COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene: 150 mg de lamivudina. Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA: Tableta recubierta.

Tableta recubierta de color blanco a blanquecino, con forma de cápsula, grabado con “M105” en una de las caras y liso en la otra.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Lamivudina 150 mg tabletas recubiertas está indicado en el tratamiento antirretroviral combinado para el tratamiento de adultos y niños infectados por el virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes: Celulosa microcristalina; glicolato de almidón y sodio tipo A; magnesio estearato; propilenglicol; agua purificada; opadry blanco 03H58736

Incompatibilidades: No aplicable.

Periodo de validez: No sobrepasar la fecha de expiración que figura en el envase.

Precauciones especiales de conservación: No almacenar por encima 30º C.

Naturaleza y contenido del envase: Frascos de polietileno de alta densidad blanco opaco conteniendo 60 tabletas recubiertas.

Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial para su eliminación. Venta con receta médica. Almacenar fuera del alcance y vista de los niños.

Manufacturado por: Mylan Laboratories Limited.

Importado y Distribuido por:

PHARMARIS PERU S.A.C.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Lamivudina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de lamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre 80% y 85%. Tras la administración por vía oral, el tiempo medio (tmáx) hasta las concentraciones séricas máximas (Cmáx) es de aproximadamente una hora. Según los datos derivados de un estudio en voluntarios sanos, a una dosis terapéutica de 150 mg dos veces al día, la Cmáx y la Cmín medias (CV) en el estado de equilibrio de lamivudina en plasma son de 1,2 µg/ml (24%) y 0,09 µg/mL (27%), respectivamente. El AUC medio (CV) durante un intervalo de dosificación de 12 horas es de 4,7 µg.h/mL (18%). A una dosis terapéutica de 300 mg una vez al día, la Cmáx y la Cmín medias (CV) en el estado de equilibrio y el AUC a las 24 horas son de 2,0 µg/mL (26%), 0,04 µg/mL (34%) y 8,9 µg.h/mL (21%), respectivamente.

El tableta de 150 mg es bioequivalente y dosis-proporcional al tableta de 300 mg en lo que respecta a la AUC8, Cmáx, y tmáx. La administración de lamivudina 150 mg tabletas recubiertas es bioequivalente a lamivudina 150 mg tabletas recubiertos solución oral en adultos respecto al AUC8 y Cmáx. Se han observado diferencias en la absorción entre adultos y poblaciones pediátricas (ver Poblaciones especiales).

La administración de lamivudina con alimentos da lugar a un retraso de la tmáx y a una menor Cmáx (reducida en un 47%). No obstante, el grado de absorción de lamivudina (basándose en el AUC) no se ve afectado.

No se considera que la administración de tabletas trituradas junto con una pequeña cantidad de comida semi-sólida o de líquido afecte a la calidad farmacéutica, por lo que no se espera que pueda alterar la eficacia clínica. Esta conclusión se basa en los datos físicoquímicos y farmacocinéticos, y siempre y cuando el paciente ingiera inmediatamente el 100% de la tableta triturada.

La coadministración de zidovudina da lugar a un aumento del 13% de la exposición de zidovudina y a un aumento del 28% en los niveles plasmáticos máximos. Se considera que esto carece de significación para la seguridad del paciente y, por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis.

Distribución: Según los estudios realizados por vía intravenosa, el volumen medio de distribución es 1,3 L/kg.

La semivida de eliminación observada es 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 L/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (>70%) a través del sistema de transporte catiónico orgánico.

Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra una unión limitada a la principal proteína plasmática, la albúmina (<1 - 36% a albúmina sérica en estudios in vitro).

Los escasos datos de los que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso central y alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación media LCR/concentración sérica de lamivudina a las 2-4 horas de la administración oral fue aproximadamente 0,12. El verdadero grado de penetración o relación con la eficacia clínica es desconocido.

Biotransformación: La fracción activa, lamivudina trifostato intracelular, presenta una semivida terminal prolongada en la célula (de 16 a 19 horas) comparada con la semivida plasmática de lamivudina (de 5 a 7 horas). Se ha demostrado que 300 mg de lamivudina 150 mg tabletas recubiertas administrados una vez al día, en estado estacionario, son farmacocinéticamente equivalentes, a 150 mg de lamivudina 150 mg tabletas recubiertos administrados dos veces al día en lo que respecta a la AUC24 y Cmáx del trifosfato intracelular, en 60 voluntarios sanos adultos.

El aclaramiento de lamivudina inalterada tiene lugar predominantemente por excreción renal. La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otros medicamentos es baja, debido al bajo grado de metabolismo hepático (5-10 %) y a la baja unión a proteínas plasmáticas.

Eliminación: Los estudios realizados con pacientes con alteración renal muestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. El régimen posológico recomendado para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL/min se indica en la sección de posología (ver Posología y forma de administración).

Una interacción con trimetoprim, un constituyente de cotrimoxazol, causa un aumento del 40% en la exposición a lamivudina a dosis terapéuticas. Esto no requiere ajustar la dosis, a menos que el paciente tenga además una alteración renal (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Posología y forma de administración). La administración de cotrimoxazol con lamivudina a pacientes con alteración renal deberá evaluarse cuidadosamente.

Poblaciones especiales:

• Niños: La biodisponibilidad absoluta de lamivudina (aproximadamente 58-66%) se redujo en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad. En niños, la administración de tabletas provoca mayores AUC8 y Cmáx de lamivudina que cuando se administra la solución oral.

Los niños que reciben la solución oral de lamivudina de acuerdo a la pauta posológica recomendada logran una exposición plasmática a lamivudina dentro del rango de valores observado en adultos. Los niños que reciben tabletas orales de lamivudina de acuerdo a la pauta posológica recomendada logran una mayor exposición plasmática a lamivudina que los niños que reciben la solución oral, debido a que con los tabletas se administran mayores dosis mg/kg y la formulación en tabletas tienen una mayor biodisponibilidad (ver Posología y forma de administración). Los estudios farmacocinéticos en pediatría han demostrado, tanto con la solución oral como con los tabletas, que la dosis administrada una vez al día y la dosis administrada dos veces al día proporcionan un AUC0-24 equivalente, para una misma dosis total diaria.

Existen escasos datos farmacocinéticos para pacientes menores de tres meses de edad. En neonatos de una semana de edad, el aclaramiento de lamivudina oral se redujo en comparación con pacientes pediátricos, y probablemente sea debido a que tienen una función renal inmadura y una absorción variable. Por ello, para lograr una exposición similar que en adultos y en pacientes pediátricos, una dosis apropiada para neonatos es de 4 mg/kg/día.

Los valores de filtración glomerular sugieren que para lograr una exposición similar que en adultos y en pacientes pediátricos, una dosis apropiada para niños de seis semanas de edad y mayores podría ser 8 mg/kg/día.

Los datos farmacocinéticos derivados de 3 estudios farmacocinéticos (PENTA 13, PENTA 15 y subestudio ARROW PK) incluyeron niños menores de 12 años de edad. Los datos se muestran en la tabla siguiente:

En el estudio PENTA 15, las medias geométricas del AUC (0-24) (IC 95%) de lamivudina en plasma de los 4 sujetos menores de 12 meses de edad que cambiaron de un régimen posológico de dos veces al día a una vez al día (ver Propiedades farmacodinámicas) fueron 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/mL en el régimen de una vez al día y 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/mL en el régimen de dos veces al día.

Embarazo: Tras la administración oral, la farmacocinética de lamivudina en mujeres que están al final del embarazo es parecida a mujeres que no están embarazadas.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Análogo de nucleósido, código ATC: J05A F05.

Mecanismo de acción: Lamivudina es un análogo de nucleósidos que tiene actividad frente al Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y el Virus de la Hepatitis B (VHB). Se metaboliza intracelularmente a su fracción activa lamivudina-5’-trifosfato. Su principal mecanismo de acción es como terminador de cadena de la transcripción inversa viral. El trifosfato presenta actividad inhibidora selectiva frente a la replicación del VIH-1 y VIH-2 in vitro, también es activo frente a aislados clínicos de VIH resistentes a zidovudina. Lamivudina en combinación con zidovudina presenta actividad sinérgica anti-VIH frente a aislados clínicos en cultivo celular.

Resistencia: La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de un aminoácido M184V cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitro como en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con un tratamiento antirretroviral que incluya lamivudina. Los mutantes M184V presentan una sensibilidad muy reducida a lamivudina y una capacidad replicativa viral disminuida in vitro. Estudios in vitro indican que los aislados de virus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren resistencia a lamivudina simultáneamente. Sin embargo, la relevancia clínica de dichos hallazgos sigue sin estar bien definida.

Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar del desarrollo de la mutación M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina como parte del tratamiento antirretroviral puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicación viral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos disponibles son muy escasos y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTI activos que mantener el tratamiento con lamivudina. Por tanto, en el caso de aparición de la mutación M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina, sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTI activos.

La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de fármacos antirretrovirales análogos de nucleósidos. Zidovudina y estavudina mantienen su actividad antirretroviral frente a VIH-1 resistentes a lamivudina. Abacavir mantiene su actividad antirretroviral frente a VIH-1 resistente a lamivudina únicamente con la mutación M184V. La mutante TI M184V muestra un descenso <4 veces en la sensibilidad a didanosina; se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadas y los resultados pueden variar dependiendo de factores metodológicos.

Lamivudina manifiesta baja citotoxicidad hacia linfocitos de sangre periférica, líneas celulares conocidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y hacia una gran variedad de células progenitoras de médula ósea in vitro.

Eficacia clínica y seguridad: En ensayos clínicos, lamivudina en combinación con zidovudina ha demostrado una reducción en la carga viral VIH-1 e incrementos en el recuento de células CD4. Los datos correspondientes a los parámetros de eficacia indican que lamivudina en combinación con zidovudina da lugar a una reducción significativa del riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad.

Los estudios clínicos evidencian que lamivudina más zidovudina retrasa la aparición de aislados resistentes a zidovudina en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo.

Lamivudina ha sido extensamente empleada como parte del tratamiento antirretroviral combinado junto a otros agentes antirretrovirales de la misma clase (INTI) o de diferentes clases (IPs, no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa).

El tratamiento antirretroviral múltiple que incluye lamivudina ha sido eficaz en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (naïve) así como en pacientes que presentan virus con la mutación M184V.

Continúa investigándose la relación entre la sensibilidad in vitro del VIH a lamivudina y su respuesta clínica al tratamiento que contienen lamivudina.

Lamivudina a dosis de 100 mg una vez al día también se ha mostrado eficaz para el tratamiento de pacientes adultos con infección crónica por el VHB (para detalles de los estudios clínicos, véase la ficha técnica de Zeffix). Sin embargo, para el tratamiento de la infección por el VIH únicamente ha mostrado eficacia una dosis diaria de lamivudina de 300 mg (en combinación con otros agentes antirretrovirales).

No se ha estudiado específicamente lamivudina en pacientes VIH co-infectados con VHB.

Administración una vez al día (300 mg una vez al día): un estudio clínico ha demostrado no inferioridad entre las pautas de lamivudina 150 mg tabletas recubiertas una vez al día y lamivudina 150 mg tabletas recubiertas dos veces al día. Estos resultados se obtuvieron en una población tratada por primera vez, que constaba principalmente de pacientes infectados por el VIH asintomáticos (estadío A según el CDC).

Población pediátrica: Dentro de un ensayo aleatorio, controlado, multicéntrico de pacientes pediátricos infectados por el VIH se llevó a cabo una comparación aleatoria de un régimen posológico que incluía una toma al día frente dos tomas al día de abacavir y lamivudina. En el ensayo ARROW (COL105677) participaron 1.206 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre los 3 meses y los 17 años de edad, a los que se les administró una pauta posológica en base a su peso, tal y como recomiendan las pautas de tratamiento de la Organización Mundial de la Salud (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006).

Después de 36 semanas en un régimen que incluía lamivudina y abacavir dos veces al día, 669 sujetos elegibles fueron asignados al azar para continuar bien con un régimen de dos tomas al día o bien para cambiar a un régimen de abacavir y lamivudina de una vez al día durante por lo menos 96 semanas. Cabe destacar, que en este estudio no existen datos clínicos disponibles en niños menores de un año de edad. Los resultados se resumen en la siguiente tabla:

En un estudio farmacocinético (PENTA 15) cuatro sujetos menores de 12 meses de edad virológicamente controlados cambiaron la pauta posológica de abacavir y lamivudina solución oral de dos veces al día a una vez al día. Tres sujetos tuvieron una carga viral indetectable y uno tuvo 900 copias/mL de ARN-VIH en la semana 48. No se observaron problemas de seguridad en estos sujetos.

El grupo que recibió abacavir y lamivudina una vez al día demostró ser no inferior al grupo que recibió abacavir y lamivudina dos veces al día de acuerdo al margen de no inferioridad especificado previamente de -12%, para la variable principal de menos de 80 c/mL en la semana 48, así como en la semana 96 (variable secundaria) y todos los demás umbrales probados (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), los cuales cayeron todos dentro de este margen de no inferioridad. Las pruebas de heterogeneidad de una vez frente a dos veces al día de los análisis de subgrupos, demostraron un efecto no significativo de sexo, edad o carga viral en la asignación al azar. Las conclusiones apoyaron la no inferioridad independientemente del método de análisis.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Como norma general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia para reducir el riesgo de la transmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales con lamivudina mostraron un aumento en las muertes embrionarias tempranas en conejos, pero no en ratas (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Se ha demostrado que ocurre transferencia placentaria de lamivudina en los seres humanos.

Más de 1000 casos de mujeres embarazadas expuestas durante el primer trimestre y más de 1000 casos durante el segundo y tercer trimestre, indican que no hay toxicidad malformativa fetal/neonatal. Lamivudina 150 mg tabletas recubiertas se puede utilizar durante el embarazo si es clínicamente necesario. En base a esos datos, el riesgo malformativo es poco probable en los seres humanos.

En pacientes coinfectadas con hepatitis, que están siendo tratadas con lamivudina y que posteriormente se quedan embarazadas, se debe considerar la posibilidad de una reaparición de la hepatitis al discontinuar el tratamiento con lamivudina.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan daño mitocondrial de grado variable. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes expuestos en el útero y/o post-parto a análogos de nucleósidos (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Lactancia: Después de administrarse por vía oral, lamivudina se excretó en la leche materna en concentraciones similares a las halladas en suero. Basado en más de 200 parejas madre/hijo tratadas para el VIH, se puede determinar que las concentraciones séricas de lamivudina en lactantes de madres tratadas para el VIH son muy bajas (< 4% de las concentraciones séricas maternas) y disminuyen progresivamente a niveles indetectables cuando los lactantes alimentados con leche materna alcanzan 24 semanas de edad. No existen datos disponibles sobre la seguridad de lamivudina cuando se administra a bebés menores de tres meses de edad. Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus niños bajo ninguna circunstancia, a fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad: Estudios en animales mostraron que lamivudina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Se han comunicado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por VIH con lamivudina 150 mg tabletas recubiertas.

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

• Poco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves),trombocitopenia.

• Muy raras: Aplasia eritrocitaria pura.

Trastornos del sistema nervioso:

• Frecuentes: Dolor de cabeza, insomnio.

• Muy raras: Neuropatía periférica (o parestesia).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

• Frecuentes: Tos, síntomas nasales.

Trastornos gastrointestinales:

• Frecuentes: Náuseas, vómitos, dolor o calambres abdominales, diarrea.

• Raras: Pancreatitis, aumento de la amilasa en suero.

Trastornos hepatobiliares:

• Poco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (AST, ALT).

• Raras: Hepatitis.

Transtornos de la piel y tejido subcutáneo:

• Frecuentes: Erupción cutánea, alopecia.

• Raras: Angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

• Poco frecuentes: Artralgia, alteraciones musculares.

• Raras: Rabdomiolisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

• Frecuentes: Fatiga, malestar general, fiebre.

Con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado la aparición de casos de acidosis láctica, a veces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio notificado es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Población pediátrica: En el ensayo ARROW (COL105677) se incluyeron 1206 pacientes pediátricos infectados por el VIH de edades comprendidas entre los 3 meses y los 17 años de edad, 669 de ellos recibieron abacavir y lamivudina tanto una como dos veces al día (ver Propiedades farmacodinámicas). No se han identificado otros problemas de seguridad en sujetos pediátricos ya sean tratados una o dos veces al día, comparado con adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

La probabilidad de aparición de interacciones metabólicas es baja, debido al limitado metabolismo, la baja unión a proteínas plasmáticas y al casi total aclaramiento renal.

La administración de 160 mg de trimetoprim/800 mg de sulfametoxazol da lugar a un aumento en un 40 % de la exposición a lamivudina, debido al componente trimetoprim; el componente sulfametoxazol no interaccionó. No obstante, a menos que el paciente tenga una alteración renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina (ver Posología y forma de administración). Lamivudina carece de efecto sobre la farmacocinética de trimetoprim o sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante está justificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente. Debe evitarse la administración de lamivudina con dosis elevadas de cotrimoxazol para el tratamiento de neumonía por Pneumocystis carinii (NPC) y toxoplasmosis.

Deberá considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados simultaneamente, en especial cuando la principal vía de eliminación sea la secreción renal activa a través del sistema de transporte catiónico orgánico, por ej., trimetoprim. Otros medicamentos (por ej., ranitidina, cimetidina) se eliminan parcialmente por este mecanismo, no mostrando interaccionar con lamivudina. Los análogos de los nucleósidos (por ej., didanosina) como zidovudina, no se eliminan por este mecanismo, por lo que es improbable que interaccionen con lamivudina.

Se observó un modesto incremento de la Cmáx (28 %) de zidovudina cuando se administró con lamivudina, no obstante la exposición general (AUC) no se modifica significativamente.

Zidovudina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (ver Propiedades farmacocinéticas).

Debido a similitudes, LAMIVUDINA 150 mg Tabletas recubiertas no se debe administrar de forma concomitante con otros análogos de citidina, como emtricitabina. Por otro lado, LAMIVUDINA 150 mg Tabletas recubiertas no se debe tomar con ningún otro medicamento que contenga lamivudina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La lamivudina in vitro inhibe la fosforilación intracelular de la cladribina conllevando un potencial riesgo de pérdida de eficacia de la cladribina en caso de que se combinen en el ámbito clínico. Algunos resultados clínicos también apoyan una posible interacción entre la lamivudina y la cladribina. Por lo tanto, se desaconseja el uso concomitante de lamivudina con cladribina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En el metabolismo de lamivudina no interviene CYP3A, siendo improbable que haya interacciones con otros medicamentos metabolizados por este sistema (por ej., IPs).

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: La administración de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no se asoció con toxicidad en ningún órgano principal. Con las dosis más altas, se observaron efectos menores sobre los indicadores de la función hepática y renal, junto con reducciones ocasionales en el peso del hígado. Los efectos apreciados clínicamente relevantes fueron una reducción en el recuento de eritrocitos y neutropenia.

Lamivudina no fue mutagénica en los ensayos con bacterias pero, como muchos análogos de nucleósidos, mostró actividad en un ensayo citogenético in vitro y en el ensayo de linfoma en ratón. Lamivudina no fue genotóxica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas de alrededor de 40-50 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como la actividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluye que lamivudina no constituirá un riesgo de aparición de genotoxicidad en pacientes sometidos a tratamiento.

En un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se comparó zidovudina administrada sola con zidovudina combinada con lamivudina, con exposiciones equivalentes a las humanas. El estudio demostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron un nivel más elevado de incorporación del análogo de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, y mostró evidencias de un mayor acortamiento de los telómeros que aquellos expuestos a la zidovudina sola. No está clara la significación clínica de estos hallazgos.

Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo realizados con ratas y ratones mostraron la ausencia de potencial carcinogénico relevante para el hombre.

Un estudio de fertilidad realizado en ratas, ha mostrado que lamivudina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

No se recomienda el uso de lamivudina 150 mg tabletas recubiertas como monoterapia.

Alteración renal: En pacientes con alteración renal moderada a grave, la semivida plasmática terminal de lamivudina aumenta, debido a una disminución del aclaramiento, por consiguiente, la dosis deberá ajustarse (ver Posología y forma de administración).

Terapia triple con nucleósidos: Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virológico y de aparición de resistencias en una fase temprana cuando lamivudina se combinaba con tenofovir disoproxil fumarato y abacavir, así como con tenofovir disoproxil fumarato y didanosina en un régimen de una vez al día.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben LAMIVUDINA 150 mg Tabletas recubiertas o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH y, por tanto, deberán permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos experimentados en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Pancreatitis: Raramente han aparecido casos de pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos se debieron al tratamiento antirretroviral o a la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento con lamivudina 150 mg tabletas recubiertos deberá interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a cualquier paciente (en especial, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con Hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, debe someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales nacionales para el uso del tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre la lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre la lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver Reacciones adversas).

Síndrome de reconstitución inmune: Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC.

Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Cuando sea necesario se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento.

También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio notificado es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de la hepatitis B, se dispone de información adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de la infección por el virus de la Hepatitis B en la ficha técnica de Zeffix.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con un tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para Hepatitis B o C, por favor consúltese también la correspondiente información de producto para estos fármacos.

Si se interrumpe el tratamiento con lamivudina 150 mg tabletas recubiertos en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B, se recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadores de la replicación del VHB, ya que la retirada del tratamiento con lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis (véase la ficha técnica de Zeffix).

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual.

Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento (ver Reacciones adversas).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Lamivudina 150 mg tabletas recubiertos no se debe tomar con ningún otro medicamento que contenga lamivudina o medicamentos que contengan emtricitabina (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento se debe iniciar por un médico con experiencia en el manejo de la infección por el VIH.

Lamivudina 150 mg tabletas recubiertas se puede administrar con o sin alimentos.

Para asegurar la administración completa de la dosis, las tabletas se deben tragar, preferiblemente, sin partir.

Lamivudina 150 mg Tabletas recubiertas también está disponible en solución oral para niños mayores de 3 meses de edad y un peso inferior a 14 kg o para pacientes que no son capaces de tragar las tabletas.

Alternativamente, para pacientes que no pueden tragar tabletas, las tabletas pueden triturarse y añadirse a una pequeña cantidad de comida semi-sólida o de líquido y toda la mezcla se debe ingerir inmediatamente (ver Propiedades farmacocinéticas)

Adultos, adolescentes y niños (de al menos 25 kg de peso): La dosis recomenda de LAMIVUDINA 150 mg Tabletas recubiertos es de 300 mg al día. Esta dosis puede ser administrada como 150 mg dos veces al día o como 300 mg una vez al día (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Niños (con un peso menor de 25 kg): Se recomienda ajustar la dosis de lamivudina 150 mg tabletas recubiertos de acuerdo a las franjas de peso.

• Niños entre un peso mayor o igual a 20 kg y menos de 25 kg: La dosis recomendada es de 225 mg al día. Puede administrarse como 75 mg (medio tableta de 150 mg) tomado por la mañana y 150 mg (un tableta entero de 150 mg) tomado por la noche o 225 mg (un tableta y medio de 150 mg) una vez al día.

• Niños entre un peso de 14 kg y menos de 20 kg: La dosis recomendada es de 150 mg al día. Se puede administrar como 75 mg (medio tableta de 150 mg) tomado dos veces al día o directamente 150 mg (un tableta enterade 150 mg) tomado una vez al día.

• Niños menores de tres meses de edad: Los escasos datos disponibles son insuficientes para proponer recomendaciones posológicas específicas (ver Propiedades farmacocinéticas).

Los pacientes que cambien su pauta posológica de dos veces al día a una vez al día deben tomar la dosis recomendada en una sola toma al día (como se describe anteriormente) aproximadamente 12 horas después de la última dosis tomada de la pauta posológica de dos veces al día, y luego continuar tomando la dosis recomendada una vez al día (como se describe anteriormente) aproximadamente cada 24 horas. Cuando se vuelve a la pauta posológica de dos veces al día, los pacientes deben tomar la dosis diaria recomendada en dos veces, aproximadamente 24 horas después de la última dosis tomada de la pauta posológica de una vez al día.

Poblaciones especiales:

• Personas de edad avanzada: No se disponen de datos específicos; sin embargo, se recomienda tener un cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, tales como la disminución de la función renal y la alteración de los parámetros hematológicos.

• Insuficiencia renal: Las concentraciones de lamivudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, debido al descenso del aclaramiento. Por ello, en pacientes con aclaramiento de creatinina por debajo de 30 mL/min se debe ajustar la dosis usando la presentación de solución oral de lamivudina (ver Tablas).

• Recomendaciones de posología - Adultos, adolescentes y niños (de al menos 25 kg de peso):

No hay datos disponibles sobre el uso de lamivudina en niños con insuficiencia renal.

Basándonos en la asunción de que el aclaramiento de creatinina y lamivudina están correlacionados de forma similar tanto en los niños como en los adultos, se recomienda que la dosis en niños con insuficiencia renal se reduzca de acuerdo a su aclaramiento de creatinina en la misma proporción que en adultos. En pacientes pediátricos con insuficiencia renal, lamivudina 10 mg/mL solución oral puede ser la formulación más apropiada para conseguir la dosis de mantenimiento recomendada.

• Recomendaciones de posología - Niños de al menos 3 meses de edad y que pesen menos de 25 kg:

• Insuficiencia hepática: Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave muestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada significativamente por la disfunción hepática. De acuerdo a estos datos, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave, si no va acompañada de una insuficiencia renal.

SOBREDOSIS: La administración de dosis muy elevadas de lamivudina, en estudios de toxicidad aguda con animales, no causó toxicidad en ningún órgano. Se dispone de escasos datos sobre las consecuencias de la ingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y los pacientes se recuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos después de dichas sobredosis.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de soporte estándar que se requiera. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque esto no se ha estudiado.