COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

El principio activo es granisetrón

Cada ml de la SOLUCIÓN INYECTABLE contiene 1 mg de granisetrón (como hidrocloruro). Cada ml de la solución inyectable contiene 3 mg de granisetrón (como hidrocloruro).

Excipientes con efecto conocido: Sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA:

Solución concentrada para perfusión

LISTA DE EXCIPIENTES:

• Cloruro sódico

• Ácido cítrico monohidrato

• Ácido clorhídrico o Hidróxido de sodio c.s.p.

• Agua para inyectables c.s.p.

GRUPO FARMACOLÓGICO/TERAPÉUTICO:

Antagonistas de la serotonina (5HT3)/Antieméticos y antinauseosos

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

KYTRIL® Solución inyectable está indicado en adultos en la prevención y el tratamiento de

• Náuseas y vómitos agudos, asociados con quimioterapia y radioterapia.

• Náuseas y vómitos postoperatorios.

KYTRIL® Solución inyectable está indicado en la prevención de náuseas y vómitos diferidos, asociados a quimioterapia y radioterapia.

KYTRIL® Solución inyectable está indicado en niños de 2 años y mayores para la prevención y el tratamiento de náuseas y vómitos agudos asociados con la quimioterapia.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Antiemético y antinauseosos, Antagonistas de receptores de serotonina (5- HT3). Código ATC: A04AA02.

Mecanismos neurológicos, náuseas y vómitos mediados por la serotonina: La serotonina es el principal neurotransmisor responsable de la émesis tras la quimioterapia y la radioterapia. Los receptores 5-HT3 presentan tres localizaciones: en las terminaciones nerviosas vagales del tubo digestivo, en la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema y en el núcleo del tracto solitario del centro del vómito en el tronco encefálico. La zona gatillo quimiorreceptora se ubica en el extremo caudal del IV ventrículo (área postrema). Esta estructura carece de una barrera hematoencefálica efectiva y detecta la presencia de sustancias eméticas en la circulación general y en el líquido cefalorraquídeo. El centro del vómito se localiza en las estructuras del bulbo raquídeo y recibe sus aferencias principales de las zonas quimiorreceptoras ya citadas, así como información vagal y simpática del intestino.

Tras la exposición a la radiación o a sustancias citotóxicas, las células enterocromafines de la mucosa del intestino delgado, que se encuentran adyacentes a las neuronas vagales aferentes con receptores 5-HT3, liberan serotonina (5-HT). La serotonina liberada activa las neuronas vagales a través de los receptores 5-HT3 y, en última instancia, se produce una respuesta emética intensa mediada a través de la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema.

Mecanismo de acción: Granisetrón es un antiemético potente y un antagonista sumamente selectivo de los receptores de 5hidroxitriptamina (5-HT3). Los estudios de unión a radioligandos han revelado que su afinidad por otros tipos de receptores, incluyendo los receptores 5-HT y D2 de dopamina, resulta insignificante.

Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia y radioterapia: Granisetrón administrado por vía intravenosa, previene las náuseas y vómitos asociados a la quimioterapia antineoplásica en adultos y niños de 2 a 16 años de edad.

Náuseas y vómitos postoperatorios: Granisetrón administrado por vía intravenosa resulta eficaz en la prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios en adultos.

Propiedades farmacológicas del granisetrón: Se ha descrito la interacción de granisetrón con medicamentos neurótropos y otros principios activos, a través de su actividad sobre el citocromo P 450 (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Los estudios in vitro señalan que la subfamilia 3A4 del citocromo P450 (que participa en el metabolismo de algunos de los principales opiáceos) no se altera con el granisetrón. A pesar de que el ketaconazol inhibe la oxidación del anillo de granisetrón in vitro, esta acción no se considera de interés clínico.

A pesar de que se ha observado que los antagonistas de los receptores 5-HT3 prolongan el intervalo QT (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo), este efecto carece de relevancia clínica en personas sanas. Sin embargo, es recomendable monitorizar tanto el ECG como las alteraciones clínicas cuando los pacientes son tratados conjuntamente con fármacos que prolongan el intervalo QT (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Uso en pediatría: Candiotti y cols. han notificado la aplicación clínica de granisetrón. En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, evaluaron a 157 niños de entre 2 y 16 años de edad sometidos a cirugía programada. La mayoría de los pacientes obtuvieron un control total de las náuseas y vómitos postoperatorios en las 2 primeras horas del postoperatorio.

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de la administración oral es lineal, hasta 2,5 veces la dosis recomendada en adultos. Del programa de búsqueda de dosis está claro que no existe una correlación inequívoca entre la eficacia antiemética y las dosis administradas o las concentraciones plasmáticas de granisetrón.

En profilaxis, con un incremento de cuatro veces la dosis inicial de granisetrón, no se han encontrado diferencias ni en la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento ni en la duración del control de los síntomas.

Distribución: Granisetrón se distribuye ampliamente y su volumen medio de distribución se aproxima a 3 l/kg. Su unión a las proteínas plasmáticas es del 65% aproximadamente.

Biotransformación: Granisetrón se metaboliza principalmente en el hígado por oxidación seguido de conjugación. Los principales compuestos son el 7-OH-granisetrón y su derivado sulfatado y conjugados glucurónidos. Aunque se han observado propiedades antieméticas en el 7-OH-granisetrón y en el granisetrón indazolina N-desmetilado, es poco probable que estos compuestos contribuyan significativamente a la actividad farmacológica de granisetrón en el ser humano.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos indican que la vía metabólica principal del granisetrón es inhibida por el ketoconazol, lo que hace pensar en un metabolismo mediado por la subfamilia 3A del citocromo P-450 (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Eliminación: El aclaramiento ocurre fundamentalmente a través del metabolismo hepático. La excreción urinariamedia del granisetrón inalterado representa el 12% de la dosis, mientras que la de los metabolitos asciende al 47% de la dosis. El resto se elimina por las heces en forma de metabolitos. La semivida plasmática media de los pacientes tratados por las vías oral e intravenosa es de unas 9 horas aproximadamente, con una gran variabilidad interindividual.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: Los datos de los pacientes con insuficiencia renal grave indican que los parámetros farmacocinéticos medidos después de administrar una sola dosis intravenosa, son generalmente similares a los de los sujetos sanos.

Insuficiencia hepática: El aclaramiento plasmático total de una dosis administrada por vía intravenosa a pacientes con insuficiencia hepática por lesión neoplásica se redujo prácticamente a la mitad, en comparación con el de los pacientes sin afectación hepática. A pesar de estos cambios, no se precisa ningún ajuste posológico (ver Posología y forma de administración).

Pacientes de edad avanzada: Los parámetros farmacocinéticos de pacientes de edad avanzada que recibieron dosis únicas por vía intravenosa se hallaban dentro del intervalo observado entre sujetos que no eran de edad avanzada.

Población pediátrica: En los niños, la farmacocinética de las dosis únicas, administradas por vía intravenosa, se parece a la de los adultos, si se normalizan los parámetros correspondientes (volumen de distribución, aclaramiento plasmático total) según el peso corporal.

Datos preclínicos sobre seguridad:

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción y genotoxicidad. Los estudios de carcinogenicidad, cuando se utiliza la dosis recomendada en humanos, no muestran un riesgo especial en los seres humanos. Sin embargo, cuando se administra una dosis más alta y durante un periodo prolongado de tiempo, no se puede descartar el riesgo de carcinogenicidad.

Un estudio realizado en canales iónicos cardíacos humanos clonados, ha demostrado que el granisetrón tiene el potencial de afectar a la repolarización cardíaca mediante el bloqueo de los canales del potasio HERG. El granisetrón ha demostrado que puede bloquear los canales de sodio y de potasio, lo cual afecta tanto a la despolarización como a la repolarización a través de la prolongación de los intervalos PR, QRS y QT. Esta información ayuda a clarificar los mecanismos moleculares por los cuales se asocia con este tipo de fármacos algunos cambios en el ECG (en particular la prolongación de los intervalos QT y QRS). Sin embargo no hay modificación en la frecuencia cardiaca, en la presión sanguínea ni en el trazado del ECG. Si se producen cambios, generalmente carecen de relevancia clínica.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en lista de excipientes.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: La información sobre el uso de granisetrón en mujeres embarazadas es limitada. Los estudios con animales no revelan ningún efecto tóxico nocivo, directo o indirecto, sobre la reproducción (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Como medida de precaución, se aconseja evitar el uso del granisetrón durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si granisetrón o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Como medida de precaución no debe recomendarse la lactancia durante el tratamiento con KYTRIL®.

Fertilidad: Granisetrón no mostró efectos nocivos sobre la capacidad reproductora o en la fertilidad de las ratas

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

La influencia de KYTRIL® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia con KYTRIL® son cefalea y estreñimiento, que pueden ser transitorias, se han notificado modificaciones del ECG con una prolongación del intervalo QT con KYTRIL® (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Tabla resumen de las reacciones adversas: La tabla siguiente enumera las reacciones adversas que provienen de los ensayos clínicos y de los datos de farmacovigilancia asociados a KYTRIL® y a otros antagonistas 5-HT3.

Las categorías de frecuencia son éstas:

• Muy frecuentes: (≥1/10)

• Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

• Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

• Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

• Muy raras (<1/10.000)

Descripción de algunas reacciones adversas: Como ocurre con otros antagonistas 5-HT3, se han descrito modificaciones del ECG, con una prolongación del intervalo QT con granisetrón (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo e interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

INCOMPATIBILIDADES:

Otros medicamentos: Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos, a excepción de los indicados en la sección 4.6.

Problemas de interacción: Este medicamento se debe diluir utilizando frascos de vidrio y/o jeringas de polipropileno

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Al igual que otros antagonistas 5-HT3, se han notificado modificaciones del ECG con prolongación del intervalo QT con granisetrón. Esto podría tener consecuencias clínicas si el paciente recibe tratamiento simultáneo con medicamentos que alarguen el intervalo QT, y/o con medicamentos arritmogénicos. (Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En ensayos realizados en voluntarios sanos, no hay evidencia de interacción alguna entre granisetrón y benzodiazepinas (lorazepam), neurolépticos (haloperidol) o antiulcerosos (cimetidina). Además, el granisetrón no ha mostrado aparentemente ninguna interacción medicamentosa con la quimioterapia antineoplásica emetógena.

No se ha realizado ningún estudio específico de interacción en pacientes anestesiados.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Este medicamento puede disminuir la motilidad del intestino inferior, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitorizados tras la administración de granisetrón.

Al igual que otros antagonistas 5-HT3, se han notificado casos de modificaciones del ECG con prolongación del intervalo QT con granisetrón. Esto puede tener consecuencias clínicas en pacientes con arritmias preexistentes o con trastornos de la conducción cardiaca. Por consiguiente, se debe tener precaución en pacientes con comorbilidades cardiacas, en tratamiento con quimioterapia cardiotóxica y/o con anomalías electrolíticas concomitantes (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Se ha notificado hipersensibilidad cruzada entre antagonistas 5-HT3 (p. ej. dolasetrón, ondansetrón).

KYTRIL® contiene menos de 1mmol (23 mg) de sodio por dosis (3 mg), por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES:

Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Preparación de la dilución:

Para un solo uso. Diluir antes de usar.

El medicamento necesita diluirse antes de administrarse como inyección o perfusión.

Adultos: La dosis adecuada se diluye hasta un volumen total de 5 a 15 ml (para inyecciones intravenosas lentas) o de 20 a 50 ml (para perfusión intravenosa) con cualquiera de las siguientes soluciones: cloruro de sodio al 0,9% B.P., cloruro de sodio al 0,18% y glucosa al 4% B.P., glucosa al 5%, solución de Hartmann 1,85%, lactato de sodio y manitol 10%.

Niños: La dosis adecuada se diluye (como en adultos) hasta un volumen total de 10 a 30 ml.

La mezcla ha demostrado ser estable hasta 24 horas cuando se conserva a temperatura ambiente en los diluyentes recomendados.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología:

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia (NVIQ y NVIR)

• Prevención (naúseas agudas y diferidas): Debe administrarse una dosis de 1-3 mg (10-40 μg/kg) de KYTRIL® solución inyectable bien como inyección intravenosa lenta o como perfusión intravenosa diluida, 5 minutos antes de iniciar la quimioterapia. La solución debe diluirse en 5 ml/mg.

• Tratamiento (náuseas agudas): Debe administrarse una dosis de 1-3 mg (10-40 μg/kg) de KYTRIL® solución inyectable, bien como inyección intravenosa lenta o como perfusión intravenosa diluida, durante 5 minutos. La solución debe diluirse en 5 ml/mg. Se pueden administrar dosis posteriores de mantenimiento de KYTRIL® solución inyectable, al menos separadas por 10 minutos. La dosis máxima que se puede administrar durante 24 horas no debe exceder 9 mg.

• Combinación con un corticosteroide: La eficacia de granisetrón parenteral puede aumentarse mediante la adición de un corticosteroide por vía intravenosa, p. ej. 8-20 mg de dexametasona administrados antes del comienzo del tratamiento citostático o 250 mg de metilprednisolona administrados antes del comienzo de la quimioterapia y de nuevo inmediatamente después de finalizar la misma.

• Población pediátrica: Se ha establecido la seguridad y eficacia de KYTRIL® solución inyectable en niños de 2 años y mayores, en la prevención y en el tratamiento (control) de las náuseas y vómitos agudos asociados con la quimioterapia y en la prevención de las naúseas y vómitos diferidos asociados con la quimioterapia.

Una dosis de 10-40 μg/kg de peso corporal (hasta un máximo de 3 mg) debe administrarse como perfusión intravenosa, diluida en 10-30 ml de líquido de perfusión y administrada durante 5 minutos antes del comienzo de la quimioterapia. Si fuera necesario, puede administrarse una dosis adicional dentro de un periodo de 24 horas. Esta dosis adicional no debe administrarse hasta al menos 10 minutos después de la perfusión inicial.

Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO): Debe administrarse una dosis de 1 mg (10 μg/kg) de KYTRIL® solución inyectable como una inyección intravenosa lenta. La dosis máxima de KYTRIL® que se puede administrar durante 24 horas no debe exceder 3 mg.

Para la prevención de NVPO, la administración debe completarse antes de la inducción a la anestesia.

Población pediátrica: Los datos disponibles actualmente se describen en la sección Propiedades farmacodinámicas, pero no se puede hacer una recomendación posológica. No existe evidencia clínica suficiente en niños para recomendar la administración de la solución inyectable en la prevención y el tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO).

Poblaciones especiales:

• Pacientes de edad avanzada e insuficiencia renal: No se requieren precauciones especiales de uso en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

• Insuficiencia hepática: Hasta la fecha no hay evidencia de una mayor incidencia de reacciones adversas en pacientes con alteraciones hepáticas. Basándonos en su cinética, mientras no sea necesario ajustar la dosis, granisetrón debe utilizarse con cierto grado de precaución en este grupo de pacientes (ver Propiedades farmacocinéticas).

Forma de administración:

La administración puede realizarse mediante una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como perfusión intravenosa diluida de 20 a 50 ml de líquido de perfusión compatible, y administrarse durante 5 minutos.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Intravenosa

SOBREDOSIS:

No existe antídoto específico para KYTRIL®. En caso de sobredosis con la inyección, debe administrarse tratamiento sintomático. Con una dosis de hasta 38,5 mg de KYTRIL® en una sola inyección, se han comunicado síntomas leves de cefalea pero ninguna otra secuela.

PERÍODO DE VALIDEZ:

36 meses

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expira (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenamiento hasta su uso y las condiciones antes de su uso serán responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a 2 °C - 8 °C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas. Ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

PRESENTACIÓN:

Ampolla de 1 mg/1 mL: Caja conteniendo 1 y 5 ampollas.

Ampolla de 3 mg/3 mL: Caja conteniendo 1 y 5 ampollas.

Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños

ROCHE PERÚ

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.