pacientes con insuficiencia hepática grave, se debe tener cuidado al administrar Olmesartán medoxomilo + amlodipino a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino. La dosis inicial o adicional de amlodipino recomendada en estos pacientes es de 2,5 mg. La dosis más baja de amlodipino + olmesartán medoxomilo es de 5/20 mg, por lo tanto, la terapia inicial con Olmesartán medoxomilo + amlodipino no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática.

Enteropatía similar a esprue: Se ha reportado diarrea crónica, severa con sustancial pérdida de peso, en pacientes que toman olmesartán meses a años después del inicio del fármaco. Las biopsias intestinales de los pacientes a menudo demostraron atrofia de las vellosidades. Si un paciente desarrolla estos síntomas durante el tratamiento con olmesartán, excluir otras etiologías. Considerarla discontinuación de Olmesartán medoxomilo + amlodipino en los casos en que no se identifica otra etiología.

Pruebas de laboratorio: Hubo una mayor disminución en hemoglobina y hematocrito en el producto combinado en comparación con cualquiera de los componentes. Otros cambios de laboratorio pueden atribuirse generalmente a cualquiera de los componentes de monoterapia.

• Olmesartán medoxomilo: En la experiencia posterior a la comercialización, se han informado niveles mayores de creatinina en sangre e hipercaliemia.

• Amlodipino: En la experiencia posterior a la comercialización, se han informado elevaciones de las enzimas hepáticas.

PRECAUCIONES

Embarazo:

Categoría D de la FDA.

El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal del feto y aumenta la morbilidad y la muerte fetal y neonatal. El oligohidramnios resultante puede estar asociado con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones del esqueleto. Los efectos adversos potenciales incluyen hipoplasia craneal neonatal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. En caso de embarazo, se debe discontinuar el tratamiento con Olmesartán medoxomilo + amlodipino tan pronto como sea posible.

Estos resultados adversos se asocian generalmente con el uso de estos fármacos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan anormalidades en el feto después de la exposición al uso de antihipertensivos en el primer trimestre no se han distinguido las drogas que afectan al sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto.

En el caso inusual de que no haya alternativa apropiada a la terapia con fármacos que afecten el sistema renina- angiotensina para un paciente en especial, notificara la madre el riesgo potencial para el feto. Realizar exámenes por ultrasonido en serie para evaluar el medio ambiente intra-amniótico. Si se observa oligohidramnios, discontinuar Olmesartán medoxomilo + amlodipino a menos que salvaguarde la vida de la madre. Puede ser apropiada la prueba fetal, en base a la semana de embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben estar advertidos de que oligohidramnios puede no aparecer hasta después que el feto ha sufrido daño irreversible. Observar muy de cerca los niños con historias de exposición en el útero a Olmesartán medoxomilo + amlodipino porhipotensión, oliguria, e hipercaliemia.

• Olmesartán medoxomilo: No se observaron efectos teratogénicos cuando se administró olmesartán medoxomilo a ratas preñadas en dosis orales de hasta 1000 mg/kg/día (240 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) en base a mg/m2) o conejas preñadas con dosis orales de hasta 1 mg/kg/día (la mitad de la DMRH en una base de mg/m2, con dosis más altas no se pudieron evaluar los efectos sobre el desarrollo fetal, ya que fueron letales). En las ratas, se observó una disminución significativa en el peso al nacer de las crías y en la ganancia de peso a dosis ≥1,6 mg/kg/día, y retrasos en los hitos del desarrollo (retraso en la separación auricular de la oreja, en la erupción de los incisivos inferiores, en la aparición de vello abdominal, en el descenso de los testículos, y en la separación de los párpados) y aumentos en la incidencia de la dilatación de la pelvis renal dosis dependientes con dosis ≥8 mg/kg/día. La dosis en la que no se observó toxicidad para el desarrollo en ratas fue de 0,3 mg/kg/día, aproximadamente una décima parte de la DMRH de 40 mg/día.

• Amlodipino: No hubo evidencia de teratogenicidad embrionaria y/o fetal en estudios realizados en ratas y conejas preñadas que fueron tratados por vía oral con maleato de amlodipino en dosis de hasta 10 mg/kg/día, (unas 10 y 20 veces la dosis máxima recomendada en humanos respectivamente en base a mg/m2 de superficie corporal) durante 10 días coincidentes con sus respectivos períodos de organogénesis (cálculos basados en un peso de pacientes con 60 Kg). Sin embargo, el tamaño de la camada fue significativamente menor (alrededor de un 50%) y el número de muertes intrauterinas se incrementó significativamente (cerca de 5 veces) en ratas que recibieron maleato de amlodipino en una dosis equivalente a 10 mg/kg/día de amlodipino durante 14 días antes del apareamiento y durante el apareamiento y la gestación. El maleato de amlodipino ha demostrado prolongar tanto el período gestacional como la duración del parto en las ratas con esta dosis. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Amlodipino debe utilizarse durante el embarazo sólo si el potencial beneficio materno justifica el potencial riesgo para el feto.

Lactancia: No se sabe si los componentes de olmesartán medoxomilo o amlodipino se excretan en la leche humana, pero olmesartán se excreta en bajas concentraciones en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si interrumpir la lactancia o discontinuar el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico: Recién nacidos con antecedentes de exposición a olmesartán medoxomilo + amlodipino en el útero: Si ocurriera oliguria o hipotensión, se deben tomar medidas de sostén para mantener la presión arterial y la perfusión renal. Las exanguíneo-transfusiones o la diálisis pueden ser necesarias como un medio de revertir la hipotensión y/o sustituir la función renal alterada.

La seguridad y eficacia de olmesartán medoxomilo + amlodipino en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

• Olmesartán medoxomilo: La seguridad y eficacia de olmesartán medoxomilo en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

• Amlodipino: El efecto de amlodipino sobre la presión arterial en pacientes menores de 6 años de edad no se conoce.

Uso geriátrico: Del número total de sujetos en un estudio clínico doble ciego de olmesartán 4 amlodipino, el 20% (384/1940) tenían 65 años de edad o más y el 3% (62/1940) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65 años de edad o más y más jóvenes.

Los pacientes ancianos tienen una disminución del aclaramiento de amlodipino. La dosis inicial o adicional de amlodipino recomendada en pacientes a partir de los 75 años de edad es de 2,5 mg. La dosis más baja de amlodipino + olmesartán medoxomilo es de 5/20 mg, por lo tanto, no se recomienda la terapia inicial con olmesartán medoxomilo + amlodipino en pacientes a partir de los 75 años de edad.

• Olmesartán medoxomilo: Del número total de pacientes hipertensos tratados con olmesartán medoxomilo en los estudios clínicos, más del 20% tenían 65 años de edad o más, mientras que más del 5% tenían 75 años de edad y mayores. No se observaron diferencias generales en eficacia o seguridad entre los pacientes ancianos y pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayorsensibilidad de algunas personas mayores.

• Amlodipino: La experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes mayores y menores. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, debido a una mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades y terapias concomitantes. Los pacientes ancianos tienen una disminución del aclaramiento de amlodipino con un aumento resultante de las AUC de aproximadamente 40% a 60%, por lo que hace necesaria una dosis inicial más baja.

Insuficiencia hepática: No hay estudios con olmesartán medoxomilo + amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática, pero tanto olmesartán medoxomilo como amlodipino muestran un aumento moderado en la exposición en pacientes con insuficiencia hepática. Por este motivo, se debe tener cuidado cuando se administra olmesartán medoxomilo + amlodipino a pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Los pacientes con insuficiencia hepática severa presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino. La dosis inicial o adicional de amlodipino recomendada en estos pacientes es de 2,5 mg. La dosis más baja de amlodipino + olmesartán medoxomilo es de 5/20 mg, por lo tanto, la terapia inicial con olmesartán medoxomilo + amlodipino no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Insuficiencia renal: No hay estudios con olmesartán medoxomilo + amlodipino en pacientes con insuficiencia renal.

• Olmesartán medoxomilo: Los pacientes con insuficiencia renal tienen concentraciones séricas elevadas de olmesartán en comparación a los pacientes con función renal normal. Después de dosis repetidas, el AUC casi se triplicó en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min). Sin embargo no es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con disminución de la función renal mode rada a grave (aclaramiento de creatinina <40 ml/min).

• Amlodipino: La farmacocinética de amlodipino no es significativamente influenciada por la insuficiencia renal. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal, pueden recibirla dosis inicial habitual.

Pacientes de raza negra: Del número total de sujetos en el estudio clínico doble ciego, 25% (481/1940) fueron pacientes de raza negra. Olmesartán medoxomilo + amlodipino fue efectivo al tratar a los pacientes de raza negra (generalmente en una población de renina baja), y la magnitud de la reducción de la presión arterial en pacientes de raza negra se aproximó a la observada en pacientes que no eran de raza negra.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TRASTORNOS DE LA FERTILIDAD

Amlodipino: Ratas y ratones tratados con amlodipino maleato en la dieta por hasta dos años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosis diarios de amlodipino de 0,5, 1,25, y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto carcinogénico del fármaco. Para el ratón, la dosis más alta fue, en base de mg/m2, similar a la dosis humana máxima recomendada de amlodipino 10 mg/día. Para la rata, la dosis más alta (en base de mg/m2), fue cerca de dos veces y media la dosis humana máxima recomendada (cálculos basados en un paciente de 60 kg).

Los estudios de mutagenicidad conducidos con amlodipino maleato no revelaron efectos relacionados al fármaco ya sea en el gen o al nivel del cromosoma.

No hubo efectos sobre la fertilidad de ratas tratadas oralmente con amlodipino maleato (machos por 64 días y hembras por 14 días antes del apareo) a dosis de amlodipino de hasta 10 mg/kg/día (cerca de 10 veces la dosis humana máxima recomendada de 10 mg/día en base a mg/m2).

• Olmesartán medoxomilo: Olmesartán no fue carcinogénico cuando se administró por administración dietaria a ratas por hasta 2 años. La dosis más alta probada (2000 mg/kg/día) fue, en base de mg/m2, cerca de 480 veces la dosis humana máxima recomendada de 40 mg/día. Dos estudios de carcinogenicidad llevados a cabo en ratones, un estudio de alimentación forzada de 6 meses en el ratón knockout p53 y un estudio de administración dietaria de 6 meses en el ratón transgénico Hras2, a dosis de hasta 1000 mg/kg/día (cerca de 120 veces la dosis humana máxima recomendada), no mostraron evidencia de efecto carcinogénico de olmesartán. Olmesartán medoxomilo y Olmesartán dieron negativo en el ensayo de transformación celular de embrión de hámster Syrian y no mostraron evidencia de toxicidad genética en el ensayo de Ames (mutagenicidad bacterial). Sin embargo, ambos demostraron que inducen aberraciones cromosómicas en células cultivadas in vitro (pulmón de hamster chino) y dieron positivo para mutaciones de timidina quinasa en el ensayo de linfoma de ratón in vitro. Olmesartán medoxomilo dio negativo in vivo para mutaciones en el intestino y riñón de MutaMouse y para clastogenicidad en la medula ósea de ratón (ensayo de micronúcleo) a dosis orales de hasta 2000 mg/kg (no se ensayó con olmesartán).

En un estudio en el cual la dosificación comenzó - 2 (hembras) o 9 (machos) semanas antes del apareamiento, la fertilidad de las ratas no fue afectada por la administración de olmesartán a niveles de dosis tan altos como 1000 mg/kg/día (240 veces la dosis humana máxima recomendada)

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

Consideraciones generales:

• Las reacciones adversas de olmesartán medoxomilo son en general excepcionales y aparentemente independientes de la dosis. Las de amlodipino son en general dosis-dependientes (principalmente el edema).

• Los efectos antihipertensivos máximos se alcanzan dentro de las 2 semanas posteriores a un cambio en la dosis.

• Olmesartán medoxomilo + amlodipino puede tomarse con o sin alimentos.

• Olmesartán medoxomilo + amlodipino puede administrarse con otros agentes antihipertensivos.

• La dosis puede ser aumentada después de 2 semanas. La dosis máxima recomendada de amlodipino + olmesartán medoxomilo es 10/40 mg.

• Se recomienda comenzar el tratamiento con la menor dosis de olmesartán medoxomilo 20 mg + amlodipino 5 mg, una vez al día; con posterioridad y de acuerdo a la evolución de la hipertensión, la dosis puede incrementarse luego de 2 semanas de iniciado el tratamiento.

• La dosis máxima recomendada es de olmesartán medoxomilo 40 mg + amlodipino 10 mg, una vez al día según sea necesario para controlar la presión arterial.

Terapia de reemplazo:

• Olmesartán medoxomilo + amlodipino puede ser reemplazado por sus componentes titulados en forma individual.

• Al reemplazar por componentes individuales, la dosis de uno o ambos componentes puede ser incrementada si el control de la presión arterial no ha sido satisfactorio.

Terapia complementaria para pacientes con hipertensión no adecuadamente controlada con olmesartán medoxomilo o amlodipino solos: Olmesartán medoxomilo 4- amlodipino puede ser utilizado como terapia complementaria para los pacientes que no están adecuadamente controlados con olmesartán medoxomilo (u otro antagonista de los receptores de angiotensina) solo o con amlodipino (u otro bloqueante de los canales de calcio dihidropiridina) solo.

Terapia inicial: Se recomienda comenzar el tratamiento con la menor dosis de Olmesartán 20 mg + Amlodipino 5 mg, una vez al día. La dosis puede incrementarse después de 1 a 2 semanas de la terapia a una dosis máxima de Olmesartán 40 mg + Amlodipino 10 mg, una vez al día según sea necesario para controlar la presión arterial.

No se recomienda la terapia inicial con Olmesartán medoxomilo + amlodipino en pacientes a partir de los 75 años de edad o con insuficiencia hepática.

SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO: No hay información sobre la sobredosis con olmesartán medoxomilo + amlodipino en humanos.

Olmesartán medoxomilo: Hay pocos datos disponibles relacionados con la sobredosis en humanos. Las manifestaciones más probables de sobredosis serían hipotensión y taquicardia; podría haber bradicardia en caso de estimulación parasimpática (vagal). En caso de hipotensión sintomática, debe iniciarse el tratamiento de apoyo. Se desconoce la dializabilidad de olmesartán.

Amlodipino: Dosis orales únicas de maleato de amlodipino equivalentes a 40 mg de amlodipino/kg y 100 mg de amlodipino/kg en ratones y ratas, respectivamente, provocaron muertes. Dosis únicas orales de maleato de amlodipino equivalentes a 4 mg o más de amlodipino/kg o mayores en perros (11 o más veces la dosis máxima humana recomendada en base a mg/m2) provocaron una marcada vasodilatación periférica e hipotensión.

Podría esperarse que la sobredosis cause una vasodilatación periférica excesiva con marcada hipotensión y posiblemente taquicardia refleja. En humanos, la experiencia con sobredosis intencional de amlodipino es limitada.

En caso de sobredosis masiva, debe establecerse un monitoreo respiratorio y cardíaco activo. Las mediciones frecuentes de la presión arterial son esenciales. En caso de hipotensión, debe iniciarse el soporte cardiovascular incluyendo elevación de las extremidades y la administración juiciosa de fluidos. Si la hipotensión continúa sin responder a estas medidas conservadoras, debe considerarse la administración de vasopresores (tales como fenilefrina), prestando atención al volumen circulante y a la producción de orina. El gluconato cálcico intravenoso puede ayudara revertir los efectos del bloqueo de la entrada de calcio. Como amlodipino está sumamente ligada a proteínas plasmáticas, probablemente la hemodiálisis no tenga beneficio alguno.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y TRANSTORNO DE LA FERTILIDAD

Amlodipino: Ratas y ratones tratados con amlodipino maleato en la dieta por hasta dos años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosis diarios de amlodipino de 0,5, 1,25, y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto carcinogénico del fármaco. Para el ratón, la dosis más alta fue, en base de mg/m2, similar a la dosis humana máxima recomendada de amlodipino 10 mg/día. Para la rata, la dosis más alta (en base de mg/m2), fue cerca de dos veces y media la dosis humana máxima recomendada (cálculos basados en un paciente de 60 kg).

Los estudios de mutagenicidad conducidos con amlodipino maleato no revelaron efectos relacionados al fármaco ya sea en el gen o al nivel del cromosoma.

No hubo efectos sobre la fertilidad de ratas tratadas oralmente con amlodipino maleato (machos por 64 días y hembras por 14 días antes del apareo) a dosis de amlodipino de hasta 10 mg/kg/día (cerca de 10 veces la dosis humana máxima recomendada de 10 mg/día en base a mg/m2).

• Olmesartán medoxomilo: Olmesartán no fue carcinogénico cuando se administró por administración dietaria a ratas por hasta 2 años. La dosis más alta probada (2000 mg/kg/día) fue, en base de mg/m2, cerca de 480 veces la dosis humana máxima recomendada de 40 mg/día. Dos estudios de carcinogenicidad llevados a cabo en ratones, un estudio de alimentación forzada de 6 meses en el ratón knockout p53 y un estudio de administración dietaria de 6 meses en el ratón transgénico Hras2, a dosis de hasta 1000 mg/kg/día (cerca de 120 veces la dosis humana máxima recomendada), no mostraron evidencia de efecto carcinogénico de olmesartán. Olmesartán medoxomilo y Olmesartán dieron negativo en el ensayo de transformación celular de embrión de hámster Syrian y no mostraron evidencia de toxicidad genética en el ensayo de Ames (mutagenicidad bacterial). Sin embargo, ambos demostraron que inducen aberraciones cromosómicas en células cultivadas in vitro (pulmón de hamster chino) y dieron positivo para mutaciones de timidina quinasa en el ensayo de linfoma de ratón in vitro. Olmesartán medoxomilo dio negativo in vivo para mutaciones en el intestino y riñón de MutaMouse y para clastogenicidad en la medula ósea de ratón (ensayo de micronúcleo) a dosis orales de hasta 2000 mg/kg (no se ensayó con olmesartán).

En un estudio en el cual la dosificación comenzó - 2 (hembras) o 9 (machos) semanas antes del apareamiento, la fertilidad de las ratas no fue afectada por la administración de olmesartán a niveles de dosis tan altos como 1000 mg/kg/día (240 veces la dosis humana máxima recomendada)

PRESENTACIONES: Cajas conteniendo 10, 14, 28, 30, 56 y 60 comprimidos recubiertos.

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TIEMPO DE VIDA ÚTIL: 2 años.

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el em paque.