COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Lamotrigina 50 mg

Excipiente:

• Manitol (Manitol 25)

• Povidona (K-30)

• Glicolato de almidón sódico

• Oxido Férrico (Amarillo)

• Celulosa microcristalina

• Estearato de magnesio

• Agua purificada

LAMOSYN 100

Cada TABLETA contiene:

Lamotrigina 100 mg

Excipiente:

• Manitol (Manitol 25)

• Povidona (K-30)

• Glicolato de almidón sódico

• Óxido Férrico (Amarillo)

• Celulosa microcristalina

• Estearato de magnesio

• Agua purificada

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia:

• Adultos y adolescentes a partir de 13 años:

– Tratamiento complementario o en monoterapia de convulsiones parciales y convulsiones generalizadas, incluyendo tónico-clónicas.

– Convulsiones asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut: Esta indicado como tratamiento complementario, pero puede utilizarse como fármaco antiepiléptico de inicio (FAE) en el síndrome de Lennox-Gastaut.

• Niños y adolescentes entre 2 y 12 años:

– Tratamiento complementario de convulsiones parciales y convulsiones generalizadas, incluyendo tónico-clónicas y convulsiones asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.

– Monoterapia de crisis de ausencia típica.

Trastorno bipolar:

• Adultos a partir de 18 años:

– Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar I que experimenten predominantemente episodios depresivos.

LAMOSYN no está indicado para el tratamiento agudo de episodios maníacos o depresivos.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos; código ATC: N03AX09

Mecanismo de acción: Los resultados de los estudios farmacológicos sugieren que lamotrigina es un bloqueador de uso y voltaje dependiente de los canales de sodio voltaje dependientes. Inhibe la descarga repetitiva sostenida de las neuronas e inhibe la liberación de glutamato (el neurotransmisor que desempeña un papel clave en la generación de las crisis epilépticas). Estos efectos pueden contribuir a las propiedades anticonvulsivantes de lamotrigina. Por el contrario, no se han establecido los mecanismos por los que la lamotrigina ejerce su acción terapéutica en el trastorno bipolar, aunque es probable que sea importante la interacción con los canales de sodio dependientes de voltaje.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Como hay una variación individual en la respuesta a todos los tratamientos con fármacos antiepilépticos, los pacientes que toman tabletas de lamotrigina para el tratamiento de la epilepsia deberán consultar a su médico sobre los temas específicos de la conducción y la epilepsia.

No se han realizado ensayos de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dos estudios realizados en voluntarios han demostrado que el efecto de lamotrigina en la coordinación visual, movimiento de los ojos, balanceo del cuerpo y los efectos subjetivos sedantes no se diferenciaron del placebo. En ensayos clínicos con lamotrigina, se han informado efectos adversos de carácter neurológico tales como vértigo y diplopía. Por lo tanto, los pacientes deben observar cómo les afecta el tratamiento con lamotrigina, antes de conducir o de utilizar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS:

La siguiente convención ha sido utilizada para la clasificación de efectos no deseados: Muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥ 1/100 a < 1/100); raro (≥ 1/10, 000 a < 1/1000); muy raro (<1/10 000), desconocido (no puede ser estimado con los datos disponibles).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

1 Las alteraciones hematológicas y linfadenopatía pueden o no pueden estar asociados con el síndrome de hipersensibilidad (ver Trastornos del sistema inmunológico).

2 Reacciones adversas cutáneas también se ha informado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial y anormalidades de la sangre y el hígado. El síndrome muestra un amplio espectro de gravedad clínica y puede, en raras ocasiones, conducir a coagulación intravascular diseminada e insuficiencia multiorgánica. Es importante señalar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre, linfadenopatía) pueden estar incluso cuando la erupción no es evidente. Si tales signos y síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado inmediatamente y las tabletas de lamotrigina suspenderse si no se puede establecer una etiología alternativa.

3 Estos efectos han sido reportados en otras experiencias clínicas.

Ha habido informes de que la lamotrigina puede empeorar los síntomas parkinsonianos en pacientes con enfermedad preexistente de Parkinson, y los informes aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin esta condición subyacente.

4 La disfunción hepática usualmente ocurre en asociación con reacciones de hipersensibilidad, pero casos aislados se han reportado sin signos evidentes de hipersensibilidad.

5 En ensayos clínicos en adultos, hubo Erupción cutánea en hasta el 8-12% de los pacientes que toman lamotrigina y en el 5-6% de los pacientes que tomaron placebo. Los Erupción cutáneas llevaron a la retirada de tratamiento con lamotrigina en el 2% de los pacientes. Las reacciones adversas cutáneas, por lo general en la apariencia maculopapular, aparece generalmente en el plazo de ocho semanas de iniciar el tratamiento y se resuelve por la retirada de las tabletas de lamotrigina.

Se han reportado erupciones cutáneas potencialmente graves que amenazan la vida, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). Aunque la mayoría se recupera en la retirada del tratamiento con lamotrigina, algunos pacientes experimentan cicatrización irreversible y ha habido casos raros de muerte asociada.

El riesgo global de exantema, parece estar fuertemente asociado con:

– Las dosis iniciales elevadas de lamotrigina y exceder el aumento de dosis recomendada de la terapia de lamotrigina.

– El uso concomitante de valproato.

Reacciones adversas cutáneas también se ha informado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos.

Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en los pacientes en tratamiento a largo plazo con lamotrigina. El mecanismo por el cual la lamotrigina afecta el metabolismo óseo no ha sido identificado.

INCOMPATIBILIDADES: No aplicable.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Estudios de interacción solo han sido realizados en adultos.

Las UDP-glucuronil transferasas han sido identificadas como las enzimas responsables para el metabolismo de la lamotrigina. No hay evidencia que la lamotrigina cause inducción o inhibición clínicamente significante de enzimas hepáticas oxidativas metabolizadoras de fármacos, y es poco probable que ocurran interacciones entre la lamotrigina y los productos médicos metabolizados por enzimas citocromo P450. La lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, pero el efecto es modesto y poco probable que tengan consecuencias significativamente clínicas.

Tabla 6: Efectos de otros fármacos sobre la glucuronidación de lamotrigina

Interacciones que involucran fármacos antiepilépticos: El valproato, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de la lamotrigina y aumenta la vida media promedio de lamotrigina en casi el doble. En pacientes que reciben terapia concomitante con valproato, debe ser usado el régimen de tratamiento apropiado.

Ciertos FAEs (como la fenitoina, carbamazepina, fenobarbitona y primidona) inducen las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, inducen la glucuronidación de lamotrigina y mejoran el metabolismo de lamotrigina. En pacientes que reciben terapia concomitante con fenitoina, carbamazepina, fenobarbitona o primidona, el régimen de tratamiento apropiado debe ser usado.

Ha habido informes de eventos del sistema nervioso central incluyendo mareos, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas en pacientes que toman carbamazepina tras la introducción de lamotrigina. Estos eventos generalmente se resuelven cuando se reduce la dosis de carbamazepina. Un efecto similar se observó durante un estudio de lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos sanos, pero reducción de la dosis no se investigó.

Hay informes en la literatura de la disminución de los niveles de lamotrigina cuando se administra lamotrigina en combinación con oxcarbazepina. Sin embargo, en un estudio prospectivo en voluntarios adultos sanos utilizando dosis de 200 mg de lamotrigina y 1200 mg de oxcarbazepina, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de la lamotrigina y la lamotrigina no alteró el metabolismo de la oxcarbazepina. Por lo tanto, en pacientes que reciben terapia concomitante con oxcarbazepina, se debe utilizar el régimen de tratamiento para la terapia complementaria lamotrigina sin valproato y sin inductores de la glucuronidación de lamotrigina.

En un estudio en voluntarios sanos, la administración de felbamato (1200 mg dos veces al día) con lamotrigina (100 mg dos veces al día durante 10 días) no parecía tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de lamotrigina.

Con base en un análisis retrospectivo de los niveles plasmáticos en pacientes que recibieron lamotrigina con y sin gabapentina, la gabapentina no parece cambiar el aclaramiento aparente de lamotrigina.

Interacciones potenciales entre levetiracetam y lamotrigina fueron evaluadas mediante la evaluación de las concentraciones séricas de ambos agentes durante los ensayos clínicos controlados con placebo. Estos datos indican que la lamotrigina no influye en la farmacocinética de levetiracetam y que levetiracetam no influye en la farmacocinética de lamotrigina.

Las concentraciones plasmáticas en estado estable de lamotrigina no se vieron afectados por la pregabalina concomitante (200 mg, 3 veces al día). No hay interacciones farmacocinéticas entre lamotrigina y pregabalina.

El topiramato no produjo cambios en las concentraciones plasmáticas de lamotrigina. La administración de lamotrigina resultó en un aumento del 15% en las concentraciones topiramato.

En un estudio de pacientes con epilepsia, la co-administración de zonisamida (200 a 400 mg/día) con lamotrigina (150 a 500 mg/día) durante 35 días no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina.

Aunque se han reportado cambios en las concentraciones plasmáticas de otros fármacos antiepilépticos, los estudios controlados no han mostrado evidencia alguna de que lamotrigina afecte las concentraciones plasmáticas de los fármacos antiepilépticos concomitantes. Las evidencias de los estudios in vitro indican que la lamotrigina no desplaza a otros fármacos antiepilépticos de sitios de unión a proteínas.

Interacciones que involucran otros agentes psicoactivos: La farmacocinética de litio después de 2 g de gluconato de litio anhidro administrado dos veces al día durante seis días a 20 sujetos sanos no fueron alteraron por la coadministración de 100 mg/día lamotrigina.

Las dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron efectos estadísticamente significativos sobre la farmacocinética de dosis única de lamotrigina en 12 sujetos y tenía sólo un ligero aumento en el AUC del glucurónido de lamotrigina.

En un estudio en voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujo el AUC y Cmax de lamotrigina en un promedio de 24% y 20%, respectivamente. Generalmente no se espera que un efecto de esta magnitud sea clínicamente relevante. La lamotrigina a 200 mg no afectó a la farmacocinética de la olanzapina.

Las dosis orales múltiples de lamotrigina 400 mg al día no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de dosis única de 2 mg de risperidona en 14 voluntarios adultos sanos. Tras la administración conjunta de risperidona con 2 mg de lamotrigina, 12 de los 14 voluntarios informaron de somnolencia en comparación con 1 de cada 20 cuando la risperidona es administrada sola, y ninguno cuando se administró solo lamotrigina.

En un estudio de 18 pacientes adultos con trastorno bipolar I, recibiendo un régimen establecido de lamotrigina (100 a 400 mg/día), las dosis de aripiprazol se aumentaron de 10 mg/día a un objetivo de 30 mg/día durante un período de 7 días y continuó una vez al día durante 7 días. Se observó una reducción media de aproximadamente el 10% de la Cmax y el AUC de la lamotrigina. Un efecto de esta magnitud no se espera que sea de importancia clínica. En experimentos in vitro indicaron que la formación de metabolito principal de la lamotrigina, la 2-N-glucurónido, fue mínimamente inhibida por la incubación con co amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam. Estos experimentos también sugieren que el metabolismo de la lamotrigina era poco probable que se inhiba por la clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Además, un estudio del metabolismo de bufuralol usando preparaciones de microsomas hepáticos humanos sugiere que la lamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos predominantemente metabolizados por el CYP2D6.

Interacciones que involucran anticonceptivos hormonales:

• Efecto de anticonceptivos hormonales en las farmacocinéticas de lamotrigina: En un estudio con 16 voluntarias, la administración de 30 ug de etinilestradiol/150 levonorgestrel ug en una píldora anticonceptiva oral combinada causó un aumento de aproximadamente dos veces el aclaramiento oral de lamotrigina, lo que resulta en un promedio del 52% y 39% de reducción en el AUC de la lamotrigina y la Cmax, respectivamente. Las concentraciones de lamotrigina sérica aumentaron durante el curso de la semana de tratamiento inactivo (incluyendo la semana "libre de píldora"), con concentraciones pre-dosis al final de la semana de tratamiento inactivo, en promedio, aproximadamente dos veces mayor que durante el co- tratamiento.

No debería ser necesario hacer ajustes en las orientaciones de aumento de dosis recomendadas para la lamotrigina que esté basada exclusivamente en el uso de anticonceptivos hormonales, pero la dosis tendrá que ser aumentada o disminuida en la mayoría de los casos cuando el mantenimiento de lamotrigina se inicie o se interrumpan los anticonceptivos hormonales.

• Efecto de la lamotrigina en la farmacocinética de anticonceptivos hormonales: En un estudio de 16 voluntarios de sexo femenino, una dosis en estado estacionario de 300 mg de lamotrigina no tuvo efecto sobre la farmacocinética del componente etinilestradiol de una píldora anticonceptiva oral combinada. Se observó un modesto aumento en el aclaramiento oral del componente levonorgestrel, lo que resulta en un promedio de 19% y 12% de reducción en el AUC y la Cmax de levonorgestrel, respectivamente. La medición del suero de FSH, LH y estradiol durante el estudio indica una cierta pérdida de supresión de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque la medición de la progesterona sérica indicó que no había evidencia hormonal de la ovulación en cualquiera de los 16 sujetos. El impacto del aumento modesto en la eliminación de levonorgestrel, y los cambios en la FSH y LH en suero, sobre la actividad ovulatoria es desconocido. Los efectos de dosis de lamotrigina aparte de la dosis de 300 mg/día no han sido estudiados y no se han realizado estudios con otras preparaciones hormonales femeninas.

• Interacciones que involucran otros fármacos: En un estudio en 10 voluntarios varones, la rifampicina aumentó la depuración de la lamotrigina y disminuyó la vida media de la lamotrigina debido a la inducción de las enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con rifampicina, debería utilizarse el régimen de tratamiento adecuado.

En un estudio en voluntarios sanos, lopinavir/ritonavir redujo a la mitad aproximadamente de las concentraciones plasmáticas de lamotrigina, probablemente por inducción de la glucuronidación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con lopinavir/ritonavir, debería utilizarse el régimen de tratamiento adecuado.

En un estudio en voluntarios adultos sanos, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) administrado durante 9 días redujo el AUC y la Cmax plasmático de lamotrigina (dosis única de 100 mg) en un promedio de 32% y 6%, respectivamente.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES DE EMPLEO:

Erupción cutánea: Ha habido reportes de reacciones adversas en la piel, las cuales han ocurrido generalmente dentro de las primeras semanas luego de iniciar el tratamiento de lamotrigina. La mayoría de las reacciones adversas cutáneas son medias y auto limitantes, sin embargo reacciones adversas cutáneas serias que requieren hospitalización y discontinuación de la lamotrigina han sido reportadas. Estos han incluido reacciones adversas cutáneas que potencialmente amenazan la vida tales como el síndrome de Steven-Johnson, necrosis epidérmica tóxica y reacciones al medicamento con Eosinophillia y Síntomas sistémicos.

En adultos inscritos en estudios donde se utilizan las recomendaciones de dosis de lamotrigina actuales la incidencia de reacciones adversas cutáneas serias en la piel es de aproximadamente 1 en 500 en pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos han sido reportados como síndrome de Stevens-Johnson (1 en 1000). En ensayos clínicos en pacientes con Trastorno bipolar, la incidencia de reacciones adversas cutáneas serias es de aproximadamente 1 en 1000.

El riesgo de que se produzcan erupciones cutáneas graves en niños es mayor que en los adultos. Los datos disponibles de una serie de estudios sugieren que la incidencia de erupciones cutáneas asociadas con hospitalización en niños epilépticos varía de 1 de cada 300 a 1 de cada 100.

El riesgo de que se produzcan erupciones cutáneas graves en niños es mayor que en los adultos. Los datos disponibles de una serie de estudios sugieren que la incidencia de erupciones cutáneas asociadas con hospitalización en niños epilépticos varía de 1 de cada 300 a 1 de cada 100.

En niños, la presentación inicial de una reacción adversa cutánea puede ser confundida con una infección, los médicos deben considerar la posibilidad de una reacción al tratamiento de lamotrigina en niños que desarrollen síntomas de reacciones adversas cutáneas y fiebre durante las primeras ocho semanas de terapia.

Adicionalmente el riesgo general parece estar fuertemente asociado con:

• Altas dosis de lamotrigina y exceso del aumento de la dosis recomendada de la terapia de lamotrigina.

• Uso concomitante de valproato.

También hay que tener cuidado cuando los pacientes tratados con un historial de alergia o reacciones adversas cutáneas a otros FAEs, ya que la frecuencia de reacciones adversas cutáneas no serias después del tratamiento con lamotrigina fue aproximadamente tres veces mayor en estos pacientes que en aquellos sin ese historial.

Todos los pacientes (adultos y niños) que presentan reacciones adversas cutáneas deben ser evaluados de inmediato y se debe retirar el tratamiento con lamotrigina inmediatamente a menos que la erupción no esté claramente relacionada con el tratamiento de lamotrigina. Se recomienda que la lamotrigina no deba reiniciarse en pacientes que han interrumpido el tratamiento debido a las reacciones adversas cutáneas asociada con el tratamiento previo con lamotrigina a menos que el beneficio potencial supere claramente el riesgo. Si el paciente ha desarrollado síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) o DRESS con el uso de lamotrigina, el tratamiento con lamotrigina no debe reiniciarse en estos pacientes en ningún caso.

Reacciones adversas cutáneas también han sido reportadas como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial, anormalidades de la sangre y en el hígado y la meningitis aséptica. El síndrome muestra un amplio espectro de gravedad clínica y puede, en raras ocasiones, conducir a la coagulación intravascular diseminada (CID) y fallo multiorgánico. Es importante señalar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre, linfadenopatía) pueden estar incluso cuando las reacciones adversas cutáneas no son evidentes. Si tales signos y síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado inmediatamente y las tabletas de lamotrigina suspenderse si no se puede establecer una etiología alternativa.

En la mayoría de los casos al retirar el medicamento la meningitis aséptica fue reversible, pero en un número de casos hubo recurrencia al exponerse de nuevo a lamotrigina. La re-exposición dio lugar a una aparición rápida de los síntomas que con frecuencia fueron más graves. El tratamiento con lamotrigina no se debe reiniciar en pacientes que hayan interrumpido el tratamiento debido a una meningitis aséptica asociada a un tratamiento previo con lamotrigina.

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio:

Ideas y comportamientos suicidas han sido reportados en pacientes tratados con FAEs en varias indicaciones. Un meta-análisis de ensayos aleatorios controlados con placebo de fármacos antiepilépticos también ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideas y comportamiento suicida. El mecanismo de este riesgo no es conocido y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un mayor riesgo de lamotrigina.

Por lo tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de ideas y comportamiento suicida y el tratamiento adecuado debe ser considerado. Los pacientes (y cuidadores de los pacientes) deben ser aconsejados para acudir al médico si aparecen signos de ideas o comportamiento suicida.

En pacientes con trastorno bipolar puede producirse un empeoramiento de los síntomas depresivos y/o tendencias suicidas emergentes, con independencia de que estén tomando medicación para el trastorno bipolar, incluyendo tratamiento con LAMOSYN. Por lo tanto, se debe monitorizar estrechamente a aquellos pacientes que estén en tratamiento con LAMOSYN para el trastorno bipolar y que presenten un empeoramiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y tendencias suicidas. Esta monitorización es especialmente importante al inicio del tratamiento y cuando se realicen cambios/ajustes en la dosis. Algunos pacientes, incluyendo los que presenten un historial de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que presentan un grado significativo de ideación suicida anterior al inicio del tratamiento, pueden presentar un mayor riesgo de intentos y pensamientos suicidas por lo que deben monitorizarse cuidadosamente durante el tratamiento.

Se recomienda precaución al cambiar el régimen de tratamiento, incluyendo la posible discontinuación de la medicación, en pacientes que experimenten un empeoramiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o ideación/comportamiento suicida emergente, especialmente si estos síntomas son severos, de brusca aparición o si no formaban parte de los síntomas presentes en el paciente.

Anticonceptivos hormonales:

• Efectos de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de lamotrigina: El uso de una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 ug/150 ug) aumenta hasta aproximadamente el doble el aclaramiento de lamotrigina lo que resulta en la disminución de los niveles de lamotrigina. Una disminución en los niveles de lamotrigina se ha asociado con la pérdida del control de las convulsiones. Para conseguir una respuesta terapéutica máxima, en la mayoría de los casos, tras la escalada de dosis puede que sea necesaria la administración de dosis de mantenimiento más altas de lamotrigina (hasta el doble). Cuando se dejan los anticonceptivos hormonales, el aclaramiento de lamotrigina puede reducirse a la mitad. Los aumentos en las concentraciones de lamotrigina pueden estar asociados con los efectos adversos relacionados con la dosis. Los pacientes deben ser monitoreados con respecto a esto.

En las mujeres no ya estén tomando un inductor de la glucuronidación de lamotrigina y estén tomando un anticonceptivo hormonal que incluye una semana de tratamiento inactivo (por ejemplo, "la semana libre de píldora"), tendrán lugar graduales aumentos transitorios en los niveles de lamotrigina durante la semana de tratamiento inactivo. Las variaciones en los niveles de lamotrigina de este orden pueden estar asociadas con efectos adversos. Por lo tanto, debe considerarse la utilización de anticonceptivos sin una semana libre de píldora, como terapia de primera línea (por ejemplo, los anticonceptivos hormonales continuos o métodos no hormonales).

La interacción entre los otros tratamientos anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal y la lamotrigina no se han estudiado, aunque pueden afectar de manera similar los parámetros farmacocinéticos de lamotrigina.

• Efectos de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales: Un estudio de interacción en 16 voluntarios sanos ha demostrado que cuando lamotrigina y un anticonceptivo hormonal (combinación de etinilestradiol/levonorgestrel) se administran en combinación, hay un modesto aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en la FSH y LH en suero. El impacto de estos cambios en la actividad ovulatoria es desconocido. Sin embargo, la posibilidad de que estos cambios produzcan una disminución en la eficacia anticonceptiva en algunos pacientes que toman preparados hormonales con lamotrigina no pueden ser excluidas. Por lo tanto, los pacientes deben ser instruidos para informar rápidamente cambios en su patrón menstrual, es decir, sangrado.

Dihidrofolato reductasa: La lamotrigina tiene un ligero efecto inhibidor de la dihidrofolato reductasa, por lo tanto, existe la posibilidad de interferencia con el metabolismo del folato durante la terapia a largo plazo. Sin embargo, durante la administración prolongada en humanos, la lamotrigina no indujo cambios significativos en la concentración de hemoglobina, volumen corpuscular medio, o suero o concentraciones de folato de células rojas de la sangre hasta 1 año o en las concentraciones de folato en la sangre de células hasta por 5 años.

Insuficiencia renal: En estudios a dosis única en sujetos que presentaban insuficiencia renal en fase terminal, las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no se alteraron significativamente. Sin embargo, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal puesto que es esperable que se produzca la acumulación del metabolito glucurónido.

Pacientes que estén en tratamiento con otros medicamentos que contienen lamotrigina: La lamotrigina no debe administrarse a pacientes que actualmente están siendo tratados con cualquier otra preparación que contenga lamotrigina sin consultar a un médico.

Desarrollo en niños: No se dispone de datos del efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, maduración sexual y cognitiva, desarrollo emocional y del comportamiento, en niños.

Precauciones relacionadas con la epilepsia: Como ocurre con otros FAEs, la retirada brusca de lamotrigina puede dar lugar a la aparición de crisis convulsivas por un efecto rebote. La dosis de lamotrigina se deberá reducir de forma gradual durante un período de 2 semanas a menos que, por motivos de seguridad (p. ej. aparición de erupción cutánea), se requiera una retirada brusca de la misma.

Se han descrito casos en la bibliografía en los que las crisis convulsivas graves, incluyendo el status epilepticus, pueden dar lugar a rabdomiolisis, fallo multiorgánico y coagulación intravascular diseminada, a veces con resultado fatal. Casos similares han ocurrido en asociación con el uso de lamotrigina.

Se puede observar un empeoramiento clínico significante de la frecuencia de crisis convulsivas, en lugar de una mejoría.

En pacientes que presenten más de un tipo de crisis, debe valorarse el beneficio observado en el control de un tipo de crisis concreto respecto al empeoramiento de cualquier otro tipo de crisis.

La administración de lamotrigina puede empeorar las crisis mioclónicas.

Los datos sugieren que las respuestas de la administración de lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos son menores que las respuestas obtenidas de la administración de lamotrigina junto con agentes antiepilépticos que no sean inductores enzimáticos. Se desconoce la razón de este efecto.

En niños que estén tomando lamotrigina para el tratamiento de las crisis de ausencia típica, puede que no se mantenga la eficacia del tratamiento en todos los pacientes.

Precauciones relacionadas con el trastorno bipolar:

• Niños y adolescentes menores de 18 años: El tratamiento con antidepresivos se asocia con un incremento del riesgo de pensamiento y comportamiento suicida en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos.

Fertilidad, embarazo y lactancia:

• Riesgo relacionado a los medicamentos antiepilépticos en general: Debe darse asesoramiento especializado a las mujeres que están en edad fértil. La necesidad de tratamiento con FAEs debe revisarse cuando una mujer tiene la intención de quedar embarazada. En las mujeres que reciben tratamiento para la epilepsia, interrumpir repentinamente el tratamiento FAEs debe evitarse ya que esto puede conducir a convulsiones de recaída que podría tener graves consecuencias para la mujer y el niño por nacer.

Monoterapia debe preferirse siempre que sea posible ya que la terapia con múltiples fármacos antiepilépticos podría estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de los antiepilépticos asociados.

• Riesgo relacionado a la lamotrigina:

Embarazo: Una gran cantidad de datos sobre mujeres embarazadas expuestas a la monoterapia con lamotrigina durante el primer trimestre del embarazo (más de 8700) no sugieren un aumento sustancial en el riesgo de malformaciones congénitas mayores, incluyendo las fisuras orales. Estudios en animales han demostrado toxicidad en el desarrollo.

Si se considera necesario durante el embarazo el tratamiento con lamotrigina, se recomienda la dosis terapéutica más baja posible.

La lamotrigina tiene un ligero efecto inhibidor de la dihidrofolato reductasa y, por tanto, en teoría, podría conducir a un mayor riesgo de daño embriofetal mediante la reducción de los niveles de ácido fólico. La ingesta de ácido fólico al planear el embarazo y durante el embarazo temprano puede ser considerado.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar a los niveles de lamotrigina y/o del efecto terapéutico. Se han notificado casos de disminución de los niveles plasmáticos de la lamotrigina durante el embarazo con un riesgo potencial de pérdida de control de las convulsiones. Después del nacimiento los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente con un riesgo de acontecimientos adversos relacionados con la dosis. Por lo tanto, las concentraciones séricas de lamotrigina deben controlarse antes, durante y después del embarazo, así como poco después del nacimiento Si es necesario, la dosis debe ser adaptada para mantener la concentración sérica de lamotrigina en el mismo nivel que antes del embarazo, o adaptada de acuerdo con la respuesta clínica. Además, las reacciones adversas relacionadas con la dosis deben ser controladas después del nacimiento.

Lactancia: Existen informes que indican que la lamotrigina pasa a la leche materna a concentraciones muy variables, dando lugar a niveles totales de lamotrigina en niños de hasta aproximadamente el 50% de los niveles en la madre. Por lo tanto, en algunos lactantes alimentados con leche materna, las concentraciones séricas de lamotrigina pueden alcanzar niveles en los que se producen efectos farmacológicos. Entre un grupo limitado de lactantes expuestos, no se observaron efectos adversos.

Debe valorarse el posible beneficio de la lactancia materna frente al riesgo de efectos adversos para el recién nacido. En caso de que una mujer decida alimentar con leche materna durante el tratamiento con lamotrigina, se debe monitorizar la aparición de efectos adversos en el recién nacido.

Fertilidad: Los experimentos con animales no revelaron trastornos en la fertilidad por lamotrigina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

LAMOSYN Tabletas debe ser deglutida entera, y no debe ser masticada o triturada.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo, para el tratamiento de niños con epilepsia o pacientes con insuficiencia hepática) no es igual a la de las tabletas enteras, la dosis a administrar es que igual al menor número de pastillas enteras.

Terapia de reinicio:

Los médicos deben evaluar la necesidad de escalar la dosis de mantenimiento cuando se re inicie la tableta de lamotrigina en pacientes quienes han discontinuado lamotrigina tabletas por alguna razón, debido a que el riesgo de erupción cutánea grave está asociado con las altas dosis iniciales y con el exceso de la escala en la dosis recomendada para lamotrigina. Mientras mayor es el intervalo de tiempo desde la última dosis, mayor es la consideración que se debe dar a la escala para la dosis de mantenimiento. Cuando el intervalo desde la discontinuación de lamotrigina excede cinco vidas medias, Lamotrigina Tableta debe estar generalmente escalado a la dosis de mantenimiento de acuerdo al programa apropiado.

Es recomendable que lamotrigina tableta no se inicie en pacientes quienes la han descontinuado debido a la erupción asociada con el tratamiento anterior de lamotrigina, a menos que el beneficio potencial claramente supere el riesgo.

Epilepsia: El aumento de la dosis recomendada y la dosis de mantenimiento para adultos y adolescentes de 13 años y mayores (Tabla 1) y para niños y adolescentes entre 2 a 12 años (Tabla 2) son dados a continuación. Debido al riesgo de erupciones, la dosis inicial y aumento de dosis subsecuente no debe ser excedida.

Cuando los FAEs concomitantes son retirados o si otros FAEs/fármacos son agregados en el régimen de tratamiento contienen lamotrigina, se debe dar consideración al efecto que este puede tener en la farmacocinética de lamotrigina.

Tabla 1: Adultos y adolescentes de 13 años y mayores –régimen de tratamiento recomendado en epilepsia.

Tabla 2: Niños y adolescentes de 2 a 12 años – Régimen de tratamiento recomendado en epilepsia (Dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día)

Para asegurar que la dosis terapéutica es mantenida, el peso del niño debe ser monitoreado y la dosis revisada cuando ocurre un cambio de peso. Es probable que los pacientes de dos a seis años requieran una dosis de mantenimiento al extremo mayor del rango recomendado.

Si se alcanza un control epiléptico con el tratamiento complementario, FAEs pueden ser retirados y los pacientes continuar con la monoterapia de LAMOSYN.

Niños menores de 2 años: No se recomienda el uso de LAMOSYN en niños menores de 2 años. En caso de que, en base a las necesidades clínicas, se tomara la decisión de iniciar el tratamiento en esta población.

Trastornos bipolares: El aumento de la dosis recomendada y mantenimiento de dosis para adultos de 18 años y mayores es descrito en las tablas a continuación. La transición del régimen involucra el aumento de la dosis de lamotrigina a una dosis de estabilización de mantenimiento por seis semanas (Tabla #) luego de la cual otros fármacos psicotrópicos y/o FAEs pueden ser retirados, si está clínicamente recomendado (Tabla 4). Los ajustes de dosis seguidos de la adición de otros psicotrópicos y/o FAEs también están descritos a continuación (Tabla 5). Debido al riesgo de erupciones la dosis inicial y subsecuente aumento de dosis no debe ser excedido.

Tabla 3: Adultos de 18 años y dosis de aumento recomendada anteriormente para el mantenimiento de la estabilización de dosis total diaria en el tratamiento de Trastorno bipolar

Tabla 4: Adultos de 18 años y dosis de aumento recomendada anteriormente para el mantenimiento de la estabilización de dosis total diaria seguido por retirar el medicamento concomitante en el tratamiento de Trastorno bipolar

Una vez que se ha alcanzado la dosis diaria de mantenimiento estable, otros fármacos pueden ser retirados de la forma que se muestra a continuación.

Tabla 5: Adultos de 18 años y dosis diaria de lamotrigina con ajuste antes mencionado después de la adición de otros fármacos en el tratamiento del Trastorno bipolar.

No hay experiencia clínica ajustando la dosis diaria de lamotrigina seguido por la adición de otros fármacos. Sin embargo, basado en los estudios de interacción con otros fármacos, se pueden hacer las siguientes recomendaciones:

Descontinuación de LAMOSYN Tableta en pacientes con Trastorno bipolar: En ensayos clínicos, no hubo incremento en la incidencia, severidad o tipo de reacciones adversas siguiendo la terminación abrupta de lamotrigina versus placebo. Por lo tanto, pacientes pueden terminar su tratamiento de lamotrigina tableta sin una reducción gradual de la dosis.

Niños y adolescentes por debajo de los 18 años: Lamotrigina tableta su uso no es recomendado para niños menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

Recomendaciones generales de dosificación de lamotrigina en poblaciones especiales :

• Mujeres que toman anticonceptivos hormonales: El uso de una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 ug/150 ug) incrementa el aclaramiento de lamotrigina por aproximadamente el doble, resultando en la disminución de los niveles de lamotrigina. Después de la titulación, dosis de mantenimiento más altas de lamotrigina (a lo mucho por el doble) pueden ser necesarias para alcanzar una respuesta terapéutica máxima. Durante la semana que no se toman píldoras, se observó un incremento doble en los niveles de lamotrigina. Efectos adversos relacionados a la dosis no pueden ser excluidos. Por lo tanto, se deben dar consideraciones para el uso de anticonceptivos sin una semana sin pastillas, como terapia de primera línea (por ejemplo, anticonceptivos hormonales continuos o métodos no hormonales).

• Inicio con anticonceptivos hormonales en pacientes que ya toman dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO toman inductores de la glucoronidación de lamotrigina: El mantenimiento de dosis de lamotrigina necesitará en la mayoría de los casos ser incrementada a lo mucho por el doble. Es recomendable que desde el momento en que se inicia con los anticonceptivos hormonales, la dosis de lamotrigina sea incrementada por 50 a 100 mg/día, de acuerdo a la respuesta clínica individual. Los incrementos de dosis no deben exceder esta proporción, a menos que la respuesta apoye incrementos más grandes. La medición de la concentración de la lamotrigina sérica antes y después de iniciar con los anticonceptivos hormonales puede ser considerado, como confirmación que la concentración en la línea base de lamotrigina está siendo mantenida. Si es necesario, la dosis debe ser adaptada. En mujeres que toman un anticonceptivo hormonal que incluya una semana de tratamiento inactivo (“Semana sin píldoras”), se debe conducir un monitorio de nivel sérico de lamotrigina durante la semana 3 del tratamiento activo, i.e. en los días 15 a 21 del ciclo de la píldora. Por lo tanto, se deben dar consideraciones para usar anticonceptivos sin semana libre de píldoras, como terapia de primera línea (por ejemplo, anticonceptivos hormonales continuos o métodos no hormonales).

• Dejar los anticonceptivos hormonales en pacientes que ya están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina y no toman inductores de glucuronidación de lamotrigina: El mantenimiento de dosis de lamotrigina necesitará en la mayoría de los casos ser disminuida a lo mucho por el 50%. Es recomendable gradualmente disminuir la dosis diaria de lamotrigina por 50-100 mg cada semana (a un índice que no exceda 25% de la dosis total por semana) por un periodo de 3 semanas, a menos que la respuesta clínica indique lo contrario. La medición de la concentración de la lamotrigina sérica antes y después de iniciar con los anticonceptivos hormonales puede ser considerado, como confirmación que la concentración en la línea base de lamotrigina está siendo mantenida. En mujeres quienes desean detener el consumo de un anticonceptivo hormonal que incluya una semana de tratamiento inactivo (“Semana sin píldoras”), se debe conducir un monitorio de nivel sérico de lamotrigina durante la semana 3 del tratamiento activo, i.e. en los días 15 a 21 del ciclo de la píldora. Las muestras para la evaluación de los niveles de lamotrigina luego de detener permanentemente el consumo de píldoras anticonceptivas no deben ser tomadas durante la primera semana luego de detener su consumo.

• Iniciando con la lamotrigina en pacientes que ya han tomado anticonceptivos hormonales: El aumento de la dosis debe seguir la recomendación de dosis normal descrita en las tablas.

Iniciando y deteniendo los anticonceptivos hormonales en pacientes que ya han tomado dosis de mantenimiento de lamotrigina y TOMAN inductores de la glucoronidación de lamotrigina.

Puede no ser necesario ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

• Uso con atazanavir/ritonavir: No son necesarios ajustes al aumento de dosis recomendado de lamotrigina cuando la lamotrigina es agregada a la terapia de atazanavir/Ritonavir existente.

En pacientes que ya toman dosis de mantenimiento de lamotrigina y no toman inductores de la glucoronidación, la dosis de lamotrigina debe ser incrementada si se agrega atazanavir/Ritonavir, o disminuida si atazanavir/Ritonavir son discontinuados. El monitoreo de lamotrigina plasmática debe ser conducido antes y durante 2 semanas luego de iniciar o detener el atazanavir/Ritonavir, con la finalidad de ver si se necesita un ajuste en la dosis de lamotrigina.

• Uso con lopinavir/ritonavir: No deben ser necesarios ajustes al aumento de la dosis recomendada de lamotrigina cuando es agregada a la terapia de lopinavir/Ritonavir.

En pacientes que ya toman dosis de mantenimiento de lamotrigina y no toman inductores de la glucuronidación, la dosis de lamotrigina puede necesitar ser incrementada si se agrega lopinavir/Ritonavir, o disminuida si se discontinua el lopinavir/Ritonavir. El monitoreo de lamotrigina plasmática debe ser conducido antes y durante 2 semanas luego de iniciar o detener el lopinavir/Ritonavir, con la finalidad de ver si la dosis de lamotrigina necesita ajuste.

• Personas de edad avanzada (mayores de 65 años):

No es requerido algún ajuste de dosis de programa recomendado. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere significativamente de un adulto no anciano.

• Insuficiencia renal: Se debe tener cuidado cuando se administre lamotrigina tableta a pacientes con insuficiencia renal. Para pacientes con insuficiencia renal en la etapa final, la dosis inicial de la lamotrigina debe estar basada en pacientes que toman fármacos concomitantes; una reducción en la dosis de mantenimiento puede ser efectivos para pacientes con insuficiencia renal importante.

• Falla hepática: Las dosis iniciales, de aumento y mantenimiento deben ser generalmente reducidas por aproximadamente 50% en pacientes con falla hepática moderada (Child-Pugh grado B) y 75% en falla hepática severa (Child-Pugh grado C). Las dosis de aumento y mantenimiento deben ser ajustadas de acuerdo a la respuesta clínica.

SOBREDOSIS:

Síntomas y signos: Se ha comunicado la ingestión aguda de dosis entre 10 y 20 veces superiores a la dosis terapéutica máxima, incluyendo casos mortales. La sobredosis ha dado lugar a la aparición de síntomas entre los que se incluyen nistagmo, ataxia, alteración de la conciencia, crisis de gran mal y coma. En pacientes con sobredosis, también se ha observado ensanchamiento del QRS (retraso en la conducción intraventricular). Cuando la duración del ensanchamiento del QRS es mayor a 100 ms, puede asociarse a toxicidad más grave.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el paciente debe ingresar en un hospital y se le debe aplicar el tratamiento adecuado. Si es necesario debe llevarse a cabo una terapia dirigida a reducir la absorción (carbón activo). Otras medidas serán llevadas a cabo en función de la clínica del paciente. No hay experiencia con hemodiálisis como tratamiento de la sobredosis. En seis voluntarios con insuficiencia renal, el 20% de la lamotrigina se elimina del cuerpo durante una sesión de 4 -horas hemodiálisis.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO:

Almacénese a temperatura no mayor de 30 °C.

Fabricado por:

SUN PHARMACEUTICAL IND. LTD.

PERIODO DE VALIDEZ: 02 años

No Utilizar después de la fecha de expiración indicada en el envase.