COMPOSICIÓN: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene: 150 mg de Lamivudina USP; 200 mg de Nevirapina USP; 300 mg de Zidovudina USP y excipientes c.s.p.

INDICACIONES: La combinación de LAMIVUDINA / NEVIRAPINA / ZIDOVUDINA está indicada para el tratamiento de la infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

CONTRAINDICACIONES: LAMIVUDINA / NEVIRAPINA / ZIDOVUDINA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a lamivudina, nevirapina o zidovudina o a alguno de los componentes del producto.

También debe evitarse su administración cuando hay disfunción hepática severa.

El riesgo-beneficio debe ser considerado cuando existen los siguientes problemas médicos:

• Disfunción moderada de la función hepática.

• Exposición prolongada a nucleósidos antirretrovirales.

• Pancreatitis o antecedentes de pancreatitis.

• Otro factor de riesgo significativo es el desarrollo de pancreatitis.

• Co-infección de virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y virus de la Hepatitis B.

• Infección con Hepatitis B, C o hepatitis delta. (Una coninfección con hepatitis B o C en el inicio de la terapia antirretroviral está asociada con un gran riesgo de eventos adversos hepáticos).

• Diabetes mellitus.

• Enfermedad hepática.

• Factores de riesgo a enfermedad hepática.

• Obesidad.

• Enfermedad hepática descompensada o

• Receptores de órganos transplantados.

• Neuropatía periférica o historia de Neuropatía periférica.

• Función renal dañada (Una función renal disminuida resulta en un incremento de la concentración del pico plasma y la eliminación, se recomienda una modificación de la dosis en pacientes con una depuración de creatinina de < 50 mL/min).

REACCIONES ADVERSAS: Signos de potenciales efectos adversos, especialmente anemia, neutropenia, hepatoxicidad, miopatía o miositis, neuropatía y pancreatitis.

Signos de potenciales efectos adversos observados durante la práctica clínica, especialmente anafilaxis, cardiomiopatía, eritema multiforme, esteatosis hepática, exacerbación al post tratamiento de hepatitis B, acidosis láctica, parestesias, neuropatía periférica, rabdomiolisis, esplenomegalia, síndrome de Stevens Johnson, estomatitis, urticaria o vasculitis.

Acidosis láctica y severa hepatomegalia con esteatosis, incluyendo casos fatales , han sido reportados con el uso de nucleósidos análogos, incluyendo lamivudina sóla o en combinación. La mayoria de estos casos han sido en mujeres. Obesidad y exposición prolongada a nucleósidos pueden ser factores de riesgo.

Lamivudina es administrada en combinación con otros agentes antiretrovirales. Algunos efectos adversos tales como pancreatitis, neuropatía periférica, y anormalidades hematológicas , pueden ser vistas con otro agente antiretroviral tal como la zidovudina y/o enfermedad severa del virus de la inmunodeficiencia humana; por tanto, la diferenciación entre los efectos adversos de la lamivudina y otras medicaciones y las complicaciones de la enfermedad del HIV puede ser dificultoso.

Casos fatales, severos de hepatotoxicidad, incluyendo hepatitis fulminante y colestásica, necrosis hepática y falla hepática, y reacciones a la piel han sido reportados en pacientes con VIH que son tratados con nevirapina.

Aquellas indicaciones necesarias de atención medica:

• Incidencia más frecuente:

— Pancreatitis (náusea, vómitos; dolor abdominal o estomacal severo) - más frecuente en niños.

— Parestesia y neuropatía periférica (comezón; parálisis; dolor en manos, brazos, pie o piernas) más frecuente en niños, rash cutáneo o esplenomegalia más frecuente en niños.

— Granulocitopenia (más frecuentemente en niños), hepatitis y falla hepática (orina oscura, náuseas, vómitos, color amarillo en ojos y piel), rash en la piel. Se puede incluir eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens Jonson y/o necrólisis hepidermal tóxica.

• Incidencia menos frecuente:

— Fiebre; síntomas de hepatitis, hepatotoxicidad (orina oscura, piel y ojos amarillos).

• Incidencia rara:

— Anemia (cansancio inusual, debilidad): hepatomegalia severa con esteatosis más frecuente en niños (11%); acidosis láctica, neutropenia (fiebre, escalofríos, o úlcera en la garganta), artralgia, mialgia, parestesia, neuropatía periférica, somnolencia, estomatitis ulcerativa.

• Incidencia no determinada:

— Observada durante la práctica clínica, los estimados de frecuencia no pueden ser determinados.

— Anafilaxis; hepatitis B, exacerbación post tratamiento, rabdomilisis, urticaria.

— Reacciones alérgicas, aneamia, eosinofilia, hepatitis fulminante y colestásica, necrosis hepática, reacciones de hipersensibilidad con rash, neutropenia.

Aquellas indicaciones necesarias para atención médica sólo si ellos continúan o son molestos:

• Incidencia más frecuente:

— Dolor o calambre abdominal; anorexia y/o disminución del apetito, artralgia; tos; desordenes depresivos; vértigo; diarrea; náuseas, eritema, descarga, dolor o hinchazón del oído, más frecuente en niños, fatiga, dolor de cabeza.

— Infección de nariz; oído y garganta; fatiga; dolor de cabeza; insomnio y/o otros trastornos en el sueño; linfoadenopatía, más frecuente en niños.

— Malestar (sensación general de malestar o enfermedad); dolor músculo esquelético; mialgia; descarga o congestión nasal, más frecuente en niños.

— Náuseas y/o vómitos, dolor de garganta; estomatitis, más frecuente en niños.

— Respirar con dificultad, más frecuente en niños.

• Incidencia menos frecuente:

— Dispepsia.

• Incidencia no determinada:

— Observado durante la práctica clínica, los estimados de frecuencia no han sido determinados.

— Respiración anormal, alopecia, redistribución y acumulación de la grasa en el cuerpo, hiperglicemia, prurito o debilidad, vómitos.

INCOMPATIBILIDADES: No se han reportado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Amprenavir, indinavir, lopinavir o saquinavir: Debido a su administración concurrente, su concentración puede ser reducida a una concentración subterapéutica debido al metabolismo hepático incrementado por nevirapìna.

Antiarrítmicos como amiodarona o disopiramida o lidocaína: Deberían ser administrados con precaución debido a su potencial interacción, sus concentraciones plasmáticas pueden ser disminuidas por la co-administración con nevirapina; el ajuste de dosis del fármaco co-administrado puede ser requerido debido a la posible disminución de los efectos clínicos.

Anticonvulsivos como carbamazepina o clonazepam o etosoximida: Deberían ser administrados con precaución debido a su potencial interacción, sus concentraciones plasmáticas pueden ser disminuidas por la co-administración con nevirapina; el ajuste de dosis del fármaco co-administrado puede ser requerido debido a la posible disminución de los efectos clínicos.

Antifúngicos como itraconazol: Deberían ser administrados con precaución debido a su potencial interacción, sus concentraciones plasmáticas pueden ser disminuidas por la co-administración con nevirapina; el ajuste de dosis del fármaco co-administrado puede ser requerido debido a la posible disminución de los efectos clínicos.

Antitrombóticos como warfarina: Potencial por incrementos en la coagulación; se recomienda el monitoreo frecuente de los niveles de anticoagulación.

Bloqueantes de los canales de calcio como diltiazem o nifedipino o verapamilo: Deberían ser administrados con precaución debido a su potencial interacción, sus concentraciones plasmáticas pueden ser disminuidas por la co-administración con nevirapina; el ajuste de dosis del fármaco co-administrado puede ser requerido debido a la posible disminución de los efectos clínicos.

Quimioterapia del cáncer como la ciclofosfamida: Deberían ser administrados con precaución debido a su potencial interacción, sus concentraciones plasmáticas pueden ser disminuidas por la co-administración con nevirapina; el ajuste de dosis del fármaco co-administrado puede ser requerido debido a la posible disminución de los efectos clínicos.

Contraceptivos conteniendo estrógeno oral o etinil estradiol o neretindrona: Los valores del área bajo la curva (AUC) de los contraceptivos orales son reducidos ante la presencia de nevirapina; además la nevirapina disminuye los niveles plasmáticos de etinil estradiol y noretindrona. Los contraceptivos orales y otros métodos hormonales de control de natalidad no deben ser utilizados como métodos contraceptivos, mientras se administre nevirapina. Se recomienda utilizar otros métodos alternativos de contracepción.

Efavirenz: El área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima son disminuidos, no se han establecido dosis apropiadas para esta combinación.

Alcaloides del cornezuelo como la ergotamina: Deberían ser administrados con precaución debido a su potencial interacción, sus concentraciones plasmáticas pueden ser disminuidas por la co-administración con nevirapina; el ajuste de dosis del fármaco co-administrado puede ser requerido debido a la posible disminución de los efectos clínicos.

Fluconazol o ketoconazol: El uso simultáneo de fluconazol debe ser realizado con precaución debido al riesgo de exposición incrementada a nevirapina. El uso concurrente de ketoconazol con nevirapina resulta en reducción significativa de la concentración plasmática de ketoconazol, su uso simultáneo no es recomendado.

Inmunosupresores, como ciclosporina, tacrolimus o sirolimus: Deberían ser administrados con precaución debido a su potencial interacción, sus concentraciones plasmáticas pueden ser disminuidas por la co-administración con nevirapina; el ajuste de dosis del fármaco co-administrado puede ser requerido debido a la posible disminución de los efectos clínicos.

Agentes de la motilidad como cisaprida: Deberían ser administrados con precaución debido a su potencial interacción, sus concentraciones plasmáticas pueden ser disminuidas por la co-administración con nevirapina; el ajuste de dosis del fármaco co-administrado puede ser requerido debido a la posible disminución de los efectos clínicos.

Opiáceos como el fentanilo: Deberían ser administrados con precaución debido a su potencial interacción, sus concentraciones plasmáticas pueden ser disminuidas por la co-administración con nevirapina; el ajuste de dosis del fármaco co-administrado puede ser requerido debido a la posible disminución de los efectos clínicos.

Prednisona: El uso concurrente con nevirapina resulta en incremento de la incidencia y severidad de rash en las primeras 6 semanas de terapia con nevirapina; su uso concurrente no es recomendado, el uso de prednisona para prevenir el rash asociado a nevirapina no es recomendado.

Rifabutina: Acelera el metabolismo de la nevirapina a través de la inducción de las isoenzimas del citocromo P450 hepático, resultando en niveles subterapéuticos de nevirapina. Se puede requerir un ajuste de dosis cuando se administra simultáneamente con rifabutina.

Rifampicina: Acelera el metabolismo de la nevirapina a través de la inducción de las isoenzimas del citocromo P450 hepático, resultando en niveles subterapéuticos de nevirapina. No se recomienda su uso simultáneo.

Hierba de San Juan: Su uso concurrente disminuye sustancialmente las concentraciones de nevirapina y puede resultar en niveles subóptimos de nevirapina. Su uso concurrente no es recomendado.

Drogas asociadas con pancreatitis tales como alcohol, didanosina, pentamidina intravenosa o sulfonamidas: Se detectó pancreatitis en 14% (14 de 97) de pacientes pediátricos que recibieron una monoterapia de lamivudina; esta población tenia la enfermedad de infección por virus de Inmunodeficiencia humana (HIV) avanzada y una historia de pancreatitis; aunque ninguna interacción ha sido documentada a la fecha, el uso concurrente de lamivudina con medicaciones asociadas con el desarrollo de pancreatitis debe ser evitada o si el uso concurrente es necesario usar con precaución.

Drogas asociadas con neuropatía periférica tales como dapsona, didanosina, isoniazida, estavudina: Parestesias y neuropatías periféricas fueron vistas en un 13% (13 de 97) de pacientes pediátricos con la enfermedad de HIV avanzada que recibieron una monoterapia de lamivudina; aunque ninguna interacción ha sido documentada a la fecha, otras medicaciones asociadas con el desarrollo de neuropatías deben ser evitadas, si el uso concurrente en necesario, usar una precaución.

Atovaquona: El uso concurrente disminuye la depuración de zidovudina, incrementando su concentración plasmática.

Medicamentos que producen discrasia sanguínea o radioterapia o depresores de la médula ósea: El uso simultáneo de estos medicamentos y de la radioterapia puede producir una mielosupresión aditiva o sinérgica; también puede ser necesario reducir la dosificación.

Claritromicina: Los resultados iniciales de un estudio con dosis escalonadas en pacientes infectados por VIH mostraron que con el uso simultáneo de zidovudina la concentración sérica máxima es menor, el área bajo la curva es menor y el tiempo hasta la concentración máxima se prolonga. La exposición a claritromicina es disminuida significativamente por la nevirapina. Se deben considerar alternativas a claritromicina, como a azitromicina.

Doxorubicina o fluconazol: El uso concurrente interfiere con la depuración de zidovudina y su metabolismo, incrementando su vida media.

Fenitoína: El uso concurrente puede dar lugar a la disminución de la depuración de zidovudina.

Ganciclovir: El uso simultáneo con zidovudina ha producido toxicidad hematológica grave, incluso cuando se redujo la dosis de zidovudina a 300 mg al día; se pensó que este efecto es resultado de la toxicidad mielosupresiva sinérgica en lugar de una interacción farmacocinética.

Indinavir: La administración concurrente de 150 mg de lamivudina dos veces al día, indinavir 800 mg cada 8 horas y zidovudlna 200 mg cada 8 horas resulta en una disminución del 6% en el AUC de lamivudina, no cambia el AUC de indinavir y un 36% de incremento en el AUC de zidovudina; no es necesario un ajuste en la dosis. Debido a su administración concomitante, su concentración puede ser reducida a una concentración subterapéutica debido al metabolismo hepático incrementado por nevirapìna.

Interferón alfa: El uso concurrente puede causar toxicidad hematológica.

Metadona: El uso concurrente puede incrementar el AUC de zidovudina. La nevirapina puede disminuir la concentración plasmática de metadona por incremento del metabolismo hepático.

Nelfinavir, o rifampicina o ritonavir: El uso concurrente puede disminuir el AUC de zidovudina. La concentración de nelfinavir y del ritonavir puede ser reducida a una concentración subterapéutica debido al metabolismo hepático incrementado por nevirapìna.

Sulfametoxazol y trimetoprima en combinación: La administración concurrente de sulfametoxazol (800 mg) y trimetoprima(160 mg) resultó en un incremento del 44% en el AUC de Lamivudina y una disminución del 30% de la depuración renal de lamivudina; las propiedades farmacocinéticas de sulfametoxazol y trimetoprima no fueron alteradas por administración concurrente de lamivudina; ningún ajuste de dosis es necesario a menos que el paciente tenga un daño de la función renal; se desconoce si dosis mayores de sulfametoxazol y trimetoprima tienen un efecto mayor en la farmacocinética de lamivudina.

Zalcitabina: Lamivudina y zalcitabina no se recomienda administrar concomitantemente porque pueden inhibir la fosforilación de una u otra.

PRECAUCIONES: Las condiciones de uso se ven afectadas, especialmente en los siguientes casos:

• Uso simultáneo de otros medicamentos, especialmente la combinación de ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA; alfa interferones, doxorubicina, ganciclovir, lamivudina, otros depresores de la médula ósea, ribavirina, estavudina o zidovudina.

• Otros problemas médicos, especialmente depresión de la médula ósea, coinfección con VIH y Hepatitis B, enfermedad hepática, problemas en la función hepática, infección con virus de hepatitis B, obesidad, exposición prolongada a nucleósidos, disfunción renal o factores de riesgo para enfermedades hepáticas.

Embarazo: Categoría C.

Estudios adecuados y bien controlados de lamivudina no han sido dados en humanos.

Sin embargo, se ha encontrado que la lamivudina atraviesa la plancenta en humanos. La nevirapina y la zidovudina cruzan la placenta.

La lamivudina atraviesa la placenta en ratas y conejos. Estudios han sido dados en ratas y conejos a los que se les ha administrado dosis de hasta aproximadamente 130 a 160 veces la dosis usual de lamivudina de adultos respectivamente. Se ha observado alguna evidencia de embrio letalidad en conejos, pero no en ratas a dosis similares a la dosis usual o más altas de lamivudina para adultos.

Lactancia: La lamivudina, la nevirapina y la zidovudina son distribuidas en la lecha materna, se recomienda que las madres infectadas con VIH no den de lactar a sus infantes para evitar potencial transmisión postnatal de VIH.

Uso en pediatría: No se recomienda su uso en niños menores de 12 años de edad. La granulocitopenia ocurre más frecuentemente en niños que reciben también zidovudina.

Uso en adolescentes: No se recomienda su uso en pacientes que pesan menos de 50 kg.

Uso en geriatría: En general, la selección de dosis para pacientes ancianos debe ser con precaución, reflejando la mayor frecuencia de disminución en la función hepática, renal o cardiaca, y de alguna enfermedad concomitante o de otra terapia farmacológica.

Carcinogenicidad: Estudios en ratones y ratas dieron que dosis de lamivudina de 10 veces y 58 veces la dosis terapéutica humana en HIV respectivamente, no han mostrado evidencia de potencial carcinogénesis. Estudios en ratones y ratas dieron que 34 veces y 200 veces la dosis humana terapéutica de lamivudina para hepatitis B, respectivamente no han mostrado evidencia de potencial carcinogénico.

Se han llevado adelante estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas con nevirapina.

Los adenomas hepatocelulares y carcinomas se incrementaron en todas las dosis en machos y en dos dosis altas en hembras. El mecanismo del potencial carcinogénico es desconocido.

Mutagenicidad: Lamivudina no tiene actividad en una prueba de mutagenicidad microbiana o en un ensayo de transformación celular in vitro. La lamivudina muestra ligera actividad mutagénica in vitro en un ensayo citogénico usando un cultivo de linfocitos humanos y en el ensayo de linfoma de ratón. Sin embargo, lamivudina no muestra evidencia de actividad genotóxica in vivo en ratas a dosis orales de hasta 2000 mg por kg de peso corporal (mg/kg), el cual es aproximadamente 65 veces de la dosis humana recomendada basada en el área de superficie corporal.

RECOMENDACIONES:

• Visitar regularmente al médico para exámenes de sangre.

• Es importante no tomar otros medicamentos simultáneamente sin revisión del médico.

• Informar a pacientes con VIH y con hepatitis B, que el deterioro de la enfermedad de hígado ha ocurrido en algunos casos cuando el tratamiento con lamivudina y zidovudina fue descontinuado; aconsejar a los pacientes que comuniquen cualquier cambio en el régimen con sus médicos.

• Es importante mantener la dosificación. En caso de perder alguna dosis, se debe tomar tan pronto como sea posible; pero si la siguiente dosis está muy próxima, entonces esperar a esa dosis, puesto que no se debe duplicar la dosis.

• Utilizar un método de contracepción adicional si toma anticonceptivos que contienen estrógenos o progestágenos.

• Las primeras 18 semanas de terapia son un periodo crítico, durante el cual se requiere un monitoreo intenso de los potenciales efectos adversos hepáticos y reacciones a la piel.

POSOLOGÍA:

Dosis usual adultos/adolescentes: Para el tratamiento de la infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana:

• Adultos y adolescentes de 50 kg de peso corporal a más: Oral, 150 mg de lamivudina, 200 mg de nevirapina y 300 mg de zidovudina 2 veces al día.

• Adultos y adolescentes de peso menor a 50 Kg de peso: Su uso no es recomendado.

Dosis usual pediátrica: Su uso no es recomendado.

Dosis usual geriátrica: La selección de dosis para pacientes ancianos debería ser con cuidado debido a la mayor frecuencia de problemas geriátricos específicos.

SOBREDOSIS: La zidovudina no se elimina de la sangre por diálisis peritoneal o hemodiálisis en suficiente cantidad para garantizar el uso de la diálisis en caso de sobredosis. Debe haber observación minuciosa del paciente para la evidencia de neurotoxicidad y supresión de la médula ósea. Se debe dar terapia de soporte. Los pacientes en quienes se sospecha o se conoce sobredosis intencional deberán ser remitidos a consulta psiquiátrica.

FARMACOLOGÍA:

Mecanismo de acción/efecto: Lamivudina, nevirapina y zidovudina son nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La monoterapia con lamivudina o la terapia combinada con zidovudina ha resultado en cepas de VIH que fueron fenotípica y genotípicamente resistentes a lamivudina en 12 semanas. En algunos pacientes qua albergan virus resistentes a zidovudina en la línea basal, la sensibilidad fenotípica a zidovudina fue restaurada en 12 semanas de terapia con lamivudina y zidovudina. La terapia combinada con lamivudina y zidovudina suprimió la emergencia de mutaciones que otorgaban resistencia a zidovudina.

Cepas de VIH resistentes a ambos lamivudina y zidovudina han sido aislados de pacientes después de terapia prolongada con lamivudina y zidovudina. La resistencia dual requiere de la presencia de mutaciones múltiples, de las cuales la más esencial parece ser en el codón 333. La incidencia de resistencia dual y la duración de la terapia combinada requerida ante la resistencia dual desarrollada, son aún desconocidas.

La resistencia cruzada entre determinados inhibidores de la transcriptasa reversa ha sido reconocida. Sin embargo, la resistencia cruzada entre lamivudina y zidovudina no ha sido reportada. En algunos pacientes tratados con lamivudina sóla o en combinación con zidovudina, han emergido cepas de VIH con una mutación en el codón 184, el cual confiere resistencia a lamivudina. En la presencia de esta mutación, la resistencia cruzada a Didanosina y zalcitabina ha sido vista en algunos pacientes; el significado clínico de esto es desconocido. En algunos pacientes tratados con zidovudina más didanosina o zalcitabina, han emergido cepas de VIH que son resistentes a múltiples fármacos, incluyendo lamivudina. La resistencia a múltiples fármacos ha sido observada en 2 de 39 pacientes recibiendo terapia combinada de zidovudina y didanosina por 2 años.

En cultivos celulares, la adición de nevirapina demostró actividad sinérgica contra el VIH, en regímenes de combinación de fármacos con zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, saquinavir e indinavir. La nevirapina debe ser siempre administrada en combinación con por lo menos 2 agentes antiretrovirales para su uso en el tratamiento de la infección por VIH-1.

PRESENTACIÓN: Caja/Frasco por 60 Tabletas recubiertas.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura no mayor de 30º C. Venta bajo receta médica. Mantener alejado del alcance de los niños.

Manufacturado por: Mylan Laboratories Limited.

Comercializado por: Matrix

Importado y Distribuido por:

PHARMARIS PERU S.A.C.