COMPOSICIÓN: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene: 200 mg de lopinavir; 50 mg de ritonavir y excipientes c.s.p.

POSOLOGÍA - FORMA DE ADMINISTRACIÓN: El LOPINAVIR Y RITONAVIR debe ser prescrito por un médico que tenga experiencia en el tratamiento de infección HIV.

Las tabletas deben ser tragadas completas y no debe ser mascada, partidas o trituradas.

Dosis usual adultos/adolescentes: Antiviral, vía oral:

• 400 mg de lopinavir y 100 mg de ritonavir (2 tabletas) dos veces al día con o sin alimentos o solo para terapia en pacientes- sin tratamiento previo, oral 800 mg de lopinavir y 200 mg de ritonavir (4 tabletas) una vez al día con alimentos.

• Terapia concomitante: Pacientes sin tratamiento antiretroviral previo: Oral, 400 mg de lopinavir y 100 de ritonavir (2 tabletas) puede ser usado dos veces al día en combinación con efavirenz, nevirapina, fosamprenavir o nelfinavir sin ningún ajuste de dosis.

• Pacientes con experiencia de tratamiento: Un incremento de dosis de LOPINAVIR Y RITONAVIR a 600 mg/150 mg (3 tabletas) dos veces al día puede ser considerado cuando se usa en combinación con efavirenz, nevirapina, fosamprenavir, sin ritonavir, o nelfinavir donde la disminución de la susceptibilidad a lopinavir es clínicamente sospechosa (por tratamiento hitórico o evidencia de laboratorio).

• LOPINAVIR Y RITONAVIR Tabletas no debe ser administrado como régimen de una vez al día en combinación con el efavirenz,nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Dosis usual pediátrica: Esta forma de dosificación no es usualmente usada en niños.

INDICACIONES: Está indicado para el tratamiento de la infección por virus VIH. La combinación de LOPINAVIR Y RITONAVIR está indicada en combinación con otros agentes antiretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH. Esta indicación está basada en análisis de niveles plasmáticos de RNA del VIH y conteo de las células CD4 en estudios controlados de 48 semanas de duración y en estudios más pequeños no controlados dosis-riesgo de LOPINAVIR Y RITONAVIR de 144-204 semanas de duración.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: Ningún cambio significativamente clínico en la Cmáx y AUC fue observado seguido a la administración de LOPINAVIR Y RITONAVIR tableta bajo condiciones de alimentación comparada con condiciones de ayuno. En relación al ayuno, la administración de tabletas con alimentos moderadamente grasos (500 a 682 Kcal, 23 a 25% de calorías grasas) incrementó el AUC y Cmáx de lopinavir en 26,9% y 17,6%, respectivamente. La administración de las tabletas con alimentos altamente grasos (872 Kcal, 56% de grasas) incrementó el AUC en 18.9% pero no la Cmáx. Por lo tanto, LOPINAVIR Y RITONAVIR Tabletas puede ser tomado con o sin alimentos.

Unión a proteínas: Lopinavir: Muy alta (98-99%); predominantemente a la glicoproteína ácida alfa 1 y a la albúmina.

Biotransformación: La combinación de LOPINAVIR Y RITONAVIR ha mostrado inhibir in vitro la CYP2D6 pero; en menor medida que la CYP3A. No inhiben a CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 a concentraciones clínicamente relevantes.

• Lopinavir: Es ampliamente metabolizado por CYP3A por lo menos a 13 metabolitos oxidativos.

• Ritonavir: Ha mostrado inducir su propio metabolismo, además es un potente inhibidor de la CYP3A, resultando un incremento de los niveles plasmáticos de lopinavir.

Vida media: Lopinavir: 5-6 horas.

Tiempo de concentración pico: Lopinavir: 4 horas, luego de dosis múltiples de 400 mg de lopinavir y 100 mg de ritonavir, por 3 a 4 semanas en pacientes VIH positivos; 6 horas seguidas a dosis múltiple de 800 mg de lopinvavir y 200 mg de ritonavir una vez al día por cuatro semanas con alimentos.

Concentración plasmática pico:

• Lopinavir: 9,6 ± 4,4 microgramos por mL luego de dosis múltiples de 400 mg de Lopinavir y 100 mg de ritonavir, por 3 a 4 semanas en pacientes VIH positivos.

Seguido a una dosis múltiple de 800 mg de lopinavir y 200 mg de ritonavir una vez al día por 4 semanas con alimentos, 11,8 ± 3,7 mcg por mL.

• Formas de dosis: La concentración plasmática de LOPINAVIR Y RITONAVIR después de la administración de dos tabletas de 200/50 mg de LOPINAVIR Y RITONAVIR son comparables a 3 cápsulas de 133,3/33,3 mg bajo condiciones de alimentos con menos variabilidad farmacocinética.

Eliminación: Después de una dosis de 400 mg de lopinavir y 100 mg de ritonavir.

• Fecal: 82,6 ± 2,5% informado después de 8 días.

• Renal: 10,4 ± 2,3% informado después de 8 días.

CONTRAINDICACIONES: LOPINAVIR Y RITONAVIR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de sus componentes.

Debe considerarse el riesgo-beneficio cuando los siguientes problemas médicos existan:

• Diabetes mellitus (puede exacerbar la diabetes existentes o incrementar los niveles de azúcar en sangre; ajustar la dosis de insulina o agentes antidiabéticos orales pueden ser necesario).

• Hemofilia A o B (aunque una relación causal no ha sido establecida, incremento del sangrado, incluido hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis, han sido reportadas en pacientes que recibieron inhibidores de proteasas , puede ser dado adicionalmente el factor VIII y el tratamiento con inhibidores de la proteasa puede puede ser continuado o reinstaurado)

• Función hepática deteriorada o Hepatitis B o C (lopinavir es principalmente metabolizado en el hígado; la precaución debe ser garantizada debido a un incremento potencial de las concentraciones de lopinavir, pacientes con transaminasas elevadas en curso pueden estar en riesgo de elevación futura o descompensación hepática).

• Pancreatitis o historia de (el riesgo recurrente puede ser incrementado especialmente en pacientes con enfermedad VIH avanzada o en pacientes con historia de pancreatitis; la terapia con antirretrovirales debe ser suspendida oportunamente como sea clínicamente apropiado).

REACCIONES ADVERSAS:

Acumulación o redistribución de grasa en el cuerpo: En pacientes tratados con antirretrovirales se observó la redistribución/acumulación de la grasa corporal que incluyó obesidad central, aumento de grasa dorso cervical (joroba de búfalo), consunción periférica,hipertrofia mamaria y “aspecto cushingnoide”.Se desconoce hasta el momento el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos episodios. No se ha establecido una relación causa/efecto.

Pancreatitis: Se han informado casos de pancreatitis en pacientes tratados con LOPINAVIR Y RITONAVIR, incluidos esos que desarrollan marcada elevación de triglicéridos. Algunos casos fetales han sido observados. La pancreatitis debe ser considerada si los síntomas clínicos incluyen: nauseas, vómitos, anormalidades en los valores séricos de lipasa y amilasa.

La incidencia de diarrea fue alta para dosificación de una vez al día cuando se comparo con la dosificación de una vez al día cuando se comparo con la dosificación de dos veces al día (57% vs. 35%).

Estas indicaciones necesitan atención médica:

• Incidencia menos frecuente:

— Diabetes mellitus u hiperglicemia (visión borrosa; boca seca; fatiga; sonrojo; piel seca; aliento a frutas; incremento de hambre; sed; orina; pérdida de la conciencia; nauseas; dolor de estomago; sudor problemas respiración; pérdida inexplicable de peso; vómitos); pancreatitis (hinchazón, resfrió, constipación, orina oscurecida, fiebres, ingestión, pérdida de apetito, dolor de estomago, en lado abdomen, posible irradiación posterior; ojos y piel amarillas).

Nota: De ocurrir la pancreatitis la terapia de LOPINAVIR Y RITONAVIR y otros agentes antirretrovirales debe ser suspendida.

• Incidencia no determinada, observadas durante la práctica clínica; el estimado de frecuencia no ha sido determinado.

— Bradiarritmias (dolor de pecho o disconfort; ligero dolor de cabeza, vértigo o fatiga, falta de aliento; lento o irregular latido cardiaco; inusual cansancio).

— Eritema multiforme (piel ampollada, pelada, aflojada, escalofríos tos, diarrea, fiebre, picazón; dolor articular o muscular; ojos rojos irritados, dolor de garganta, ulceras o manchas blancas en la boca o labios; cansancio inusual o decaimiento).

— Síndrome de Steven-Johonson (piel ampollada, pelada, aflojada; escalofríos, tos, diarrea, fiebre, picazón; dolor articular, ojos rojos irritados; dolor de garganta, ulceras, o manchas blancas en la boca o labios; inusual cansancio decaimiento).

Aquellos que indican necesidad de atención médica solo si continúan o son molestas:

• Incidencias más frecuentes: Diarreas y nauseas.

• Incidencias menos frecuentes: Dolor abdominal, deposiciones anormales, astenia, dispepsia, dolor de cabeza, insomnio, dolor, rash cutánea, vómitos.

Aquellos que no necesitan atención médica:

• Incidencias no determinadas; observadas durante la práctica clínica; los estimados de frecuencia no han sido determinados: Redistribución de la grasa corporal.

INCOMPATIBILIDADES: No se han reportado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

• Con abacavir y zidovudina (lopinavir y ritonavir puede inducir glucoronidación, así de esta manera reduce la concentración plasmática de abacavir o zidovudina; su significancia clínica es desconocida).

• Con amiodarona o bepridil o lidocaína (sistémica) o quinidina (la concentración de antiarrítmicos puede ser incrementada, la precaución es justificada; la monitorización de la concentración de los antiarrítmicos puede ser necesaria).

• Con amprenavir (el uso concomitante puede resultar en incremento de la concentración de amprenavir y disminución de la concentración de lopinavir, incremento de la dosis de LOPINAVIR Y RITONAVIR y disminución de la dosis de amprenavir puede ser necesario cuando son coadministrados.

(Amprenavir no debe ser administrado concomitante con LOPINAVIR Y RITONAVIR en régimen de dosificación de una vez al día).

• Con astemizol o cisaprida, flecainida o pimozida o propafenona o terfenadina (puede causar arritmias cardiacas serias y/o amenazar la vida; el uso concomitante esta contraindicado).

• Con atovaquona (su concentración puede ser disminuida; el incremento de dosis de atovaquona puede ser requerido; su significancia clínica es desconocida).

• Con atorvastatina o lovastatina o simvastatina (la concentración de agentes lipídicos reductores es incrementada; la dosis de atorvastatina debe ser reducida al nivel más bajo posible cuando se usa en combinaciones con LOPINAVIR Y RITONAVIR; considerar el uso de pravastaina o fluvastatina), (el uso concomitante de lovastatina y simvastatina con LOPINAVIR Y RITONAVIR puede resultar en serias reacciones como: miopatía, incluyendo rhabdomiolisis; su uso concomitante no es recomendado).

• Con carbamazepina o dexametasona o fenobarbital o fenitoína (la concentración de lopinavir puede ser disminuida con el uso concurrente, resultando en disminución de la efectividad de lopinavir; la precaución es justificada).

• Con claritromicina (la concentración de claritromicina puede ser incrementada con la administración concomitante; para pacientes con daño renal, la dosis debe ser ajustada).

• Con ciclosporina o sirolimus y tacrolimus (la concentración de los inmunosupresores, ciclosporina, sirolimus y tacrolimus puede ser incrementada con el uso concurrente, monitoreo terapéutico de los niveles de inmunosupresores es recomendado).

• Con delavirdina (la concentración de lopinavir puede ser incrementada, no se han establecido dosis apropiadas de LOPINAVIR Y RITONAVIR cuando se usan concomitantemente con delavirdina).

• Con didanosina (la administración de didanosina requiere de estómago vacío; administrar didanosina una hora antes o dos horas después de la combinación de Lopinavir y Ritonavir; LOPINAVIR Y RITONAVIR Tabletas se puede administrar a la misma hora que didanosina sin comida).

• Con dihidroergotamina o ergonovina o ergotamina o metilergonovina (toxicidad ergotamínica potencialmente seria con riesgo para la vida. El uso concomitante está contraindicado).

• Disulfiram o metronidazol (LOPINAVIR Y RITONAVIR solución oral contiene alcohol, puede producir reacción del disulfiram cuando es administrado concurrentemente con disulfiram y metronidazol).

• Efavirenz o nevirapina (la concentración de Lopinavir puede ser dimsinuida por la inducción de CYP3A de ambos efavirenz y nevirapina; un incremento de la dosis de LOPINAVIR Y RITONAVIR puede ser requerido). (Un incremento de dosis a 3 tabletas de LOPINAVIR Y RITONAVIR co-administrados dos veces al día con efavirenz incrementa significativamente la concentración plasmática de lopinavir en 35% y ritonavir de 56% a 92% comparado con 2 tabletas de LOPINAVIR Y RITONAVIR en régimen de dosis de dos veces al día sin efavirenz).

• Etinil estradiol (la concentración de Etinil estradiol puede ser disminuida; medidas contraceptivas alternativas o adicionales deben ser usadas cuando un contraceptivo oral de base estrogénica es administrado con LOPINAVIR Y RITONAVIR).

• Felodipino o nicardipino o nefidipino (la concentración de los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos puede ser incrementada; la precaución es justificada; recomendar monitoreo clínico de los pacientes).

• Fluticasona, inhalado o nasal (no es recomendada la co-administración a menos que el potencial benéfico supere el riesgo; el uso concomitante de ritonavir incrementa la concentración plasmática de fluticasona propionato resultando en un significativa reducción de las concentraciones de cortisol en suero; síndrome de Cushing’s y supresión adrenal han sido reportados).

• Fosamprenavir o indinavir o saquinavir (se recomienda disminuir la dosis de indinavir y saquinavir).

(El LOPINAVIR Y RITONAVIR en régimen de dosificación de una vez al día no ha sido bien estudiado en combinación con indinavir o saquinavir).

• Con itraconazol o ketoconazol o voriconazol (la concentración de azoles antifúngicos puede ser incrementada; altas dosis de ketoconazol o itraconazol (>200 mg/día) no son recomendadas cuando se toma LOPINAVIR Y RITONAVIR). (El uso concurrente de voriconazol con LOPINAVIR Y RITONAVIR no ha sido bien estudiado).

• Metadona (la concentración de metadona puede ser disminuida; el incremento de dosis de Metadona puede ser necesario cuando se toma LOPINAVIR Y RITONAVIR).

• Midazolam o triazolam (prolonga o incrementa la sedación o puede ocurrir depresión respiratoria, su uso concomitante está contraindicado).

• Nelfinavir (el uso concomitante puede incrementar la concentración de nelfinavir; la dosis de LOPINAVIR Y RITONAVIR necesita ser incrementada y la dosis de nelfinavir ser disminuida). (Nelfinavir no debe administrarse concomitantemente con LOPINAVIR Y RITONAVIR en regímenes de dosificación de una vez al día).

• Rifabutina (un incremento de la concentración de ribabutina y su metabolito puede ocurrir; se recomienda la disminución de la dosis.

• Rifampicina (puede conducir a la perdida de la respuesta virológica y posible resistencia a LOPINAVIR Y RITONAVIR o a la clase de inhibidores de las proteasas u otros agentes antirretrovirales coadministrados).

• Ritonavir (la seguridad y eficacia de dosis adicionales de ritonavir no han sido bien establecidas).

• Sildenafil, tadalafil o vardenafil (el uso concomitante es probable produzca un largo incremento en la concentración plasmática de los inhibidores PDE5, que podría resultar en efectos adversos como hipotensión, erección prolongada, sincope y cambios de la visión).

• Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (el uso concomitante es probable produzca disminución de la concentración de LOPINAVIR Y RITONAVIR resultando en suboptimas concentraciones de lopinavir: pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a LOPINAVIR Y RITONAVIR, el uso concomitante no es recomendado).

• Tenofovir (LOPINAVIR Y RITONAVIR puede incrementar la concentración plasmática de tenofovir).

• Trazadona (el uso concomitante con ritonavir incrementa la concentración plasmática de trazadona; vértigo, hipotensión y sincope han sido observados seguido a la co-administración; ritonavir y trazadona debe ser usados con precaución y debe ser consideradas bajas dosis de trazadona).

• Warfarina (la concentración de warfarina puede ser afectada; es recomendado el monitoreo del valor de normalización internacional INR).

PRECAUCIONES:

Carcinogenicidad:

• Lopinavir y Ritonavir: Estudios en ratones y ratas han mostrado un incremento en la incidencia de adenomas hepatocelulares benignos y un incremento de la incidencia combinada de adenomas hepatocelulares más carcinoma tanto en ratas machos y hembras, a dosis que produjeron aproximadamente 1,6-2,2 veces (ratones) y 0,5 veces (ratas) la exposición humana a la dosis recomendada de 400 mg de lopinavir y 100 mg de ritonavir dos veces al día.

• Ritonavir: La incidencia de ambos adenomas y adenomas combinados y carcinomas en el hígado, se incrementó con aumento de la dosis (50, 100 o 200 mg por kilogramo de peso (mg/kg) por día) de ritonavir en ratones machos. La dosis máxima fue aproximadamente cuatro veces mayor que la dosis máxima recomendada en humanos. No se observó efectos carcinogénicos en ratones hembras que recibieron dosis altas como 9 veces de la dosis recomendada en humanos o en ratas que recibieron 7, 15 o 30 mg/kg por día.

Mutagenicidad: Ni lopinavir ni ritonavir mostraron ser mutagénicos o clastogénicos en una batería de ensayos que incluyó: ensayo de mutación bacteriana inversa de AMES con cepas de S. typhimurium y E. coli, ensayo de linfoma de ratón, ensayo de micronúcleos de ratón y ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

Embarazo/Reproducción: FDA Embarazo Categoría C.

• Fertilidad: Ratas machos y hembras no experimentaron ningún efecto en la fertilidad luego de recibir dosis de LOPINAVIR Y RITONAVIR de 10/5, 30/15 o 100/50 mg/kg por día (las exposiciones a altas dosis fueron aproximadamente de 0,7 veces de lopinavir y 1,8 veces de ritonavir, de la exposición en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas).

• Embarazo: No se han realizado estudios en humanos debido a que los estudios en la reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, estas drogas deben ser usadas durante el embarazo solamente si la necesidad es claramente evidente.

• Reabsorción temprana: Viabilidad fetal disminuida, disminución de peso corporal fetal, e incremento de la incidencia de variaciones esqueléticas y retraso de la osificación esquelética se vieron en ratas que recibieron dosis maternalmente tóxicas de LOPINAVIR Y RITONAVIR (la exposición en ratas aproximadamente 0,7 veces para lopinavir y 1,8 veces para ritonavir de la exposición en humanos a la dosis terapéuticamete recomendada en humanos). El desarrollo de toxicidad se manifestó como una disminución de la supervivencia de las ratas bebé entre el primer y 21 días postnatal se vio en ratas a dosis de 40/20 mg/kg por día. En contraste no se vio desarrollo de toxicidad en conejos que recibieron dosis maternalmente tóxicas de 80/40 mg/kg por día (aproximadamente 0,6 y 1 vez de la dosis recomendada de LOPINAVIR Y RITONAVIR en adultos respectivamente).

Embarazo FDA Categoría C.

Durante la lactancia: No se conoce si LOPINAVIR Y RITONAVIR se distribuyen en la leche humana. Sin embargo, se ha mostrado que lopinavir se distribuye en la leche de ratas. Por ambas causas, potencial transmisión de VIH y serios efectos adversos en infantes lactantes, las madres deben ser instruidas de no lactar si ellas están tomando la combinación de lopinavir y ritonavir.

Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas con VIH se abstengan de dar de lactar a sus infantes para evitar el riesgo de transmisión postnatal de VIH.

Uso en pediatría: No hay información disponible con relación a la edad y los efectos de LOPINAVIR Y RITONAVIR en pacientes pediátricos hasta los 6 meses de edad que reciben un régimen de LOPINAVIR Y RITONAVIR 2 veces al día, o aquellos de cualquier edad que tienen un régimen de dosificación de una vez al día. La seguridad y la eficacia no han sido establecidas.

Estudios apropiados desarrollados a la fecha no han demostrado problemas pediátricos específicos que deben limitar la utilidad de LOPINAVIR Y RITONAVIR en niños de 6 meses a 12 años de edad.

Uso en geriatría: No hay información disponible con relación a la edad y los efectos de LOPINAVIR Y RITONAVIR en pacientes geriátricos. La selección de la dosis debe ser realizada con precaución en ancianos que son más propensos a tener problemas relacionados con la edad como son reducción de la función hepática, renal o cardiaca; y las enfermedades concomitantes o terapias con otros fármacos.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS:

• El tratamiento es esencialmente sintomático y de soporte.

• Para disminuir la absorción: Inducir la emesis o usar lavado gástrico para vaciar el estómago. Se puede administrar también carbón activado.

• Para mejorar la eliminación: Es probable que la diálisis no sea efectiva porque lopinavir tiene alta unión a proteínas.

Monitorear: Signos vitales y el estado clínico del paciente.

Cuidados de soporte: Los pacientes en quienes se confirma o sospecha sobredosis intencional deben ser derivados a consulta psiquiátrica.

FARMACOLOGÍA:

Mecanismo de Acción/Efecto: Lopinavir proporciona la actividad antiviral. El lopinavir es un inhibidor de las proteasas del virus de inmunodeficiencia (VIH) y previene el clivaje de la poli proteína Gag-pol; reduciendo así la probabilidad de que partículas virales alcancen el estado maduro infeccioso.

Ritonavir actúa incrementando el nivel plasmático de lopinavir por inhibición del metabolismo de lopinavir mediado por CYP3A.

PRESENTACIÓN: Caja / Frasco por 120 Tabletas.

CONSERVACIÓN: Almacenar entre 15° C y 30º C. Venta bajo receta médica. Mantener alejado del alcance de los niños.

Manufacturado por: Mylan Laboratories Limited.

Comercializado por: Matrix

Importado y Distribuido por:

PHARMARIS PERÚ S.A.C.