COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

LYRICA 300 mg CÁPSULA DURA contiene: 300 mg de pregabalina y excipientes c.s.p.

INDICACIONES Y USOS

LYRICA está indicada para:

• Tratamiento del dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica.

• Tratamiento de la neuralgia postherpética.

• Terapia adyuvante para pacientes adultos con crisis convulsivas parciales.

• Tratamiento de la fibromialgia.

• Tratamiento del dolor neuropático asociado a lesión de la médula espinal.

CONTRAINDICACIONES: LYRICA está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a pregabalina o alguno de sus componentes. Angioedema y reacciones de hipersensibilidad han sucedido en pacientes que reciben terapia con pregabalina.

REACCIONES ADVERSAS

Experiencia de estudios clínicos: Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En todos los ensayos controlados y no controlados a través de diversas poblaciones de pacientes durante el desarrollo previo a la comercialización de LYRICA, más de 10 000 pacientes han recibido LYRICA.

Aproximadamente 5000 pacientes fueron tratados durante 6 meses o más, más de 3100 pacientes fueron tratados durante 1 año o más, y más de 1400 pacientes fueron tratados durante al menos 2 años.

Las reacciones adversas más comunes que provocaron la descontinuación en todos los estudios clínicos controlados previos a la comercialización

En los ensayos controlados previos a la comercialización de todas las poblaciones combinadas, el 14% de los pacientes tratados con LYRICA y el 7% de los pacientes tratados con placebo descontinuaron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo tratado con LYRICA, las reacciones adversas que con mayor frecuencia provocaron descontinuación fueron mareos (4%) y somnolencia (4%). En el grupo placebo, el 1% de los pacientes se retiraron debido a los mareos y <1% se retiró debido a la somnolencia. Otras reacciones adversas que llevaron a la descontinuación del tratamiento en los ensayos controlados, con mayor frecuencia en el grupo de LYRICA comparado con el grupo placebo fueron: ataxia, confusión, astenia, pensamiento anormal, visión borrosa, falta de coordinación y edema periférico (1% cada uno).

Las reacciones adversas más comunes en todos los estudios clínicos controlados previos a la comercialización

En los ensayos controlados previos a la comercialización de todas las poblaciones de pacientes combinados, mareos, somnolencia, boca seca, visión borrosa, edema, aumento de peso, y "pensamiento anormal" (principalmente dificultades de concentración/atención) fueron más comúnmente reportados por los pacientes tratados con LYRICA que los tratados con placebo (≥5% y dos veces la tasa de lo observado para el grupo placebo).

Estudios controlados con dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica

• Las reacciones adversas que provocaron la descontinuación: En ensayos clínicos en pacientes con dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica, el 9% de los pacientes tratados con LYRICA y el 4% de los pacientes tratados con placebo descontinuaron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo tratado con LYRICA, las razones más comunes de descontinuación debida a reacciones adversas fueron mareos (3%) y somnolencia (2%). En comparación, <1% de los pacientes con placebo se retiraron debido a mareos y somnolencia. Otras razones para la descontinuación en los ensayos, que se producen con mayor frecuencia en el grupo de LYRICA que en el grupo placebo, fueron astenia, confusión, y edema periférico. Cada uno de estos acontecimientos llevó a la descontinuación en aproximadamente el 1% de los pacientes.

• Las reacciones adversas más comunes: La Tabla 2 enumera todas las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, que se produjeron en ≥1% de los pacientes con dolor neuropático asociado a neuropatía diabética en el grupo combinado LYRICA para los que la incidencia fue mayor en este grupo de LYRICA combinada versus el grupo placebo. La mayoría de los pacientes tratados con pregabalina en estudios clínicos tuvieron reacciones adversas con una intensidad máxima de "leve" o "moderada".

Tabla 2. Incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento en ensayos controlados en el dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica (eventos en al menos 1% de todos los pacientes tratados con LYRICA y al menos numéricamente más en LYRICA que en el grupo placebo)

Estudios controlados en neuralgia postherpética

• Reacciones adversas que provocaron la descontinuación: En los ensayos clínicos en pacientes con neuralgia postherpética, el 14% de los pacientes tratados con LYRICA y el 7% de los pacientes tratados con placebo descontinuaron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo de tratamiento con LYRICA, las razones más comunes de descontinuación debida a reacciones adversas fueron mareos (4%) y somnolencia (3%). En comparación, menos de 1% de los pacientes con placebo descontinuaron debido a mareos y somnolencia. Otras razones para la descontinuación en los ensayos, que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de LYRICA que en el grupo placebo, fueron confusión (2%), así como edema periférico, astenia, ataxia y trastornos de la marcha (1% cada uno).

• Reacciones adversas más comunes: La Tabla 3 enumera todas las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, que se produjeron en ≥1% de los pacientes con dolor neuropático asociado a neuralgia postherpética en el grupo combinado LYRICA para los que la incidencia fue mayor en este grupo de LYRICA combinada que en el grupo de placebo. Además, se incluyó un evento, incluso si la incidencia en el grupo total de LYRICA no es mayor que en el grupo de placebo, si la incidencia del evento en el grupo de 600 mg/día es más del doble que en el grupo placebo. La mayoría de los pacientes tratados con pregabalina en estudios clínicos tuvieron reacciones adversas con una intensidad máxima de "leve" o "moderada". En general, el 12,4% de todos los pacientes tratados con pregabalina y el 9,0% de todos los pacientes tratados con placebo tuvieron al menos un evento severo, mientras que el 8% de los pacientes tratados con pregabalina y el 4,3% de los pacientes tratados con placebo presentaron al menos un evento adverso severo relacionado con el tratamiento.

Tabla 3. Incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento en ensayos controlados en el dolor neuropático asociado a neuralgia postherpética (eventos en al menos 1% de todos los pacientes tratados con LYRICA y al menos numéricamente más en LYRICA que en el grupo placebo)

Estudios controlados en la terapia adyuvante en pacientes adultos con crisis convulsivas parciales

• Reacciones adversas que provocaron la descontinuación: Aproximadamente el 15% de los pacientes tratados con LYRICA y el 6% de los pacientes tratados con placebo en los ensayos en epilepsia descontinuaron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo tratado con LYRICA, las reacciones adversas que con más frecuencia llevaron a descontinuación fueron mareos (6%), ataxia (4%) y somnolencia (3%). En comparación, <1% de los pacientes en el grupo de placebo descontinuaron debido a cada uno de estos eventos. Otras reacciones adversas que llevaron a la descontinuación de al menos 1% de los pacientes en el grupo de LYRICA y por lo menos dos veces más frecuentemente en comparación con el grupo placebo fueron: astenia, diplopía, visión borrosa, pensamiento anormal, náuseas, tremor, vértigo, dolor de cabeza y confusión (donde cada provoco descontinuación en el 2% o menos de los pacientes).

• Reacciones adversas más comunes: La Tabla 4 enumera todas las reacciones adversas relacionadas con la dosis que se producen en al menos un 2% de todos los pacientes tratados con LYRICA. Dosis-relacionados se definió como la incidencia de los eventos adversos en el grupo de 600 mg/día fuera de al menos 2% mayor que las tasas de los grupos placebo y 150 mg/día. En estos estudios, 758 pacientes recibieron LYRICA y 294 pacientes recibieron placebo durante 12 semanas. Dado que los pacientes también fueron tratados con 1 a 3 otros fármacos antiepilépticos, no es posible determinar si las siguientes reacciones adversas se pueden atribuir sólo a LYRICA, o la combinación de LYRICA y otros fármacos antiepilépticos. La mayoría de los pacientes tratados con pregabalina en estudios clínicos tuvieron reacciones adversas con una intensidad máxima de "leve" o "moderada".

Tabla 4. Incidencia de reacciones adversas dosis-dependientes emergentes del tratamiento en ensayos controlados en la terapia adyuvante para los pacientes adultos con crisis convulsivas parciales (eventos en al menos un 2% de todos los pacientes tratados con LYRICA y reacción adversa en el grupo de 600 mg/día fue ≥2% la tasa en los grupos placebo y 150 mg/día)

Estudios controlados con fibromialgia

• Las reacciones adversas que provocaron descontinuación: En los ensayos clínicos de los pacientes con fibromialgia, el 19% de los pacientes tratados con pregabalina (150-600 mg/día) y el 10% de los pacientes tratados con placebo descontinuó prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo tratado con pregabalina, las razones más comunes de descontinuación debida a reacciones adversas fueron mareos (6%) y somnolencia (3%). En comparación, <1% de los pacientes tratados con placebo descontinuaron el tratamiento debido a mareos y somnolencia. Otras razones para la descontinuación en los ensayos, que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con pregabalina que en el grupo con placebo, fueron: fatiga, dolor de cabeza, trastorno del equilibrio y aumento de peso. Cada una de estas reacciones adversas provocó descontinuación del tratamiento en aproximadamente el 1% de los pacientes.

• Reacciones adversas más comunes: La Tabla 5 enumera todas las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, que ocurren en ≥2% de los pacientes con fibromialgia del grupo de tratamiento "todo pregabalina", cuya incidencia fue mayor en comparación con el grupo tratado con placebo. La mayoría de los pacientes tratados con pregabalina en estudios clínicos experimentaron reacciones adversas con una intensidad máxima de "leve" o "moderada".

Tabla 5. Incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento en ensayos controlados en fibromialgia (eventos en al menos un 2% de todos los pacientes tratados con LYRICA y ocurren con mayor frecuencia en todos los grupo de pregabalina en comparación con el grupo tratado con placebo)

Estudios controlados en dolor neuropático asociado a lesión de la médula espinal

• Reacciones adversas que provocaron descontinuación: En los ensayos clínicos de los pacientes con dolor neuropático asociado a lesión de la médula espinal, el 13% de los pacientes tratados con pregabalina y el 10% de los pacientes tratados con placebo descontinuaron el tratamiento prematuramente debido a reacciones adversas. En el grupo de tratamiento con pregabalina, las razones más comunes de descontinuación debido a reacciones adversas fueron somnolencia (3%) y edema (2%). En comparación, ninguno de los pacientes tratados con placebo descontinuaron el tratamiento debido a somnolencia y edema. Otras razones por las cuales descontinuaron el tratamiento en los ensayos, que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con pregabalina que en el grupo con placebo, fueron fatiga y trastornos del equilibrio. Cada una de estas reacciones adversas llevó a la descontinuación en menos de 2% de los pacientes.

• Reacciones adversas más comunes: La Tabla 6 enumera todas las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, que se producen en ≥2% de los pacientes con dolor neuropático asociado a lesión de la médula espinal en los ensayos controlados. La mayoría de los pacientes tratados con pregabalina en estudios clínicos experimentaron reacciones adversas con una intensidad máxima de "leve" o "moderada".

Tabla 6. Incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento en ensayos controlados en el dolor neuropático asociado a lesión de la médula espinal (acontecimientos en al menos un 2% de todos los pacientes tratados con LYRICA y se presentaron con mayor frecuencia en todos los grupos de pregabalina en comparación con el grupo tratado con placebo)

Otras reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de LYRICA: A continuación hay una lista de reacciones adversas reportadas por pacientes tratados con LYRICA durante todos los estudios clínicos. El listado no incluye los casos que ya han sido listados en las tablas anteriores o en algún otro inserto, esos eventos donde la causa de la droga fue remota, esos eventos que fueron generales y no hubo suficiente información, y otros eventos reportados solo una vez que no tuvieron suficiente probabilidad de ser una amenaza a la vida del paciente.

Los eventos son catalogados por sistemas y listados en orden de frecuencia decreciente de acuerdo a las siguientes definiciones: reacción adversa frecuente, son aquellas que ocurren una o más veces en al menos 1/100 pacientes; reacción adversa infrecuente son aquellas que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes; reacciones raras son aquellas que ocurren en menos de 1/1000 pacientes. Los eventos de mayor importancia clínica están descritas la sección de Advertencias y Precauciones.

• El cuerpo como un todo:

– Frecuente: Dolor abdominal, reacciones alérgicas, fiebre.

– Infrecuente: Abscesos, celulitis, escalofríos, malestar, rigidez del cuello, sobredosis, dolor pélvico, reacción de fotosensibilidad.

– Raras: Reacciones anafilactoides, ascitis, granuloma, efecto resaca, daño intencional, fibrosis retroperitonial, shock.

• Sistema cardiovascular:

– Infrecuente: Trombosis profunda, falla cardiaca, hipotensión, hipotensión postural, desorden vascular retinal, síncope.

– Raras: Depresión de ST, fibrilación ventricular.

• Sistema digestivo:

– Frecuente: Gastroenteritis, incremento de apetito.

– Infrecuente: Colecistitis, colelitiasis, colitis, disfagia, esofagitis, gastritis, hemorragia gastrointestinal, melena, ulceración de la boca, pancreatitis, hemorragia rectal, edema de lengua.

– Raras: Estomatitis aftosa, ulcera esofágica, absceso periodontal.

• Sistema hemático y línfatico:

– Frecuente: Equimosis.

– Infrecuente: Anemia, eosinofilia, anemia hipocrómica, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia.

– Raras: Mielofibrosis, policitemia, disminución de la protrombina, púrpura, trombocitopenia.

• Trastornos metabólicos y nutricionales:

– Raras: Disminución de la tolerancia a la glucosa, urato cristaluria.

• Sistema locomotor:

– Frecuentes: Artralgia, calambres en las piernas, mialgia, miastenia.

– Infrecuentes: Artrosis.

– Raras: Condrodistrofia, espasmo generalizado.

• Sistema nervioso:

– Frecuentes: Ansiedad, despersonalización, hipertonía, hipoestesia, disminución de la libido, nistagmo, parestesia, sedación, estupor, contracciones.

– Infrecuentes: Sueños anormales, agitación, apatía, afasia, parestesia peribucal, disartria, alucinaciones, hostilidad, hiperalgesia, hiperestesia, hipercinesia, hipocinesia, hipotonía, aumento de la libido, mioclono, neuralgia.

– Raras: Adicción, síndrome cerebeloso, rigidez en rueda dentada, coma, delirio, delusiones, disautonomía, discinesia, distonía, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, síndrome de guillain-barré, hipoalgesia, hipertensión intracraneal, reacción maníaca, reacción paranoide, neuritis periférica, trastorno de personalidad, depresión psicótica, reacción esquizofrénica, trastorno del sueño, tortícolis, trismo.

• Sistema respiratorio:

– Raras: Apnea, atelectasia, bronquiolitis, hipo, laringismo, edema pulmonar, fibrosis pulmonar, bostezo.

• Piel y anexos:

– Frecuente: Prurito.

– Infrecuentes: Alopecia, piel seca, eczema, hirsutismo, úlcera cutánea, urticaria, erupción vesiculoampoloso.

– Raras: Angioedema, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, melanosis, alteraciones de las uñas, erupción petequial, erupción purpúrica, erupción pustulosa, atrofia de la piel, necrosis de la piel, nódulos cutáneos, síndrome de Stevens-Johnson, nódulos subcutáneos.

• Órganos de los sentidos:

– Frecuentes: Conjuntivitis, diplopía, otitis media, tinnitus.

– Infrecuentes: Anomalía de acomodación, blefaritis, ojo seco, hemorragia ocular, hiperacusia, fotofobia, edema de retina, pérdida del gusto, alteración del gusto.

– Raras: Anisocoria, ceguera, úlcera corneal, exoftalmos, parálisis extraocular, iritis, queratitis, queratoconjuntivitis, miosis, midriasis, ceguera nocturna, oftalmoplejía, atrofia óptica, papiledema, parosmia, ptosis, uveitis.

• Sistema urogenital:

– Frecuente: Anorgasmia, impotencia, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria.

– Infrecuente: Eyaculación Anormal, Albuminuria, Amenorrea, Dismenorrea, Disuria, Hematuria, Cálculos Renales, Leucorrea, Menorragia, Metrorragia, Nefritis, Oliguria, Retención Urinaria, Orina Anormal.

– Raras: Insuficiencia renal aguda, balanitis, neoplasia vesical, cervicitis, dispareunia, epididimitis, lactancia femenina, glomerulitis, trastorno ovárico, pielonefritis.

• Comparación de género y raza: El perfil de acontecimientos adversos en general de la pregabalina fue similar entre hombres y mujeres. No hay datos suficientes para apoyar una declaración con respecto a la distribución de los informes de experiencias adversas por la raza.

Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior de LYRICA. Debido a que estas reacciones fueron reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal ante la exposición al fármaco.

• Desórden del sistema nervioso: Dolor de cabeza.

• Desórden gastrointestinal: Náuseas, diarrea.

• Desórden del sistema reproductivo y mamario: Ginecomastia, aumento de mamas.

Además, hay informes posteriores a la comercialización de los eventos relacionados con la reducción de la función del tracto gastrointestinal inferior (ejemplo, obstrucción intestinal, íleo paralitico, constipación) cuando LYRICA fue coadministrada con medicamentos que tienen el potencial de producir constipación, tales como analgésicos opioides. También hay informes posteriores a la comercialización de insuficiencia respiratoria y coma en pacientes que toman pregabalina y otros medicamentos depresores del CNS.

INCOMPATIBILIDADES: No aplicable.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Ya que LYRICA se excreta principalmente inalterada en la orina, experimenta un metabolismo insignificante en humanos (<2% de la dosis recuperada en la orina en forma de metabolitos), y no está ligada a proteínas plasmáticas, su farmacocinética tienen pocas probabilidades de ser afectada por otros agentes a través de interacciones metabólicas o desplazamiento de proteínas ligadas. En vitro y en vivo los estudios han mostrado que LYRICA es poco probable que participe en interacciones significativas farmacocinéticas.

Específicamente, no hay interacciones famacocinéticas entre la pregabalina y los siguientes medicamentos antiepilépticos: carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, fenitoina, fenobarbital, y topiramato.

Importantes interacciones farmacocinéticas podrían no ser esperadas que ocurran entre LYRICA y medicamentos antiepilépticos usados comúnmente (ver Farmacología clínica).

Farmacodinamias: Múltiples dosis de LYRICA fueron coadministradas con oxicodona, lorazepam, o etanol. Sin embargo, no hubo interacciones farmacocinéticas, no se observaron efectos aditivos sobre el funcionamiento cognitivo y la función motora gruesa cuando LYRICA fue coadministrada con estos medicamentos. No se observaron efectos clínicamente importantes sobre la respiración.

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:

• Carcinogénesis: Se observó un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de tumores vasculares malignos (hemangiosarcomas) en dos cepas de ratones (B6C3F1 y CD-1) dados con pregabalina (200, 1000, o 5000 mg/kg) en la dieta durante dos años. La exposición plasmática de pregabalina (AUC) en ratones que recibieron la dosis más baja que aumentó las hemangiosarcomas fue aproximadamente igual a la exposición humana a la dosis máxima recomendada (MRD) de 600 mg/día. No se estableció una dosis sin efecto para la inducción de hemangiosarcomas en ratones. No se observó evidencia de carcinogenicidad en dos estudios en ratas Wistar tras la administración de pregabalina durante dos años a dosis (50, 150 o 450 mg/kg en los machos y 100, 300 o 900 mg/kg en las hembras) que se asociaron a exposiciones plasmáticas en hombres y mujeres de hasta aproximadamente 14 y 24 veces, respectivamente, la exposición humana a la MRD.

• Mutagénesis: Pregabalina no fue mutagénico en bacterias o en células de mamífero in vitro, no fue clastogénico en los sistemas de mamíferos in vitro e in vivo, y no indujo la síntesis de ADN no programada en hepatocitos de ratón o de rata.

• Deterioro de la fertilidad: En estudios de fertilidad en el que a ratas macho se les administró por vía oral pregabalina (50 a 2500 mg/kg) antes y durante el apareamiento con hembras no tratadas, se observó una serie de efectos adversos en la reproducción y en el desarrollo. Éstos incluyeron una disminución del conteo de espermatozoides y la motilidad espermática, aumentaron anormalidades en el esperma, reducción de la fertilidad, incremento de pérdida del embrión preimplantatorio, disminución del tamaño de la camada, disminución del peso corporal fetal y una mayor incidencia de anomalías fetales. Los efectos sobre los parámetros del esperma y la fertilidad fueron reversibles en los estudios de esta duración (3-4 meses). Se asoció la dosis sin efecto de toxicidad reproductiva masculina en estos estudios (100 mg/kg) con una exposición plasmática de pregabalina (AUC) de aproximadamente 3 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada (MRD) de 600 mg/día.

Además, se observaron reacciones adversas histopatológicas en los órganos reproductores (testículos, epidídimos) en ratas macho expuestas a pregabalina (de 500 a 1250 mg/kg) en los estudios de toxicología generales de cuatro semanas o de mayor duración. La dosis sin efecto para el órgano reproductor histopatológico masculino en ratas (250 mg/kg) se asoció a una exposición plasmática aproximadamente 8 veces la exposición humana a la MRD.

En un estudio de fertilidad en ratas hembra que recibieron pregabalina (500, 1250 o 2500 mg/kg) por vía oral antes y durante el apareamiento y la gestación temprana, se observó en todas las dosis interrupción de la ciclicidad estral y el aumento del número de días del apareamiento, y ocurrió embrioletalidad con la dosis más alta. La dosis baja en este estudio produjo una exposición plasmática aproximadamente 9 veces mayor que en los seres humanos que recibe MRD. No se estableció una dosis sin efecto de toxicidad reproductiva en ratas hembra.

• Datos humanos: En un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo para evaluar el efecto de pregabalina en la motilidad del esperma, se expusieron 30 sujetos varones sanos a pregabalina a una dosis de 600 mg/día. Después de 3 meses de tratamiento (un ciclo completo de espermatozoides), la diferencia entre los pacientes tratados con placebo y tratados con pregabalina, el porcentaje promedio de esperma con motilidad normal fue <4% y ninguno de los grupos tuvo un cambio medio desde el inicio de más de 2%. No se han estudiado adecuadamente los efectos sobre otros parámetros reproductivos masculinos en seres humanos.

Toxicología y/o farmacología animal:

• Dermatopatía: Se observaron en estudios de toxicología de dosis repetidas en ratas y monos lesiones en la piel que van desde eritema a la necrosis. La etiología de estas lesiones en la piel es desconocida. En la dosis máxima recomendada en humanos (MRD) de 600 mg/día, hay un margen de seguridad de 2 veces para las lesiones dermatológicas. Las dermatopatías más graves que implican la necrosis se asociaron con la exposición a pregabalina (según lo expresado por las AUC en plasma) de aproximadamente 3 a 8 veces las alcanzadas en humanos con el MRD. No se observó aumento en la incidencia de lesiones de la piel en los estudios clínicos.

• Lesiones oculares: No se observaron lesiones oculares (caracterizada por atrofia de la retina [incluyendo la pérdida de células fotorreceptoras] y/o inflamación/mineralización de la córnea) en dos estudios de por vida de carcinogenicidad en ratas Wistar. Estos hallazgos fueron observados a exposiciones plasmáticas de pregabalina (AUC) ≥2 veces las alcanzadas en humanos con la dosis máxima recomendada de 600 mg/día. No se estableció una dosis sin efecto para las lesiones oculares. No se observaron lesiones similares en los estudios de carcinogenicidad de por vida en dos cepas de ratones o en monos tratados durante 1 año.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Angioedema: Durante el periodo post-comercialización se han notificado casos de angioedema durante el periodo inicial y crónico del tratamiento con LYRICA. Síntomas específicos incluyen tumefacción del rostro, boca (lengua, labios y encías), y cuello (garganta y laringe). Han habido reportes de riesgo de angioedema con compromiso respiratorio que requiere tratamiento de emergencia. Descontinuar LYRICA inmediatamente en pacientes con estos síntomas.

Tenga precaución cuando se prescriba LYRICA a los pacientes que han sufrido un episodio previo de angioedema. En adición, pacientes que toman otras drogas asociadas con angioedema (ejemplo: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ACE-inhibitors]) pueden estar en mayor riesgo de desarrollar angioedema.

Hipersensibilidad: Durante el periodo de post-comercialización se han notificado casos de hipersensibilidad en pacientes poco después de haber iniciado el tratamiento con LYRICA. Reacciones adversas incluyen enrojecimiento de la piel, ampollas, urticaria, rash, disnea, y sibilancias. Descontinuar LYRICA inmediatamente en pacientes con estos síntomas.

Retiro de fármacos antiepilépticos (AEDs): Como con todos los AEDs, retire LYRICA gradualmente para minimizar el efecto potencial de incremento en la frecuencia de convulsiones en pacientes con desordenes convulsivos. Si LYRICA es descontinuado, retire la droga gradualmente por al menos una semana.

Ideación y comportamiento suicida: Fármacos antiepilépticos (AEDs), incluido LYRICA, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamiento suicida en pacientes que toman estas drogas por alguna indicación. Monitorizar a los pacientes tratados con cualquier AED para alguna indicación para monitorizar la aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamiento suicida, y/o algún cambio inusual de humor o comportamiento.

La revisión de 199 estudios clínicos controlados con placebo (mono- y terapia adjuvante) de 11 diferentes AEDs demostró que los pacientes randomizados a uno de los AEDs tienen aproximadamente dos veces el riesgo (Riesgo Relativo ajustado 1,8, 95% CI: 1,2, 2,7) de pensamiento o comportamiento suicida comparado con los pacientes que recibían placebo. En estos estudios, con una media de duración del tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada para comportamiento o ideación suicida entre los 27 863 pacientes tratados con AED fue de 0,43%, comparado con 0,24% entre los 16 029 pacientes tratados con placebo, representando un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida para cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en los pacientes tratados en los estudios y uno en los pacientes tratados con placebo, pero el número es muy pequeño para poder tomar alguna conclusión acerca del efecto suicida de la droga.

El riesgo aumentado de pensamientos o comportamiento suicida con AEDs fue observado tan pronto como una semana después de iniciado el tratamiento con AEDs y persistió durante la evaluación del tratamiento.

Dado que la mayoría de los estudios incluidos en el análisis no duraron más de 24 semanas, el riesgo de pensamientos o comportamiento suicida después de las 24 semanas no pudo ser evaluado.

El riesgo de pensamientos o comportamiento suicida fue generalmente consistente entre las drogas analizadas. Los hallazgos de aumento en el riesgo con EADs de variados mecanismos de acción y amplio rango de indicaciones sugieren que el riesgo aplica para todos los AEDs usados para cualquier indicación. El riesgo no varía substancialmente con la edad (5-100 años) en el análisis de los estudios clínicos.

La tabla 1 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los AEDs evaluados.

Tabla 1. Riesgo por indicación para drogas antiepilépticas del análisis

El riesgo relativo para pensamientos o comportamiento suicida fue mayor en los estudios clínicos para epilepsia que en los estudios clínicos psiquiátricos o con otras condiciones, pero la diferencia de riesgos absolutos fueron similares para epilepsia e indicaciones psiquiátricas.

Cualquiera que considere prescribir LYRICA o cualquier otro AED debe balancear entre el riesgo de pensamientos o comportamiento suicida con el riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades donde los AEDs son prescritos son por si solas asociadas con morbilidad y mortalidad y un riesgo aumentado de pensamientos y comportamiento suicida. Si es que aparecen pensamientos y comportamiento suicida durante el tratamiento, el médico debe tener en cuenta que la aparición de estos síntomas en cualquier paciente puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando.

Informar a los pacientes, sus cuidadores y familias que LYRICA y otros AEDs incrementan el riesgo de pensamientos y comportamiento suicida, e informar sobre la necesidad de estar alerta ante la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de la depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento, o el surgimiento de pensamientos, comportamiento suicida, o pensamientos de autolesiones. Informe estos comportamientos de interés inmediatamente a los profesionales de la salud.

Edema periférico: El tratamiento con LYRICA puede causar edema periférico. En estudios a corto plazo de pacientes sin enfermedad cardiaca o enfermedad vascular periférica clínicamente significativas, no hubo asociación aparente entre el edema periférico y complicaciones cardiovasculares como hipertensión o falla cardiaca congestiva. El edema periférico no fue asociado con cambios de laboratorios sugestivos de deterioro renal o de la función hepática.

En estudios clínicos controlados la incidencia de edema periférico fue de 6% en el grupo de LYRICA comparado con 2% del grupo placebo. En estudios controlados, 0,5% de los pacientes con LYRICA y 0,2% de los pacientes con placebo abandonaron la medicación debido a edema periférico.

Mayor frecuencia de aumento de peso y edema periférico fue observado en pacientes que recibieron ambos, LYRICA y un agente antidiabético tiazolidindiona comparado con los pacientes que recibieron una de ellas por separado. La mayoría de pacientes que recibieron un agente antidiabético tiazolidindiona en la base de datos de seguridad participaron en estudios de dolor asociado a neuropatía diabética periférica. En esta población, el edema periférico fue reportado en un 3% (2/60) de los pacientes que recibieron un agente antidiabético tiazolidindiona sólo, 8% (69/859) de los pacientes tratados con LYRICA sóla, y 19% (23/120) de los pacientes que recibieron ambos LYRICA y un agente antidiabético tiazolidindiona. Del mismo modo, el aumento de peso fue reportado en 0% (0/60) en los pacientes con tiazolidindiona sóla; 4% (35/859) de pacientes con LYRICA sola; y 7,5% (9/120) de pacientes con ambas drogas.

Como la clase de antidiabético tiazolidindiona puede causar aumento de peso y/o retención de fluidos, tener cuidado cuando se co-administra LYRICA y estos agentes por la posibilidad de producir o exacerbar una falla cardiaca.

Dado que existe limitada información sobre pacientes con falla cardiaca congestiva con New York Heart Association (NYHA) estatus cardiaco clase III o IV, tener cuidado cuando se usa LYRICA en estos pacientes.

Mareos y somnolencia: LYRICA puede causar mareos y somnolencia. Informar a los pacientes que LYRICA está asociada a mareos y somnolencia lo cual puede perjudicar sus habilidades para realizar tareas como conducir u operar maquinaria.

En los estudios clínicos controlados de LYRICA, los mareos fueron experimentados por un 30% de los pacientes tratados con LYRICA comparado con 8% de los pacientes tratados con placebo; la somnolencia fue experimentada por un 23% de los pacientes tratados con LYRICA comparado con 8% de los pacientes tratados con placebo. Los mareos y la somnolencia generalmente empezaron rápidamente después de iniciar la terapia con LYRICA y ocurrió con mayor frecuencia a dosis mayores. Los mareos y la somnolencia fueron las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a abandono del tratamiento (4% cada una) en los estudios clínicos. En los pacientes tratados con LYRICA que reportaron estas reacciones adversas en los, estudios clínicos de corto plazo, las náuseas persistieron hasta la última dosis en el 30% y la somnolencia persistió hasta la última dosis en el 42% de los pacientes (ver Interacciones medicamentosas).

Aumento de peso: El tratamiento con LYRICA puede causar aumento de peso. En los estudios clínicos con LYRICA de hasta 14 semanas, se observó un aumento del 7% o más por encima del peso inicial en el 9% de los pacientes tratados con LYRICA y el 2% de los pacientes tratados con placebo. Pocos pacientes tratados con LYRICA (0,3%) se retiraron de los estudios controlados debido al aumento de peso. El aumento de peso asociado con LYRICA fue relacionado con la dosis y la duración de la exposición, pero no parece estar asociada con el IMC basal, sexo o edad. El aumento de peso no se limitó a los pacientes con edema (ver Advertencias y precauciones).

Aunque el aumento de peso no se asoció con cambios clínicamente importantes en la presión arterial en estudios controlados a corto plazo, los efectos cardiovasculares a largo plazo del aumento de peso asociado con LYRICA se desconocen.

Entre los pacientes diabéticos tratados con LYRICA ganaron un promedio de 1,6 kg (rango: -16 a 16 kg), en comparación con un promedio de 0,3 kg (rango: -10 a 9 kg) de aumento de peso en los pacientes tratados con placebo. En una cohorte de 333 pacientes diabéticos que recibieron LYRICA durante al menos 2 años, la ganancia de peso promedio fue de 5,2 kg.

Si bien los efectos del aumento de peso asociado a LYRICA en el control glicémico no se han evaluado sistemáticamente, en ensayos clínicos controlados abiertos y de largo plazo con los pacientes diabéticos, el tratamiento con LYRICA no parece estar asociado con la pérdida de control de la glicemia (medida por HbA1C).

Descontinuación rápida o abrupta: Después de la descontinuación rápida o abrupta LYRICA, algunos pacientes informaron de síntomas como insomnio, náuseas, dolor de cabeza, ansiedad, hiperhidrosis, y diarrea. Descontinúe LYRICA gradualmente durante un mínimo de 1 semana en lugar de retirar el fármaco bruscamente.

Potencial tumorigénico: En estudios estándar preclínicos in vivo de carcinogénesis de LYRICA, una inesperada alta incidencia de hemangiosarcoma fue identificado en dos cepas diferentes de ratones (ver Toxicología no clínica). La importancia clínica de este hallazgo es desconocida. La experiencia clínica con LYRICA durante el desarrollo previo a la comercialización no proporciona los recursos para evaluar su potencial para inducir tumores en humanos.

En los estudios clínicos en diferentes poblaciones de pacientes, que comprenden 6396 paciente-años de exposición, en pacientes > 12 años de edad, se reportaron casos nuevos o empeoramiento de tumores preexistentes en 57 pacientes. Sin el conocimiento de la incidencia de fondo y recurrencia en poblaciones similares no tratados con LYRICA, es imposible saber si la incidencia observada en estas cohortes es o no afectada por el tratamiento.

Efectos oftalmológicos: En estudios controlados, una mayor proporción de pacientes tratados con LYRICA informó visión borrosa (7%) comparado con los pacientes tratados con placebo (2%), la cual se resolvió en la mayoría de los casos con la continuación de la dosificación. Menos del 1% de los pacientes interrumpió el tratamiento con LYRICA debido a eventos relacionados con la visión (visión borrosa principalmente).

Pruebas oftalmológicas prospectivamente planeadas, incluyendo pruebas de agudeza visual, pruebas de campos visuales formal y examen del fondo de ojo dilatado, fueron llevadas a cabo en más de 3600 pacientes. En estos pacientes, la agudeza visual se redujo en 7% de los pacientes tratados con LYRICA, y en 5% de los pacientes tratados con placebo. Se detectaron alteraciones del campo visual en un 13% de los tratados con LYRICA, y un 12% de los pacientes tratados con placebo. Cambios fundoscópicos fueron observados en el 2% de los tratados con LYRICA y 2% de los pacientes tratados con placebo.

Aunque la importancia clínica de los hallazgos oftalmológicos es desconocida, informar a los pacientes que notifiquen a su médico si se producen cambios en la visión. Si la alteración de la visión persiste, considere una evaluación adicional. Considere la posibilidad de una evaluación más frecuente para los pacientes que ya están bajo vigilancia constante de enfermedades oculares.

Elevación de la creatina quinasa: El tratamiento con LYRICA se asoció con elevaciones de la creatina quinasa. Los cambios medios de la creatina quinasa desde el inicio hasta el valor máximo fueron 60 U/L para los pacientes tratados con LYRICA y 28 U/L para los pacientes tratados con placebo. En todos los estudios controlados a través de varias poblaciones de pacientes, el 1,5% de los pacientes con LYRICA y el 0,7% de los pacientes tratados con placebo tuvieron un valor de creatina quinasa, de al menos, tres veces el límite superior normal. Tres sujetos tratados con LYRICA reportaron rabdomiolisis en los estudios clínicos precomercialización. La relación entre estos eventos de miopatía y LYRICA no se entienden por completo, porque los casos han documentado factores que podrían haber causado o contribuido a estos acontecimientos. Indique a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad, o debilidad, especialmente si estos síntomas musculares son acompañados por malestar o fiebre. Descontinúe el tratamiento con LYRICA ante el diagnóstico o sospecha de miopatía o si se produce un notable aumento de los niveles de creatina quinasa.

Conteo bajo de plaquetas: El tratamiento con LYRICA se asoció a una disminución en el recuento de plaquetas. Los sujetos tratados con LYRICA experimentaron una disminución media máxima en el recuento de plaquetas de 20 x 103/µL, en comparación con 11 x 103/µL en los pacientes tratados con placebo. En la base de datos general de los ensayos controlados, el 2% de los pacientes tratados con placebo y el 3% de los pacientes tratados con LYRICA experimentaron una disminución potencialmente clínica significativa en las plaquetas, que se define como el 20% por debajo del valor de referencia y <150 x 103/µL. Sólo un sujeto tratado con LYRICA desarrolló trombocitopenia grave con un recuento de plaquetas inferior a 20 x 103/µL. En los estudios controlados aleatorios, LYRICA no se asoció con un aumento de las reacciones adversas relacionadas con sangrado.

Prolongación del intervalo PR: El tratamiento con LYRICA se asoció con una prolongación del intervalo PR. En el análisis de los datos de estudios clínicos con ECG, el aumento medio del intervalo PR fue de 3-6 meses con LYRICA a dosis ≥300 mg/día. Esta diferencia de cambios promedio no se asoció con un mayor riesgo de aumento PR ≥25% del valor basal, un aumento del porcentaje de sujetos en tratamiento PR>200 msec, o un aumento del riesgo de reacciones adversas de bloque AV de segundo o tercer grado.

El análisis de los subgrupos no identificó un mayor riesgo de prolongación del PR en pacientes con prolongación basal del PR o en pacientes en tratamiento con otros medicamentos que prolongan PR. Sin embargo, estos análisis no pueden considerarse definitivos debido al número limitado de pacientes en estas categorías.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: LYRICA es administrado oralmente con o sin alimentos. Al descontinuar LYRICA, retírela gradualmente durante un mínimo de 1 semana.

Dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica: La dosis máxima recomendada de LYRICA es de 100 mg tres veces al día (300 mg/día) en pacientes con depuración de creatinina de al menos 60 mL/min. Comenzar la dosificación con 150 mg/día. La dosis se puede incrementar a 300 mg/día durante 1 semana basado en la eficacia y tolerabilidad. Porque LYRICA es eliminado principalmente por excreción renal, ajuste la dosis en pacientes con disminución de la función renal (ver Dosificación y administración).

A pesar de que LYRICA fue también estudiado a dosis de 600 mg/día, no hay evidencia que esta dosis confiera beneficios adicionales significativos y además es menos tolerable. En vista de que las reacciones adversas son dosis-dependiente, el tratamiento con dosis por encima de 300 mg/día no es recomendable (ver Reacciones adversas).

Neuralgia postherpética: La dosis recomendada de LYRICA es de 75 a 150 mg dos veces al día, o 50 a 100 mg tres veces al día (150 a 300 mg/día) en pacientes con depuración de creatinina de al menos 60 mL/min. Comenzar la dosificación con 75 mg dos veces al día, o 50 mg tres veces al día (150 mg/día). La dosis se puede incrementar a 300 mg/día durante 1 semana basado en la eficacia y tolerabilidad. Porque LYRICA es eliminado principalmente por excreción renal, ajuste la dosis en pacientes con disminución de la función renal (ver Dosificación y administración).

Los pacientes que no experimenten alivio del dolor suficiente después de 2 a 4 semanas de tratamiento con 300 mg/día, y pueden tolerar LYRICA, podrían ser tratados con dosis de hasta 300 mg dos veces al día, o 200 mg tres veces al día (600 mg/día). En vista de que las reacciones adversas son dosis-dependiente y que la mayor tasa de descontinuación del tratamiento es debido a las reacciones adversas, reserve la dosificación por encima de 300 mg/día para aquellos pacientes que continúen con dolor y toleren la dosis diaria de 300 mg (ver Reacciones adversas).

Terapia adyuvante para pacientes adultos con crisis convulsivas parciales: La dosificación de LYRICA de 150 a 600 mg/día ha demostrado ser eficaz como terapia adyuvante en el tratamiento de crisis convulsivas parciales en adultos. Tanto la eficacia como el perfil de eventos adversos de LYRICA han demostrado ser dosis-dependiente. Administre la dosis total diaria dividida en dos o tres dosis.

En general, es recomendado que los pacientes inicien con dosis diaria total no mayor de 150 mg/día (75 mg dos veces al día, o 50 mg tres veces al día). Basado en la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis puede ser incrementada a un máximo de 600 mg/día.

Porque LYRICA es eliminado principalmente por excreción renal, ajuste la dosis en pacientes con disminución de la función renal (ver Dosificación y administración).

El efecto en la tolerabilidad de la dosificación escalonada de LYRICA no se ha estudiado formalmente.

La eficacia de agregar LYRICA en pacientes que reciben gabapentina no ha sido evaluada en estudios clínicos controlados. Consecuentemente, recomendaciones de dosificación para el uso de LYRICA con gabapentina no se pueden dar.

Tratamiento de la fibromialgia: La dosis recomendada de LYRICA para fibromialgia es 300 a 450 mg/día. Comenzar la dosificación con 75 mg dos veces al día (150 mg/día). La dosis se puede incrementar a 150 mg dos veces al día (300 mg/día) durante 1 semana basada en la eficacia y tolerabilidad. Los pacientes que no experimenten un beneficio suficiente con 300 mg/día pueden incrementar la dosis a 225 mg dos veces al día (450 mg/día). A pesar de que LYRICA fue también estudiado a dosis de 600 mg/día, no hay evidencia que esta dosis confiera beneficios adicionales significativos y además es menos tolerable. En vista de que las reacciones adversas son dosis-dependiente, el tratamiento con dosis por encima de 450 mg/día no es recomendable (ver Reacciones adversas). Porque LYRICA es eliminado principalmente por excreción renal, ajuste la dosis en pacientes con disminución de la función renal (ver Dosificación y administración).

Dolor neuropático asociado a lesión de la médula espinal: El rango de dosis recomendada de LYRICA para el tratamiento de dolor neuropático asociado a lesión de la médula espinal es 150 a 600 mg/día. La dosis recomendada de inicio es 75 mg dos veces al día (150 mg/día).

La dosis se puede incrementar a 150 mg dos veces al día (300 mg/día) durante 1 semana basada en la eficacia y tolerabilidad. Los pacientes que no experimenten un beneficio suficiente después de 2 a 3 semanas de tratamiento con 150 mg dos veces al día y toleren LYRICA podrían ser tratados con dosis hasta 300 mg dos veces al día (ver Estudios clínicos). Porque LYRICA es eliminado principalmente por excreción renal, ajuste la dosis en pacientes con disminución de la función renal (ver Dosificación y administración).

Pacientes con falla renal: En vista de que las reacciones adversas son dosis-dependiente y como LYRICA es eliminada principalmente por excreción renal, ajuste la dosis en pacientes con disminución de la función renal. Base el ajuste de dosis en pacientes con falla renal en la depuración de creatinina (Depcr), como se indica en la Tabla 7. Para usar esta tabla de dosis, se necesita un estimado de la Depcr en mL/min del paciente. Depcr en mL/min puede ser estimada de la creatinina sérica (mg/dL) usando la ecuación de Cockcroft y Gault:

Después, consulte la sección de Dosificación y administración para determinar la dosis diaria recomendada basada en la indicación, para un paciente con función renal normal (Depcr≥60 mL/min). Luego, consulte la Tabla 7 para determinar la correspondiente dosis ajustada renal.

(Por ejemplo: Un paciente que comienza la terapia con LYRICA para neuralgia postherpética con función renal normal (Depcr ≥60 mL/min) recibe una dosis diaria total de 150mg/día de pregabalina. Sin embargo, un paciente con falla renal con una Depcr de 50 mL/min podría recibir una dosis diaria de 75 mg/día de pregabalina administrada en dos o tres dosis divididas.)

Para pacientes sometidos a hemodiálisis, se debe ajustar la dosis diaria de pregabalina según su función renal. Adicionalmente a la dosis diaria ajustada, se debe administrar de forma inmediata una dosis suplementaria después de cada sesión de 4 horas de hemodiálisis (véase Tabla 7).

Tabla 7. Ajuste de dosis de pregabalina de acuerdo a la función renal

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo: Categoría de Embarazo C. Aumento de la incidencia de anomalías fetales estructurales y otras manifestaciones de toxicidad para el desarrollo, incluida la letalidad, retraso del crecimiento, y nervioso y alteración funcional del sistema reproductivo, fueron observadas en las crías de ratas y conejas a las que les administraron pregabalina durante el embarazo, a dosis que produjeron exposiciones plasmáticas de pregabalina (AUC) ≥5 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada (MRD) de 600 mg/día. Cuando se les administro pregabalina a ratas preñadas (500, 1250, o 2500 mg/kg) por vía oral durante todo el período de la organogénesis, la incidencia de alteraciones craneales específicas atribuidas a la osificación anormalmente avanzada (fusión prematura de las suturas yugal y nasal) se incrementaron a ≥1250 mg/kg, y la incidencia de variaciones esqueléticas y retraso en la osificación se incrementaron en todas las dosis. Los pesos corporales fetales disminuyeron con la dosis más alta. La dosis baja en este estudio fue asociado con una exposición plasmática (AUC) aproximadamente 17 veces a la exposición humana a la MRD de 600 mg/día. No se ha establecido una dosis que no tenga efecto sobre el desarrollo de toxicidad embrionaria-fetal en ratas .

Cuando se les administró LYRICA (250, 500 o 1250 mg/kg) a conejas preñadas por vía oral durante el período de organogénesis, se observaron disminución del peso corporal fetal, aumento de la incidencia de malformaciones esqueléticas, las variaciones viscerales y osificación retardada con la dosis más alta. La dosis sin efecto de toxicidad en el desarrollo en conejos (500 mg/kg) se asoció a una exposición plasmática de aproximadamente 16 veces la exposición humana a la MRD.

En un estudio, en el cual, las ratas hembras que fueron medicadas con LYRICA (50, 100, 250, 1250 o 2500 mg/kg) a lo largo de la gestación y la lactancia, el crecimiento progenie se redujo a ≥100 mg/kg y la supervivencia de las crías se redujo a ≥250 mg/kg. El efecto sobre la supervivencia de las crías fue pronunciado a dosis de ≥1250 mg/kg, con 100% de mortalidad en las camadas a alta dosis. Cuando las crías fueron probadas en la edad adulta, anomalías neuroconductuales (disminución de la respuesta de sobresalto auditivo) fueron observadas en ≥250 mg/kg y la alteración de la reproducción (disminución de la fertilidad y el tamaño de la camada) fue visto en 1250 mg/kg. La dosis sin efecto de toxicidad del desarrollo en ratas para el pre- y post-natal (50 mg/kg) produjo una exposición plasmática de aproximadamente 2 veces la exposición humana a la MRD.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Utilice LYRICA durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Trabajo de parto: Los efectos de LYRICA durante el trabajo de parto en mujeres embarazadas no se conocen. En el estudio prenatal y postnatal en ratas, la pregabalina prolonga la gestación e induce distocia con exposiciones ≥50 veces la exposición media en humanos (AUC(0-24) de 123 ug.hr/mL) a la dosis clínica máxima recomendada de 600 mg/día.

Madres que dan de lactar: Se desconoce si la pregabalina se excreta en la leche humana; sin embargo, está presente en la leche de ratas.

Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y por el potencial de tumorigenicidad demostrado por pregabalina en estudios con animales, se debe decidir si se interrumpe la lactancia o se suspende el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la pregabalina en pacientes pediátricos. En estudios en los que la pregabalina (50 a 500 mg/kg) se administró por vía oral a ratas jóvenes desde el periodo postnatal temprano (día postnatal 7) a través de la madurez sexual, alteraciones del comportamiento neurológico (déficit en el aprendizaje y la memoria, alteración de la actividad locomotora, respuesta y habituación auditiva de sobresalto disminuida ) y alteraciones reproductivas (retraso en la maduración sexual y la disminución de la fertilidad en hombres y mujeres) se observaron a dosis ≥50 mg/kg. Los cambios neuroconductuales de sobresalto acústico persistieron a ≥250 mg/kg y la actividad locomotora y comportamiento del laberinto membranoso a ≥500 mg/kg se consideraron en los animales analizados después de la interrupción de la dosificación y, por lo tanto, representaron efectos a largo plazo. El efecto de dosis bajas de neurotoxicidad en el desarrollo y el deterioro reproductivo en ratas jóvenes (50 mg/kg) se asoció con una exposición plasmática a pregabalina (AUC) aproximadamente igual a la exposición humana a la dosis máxima recomendada de 600 mg/día. Una dosis sin efecto no fue establecida.

Uso geriátrico: En estudios clínicos controlados de LYRICA en dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica, 246 pacientes tenían de 65 a 74 años de edad, y 73 pacientes con 75 años de edad o más.

En estudios clínicos controlados de LYRICA en dolor neuropático asociado a neuralgia post-herpética, 282 pacientes tenían de 65 a 74 años de edad, y 379 pacientes con 75 años de edad o más.

En estudios clínicos controlados de LYRICA en epilepsia, sólo habían 10 pacientes de 65 a 74 años de edad, y 2 pacientes de 75 años de edad o más.

No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

En estudios clínicos controlados de LYRICA en fibromialgia, 106 pacientes tenían 65 años de edad o más.

Aunque el perfil de reacciones adversas fue similar entre los dos grupos de edad, las siguientes reacciones adversas neurológicas fueron más frecuentes en pacientes de 65 años de edad o más: mareos, visión borrosa, alteración del equilibrio, temblores, confusión, coordinación anormal, y letargo.

Se conoce que LYRICA se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a LYRICA puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que LYRICA se elimina principalmente por vía renal, ajustar la dosis en pacientes ancianos con insuficiencia renal (ver Dosificación y administración).

SOBREDOSIS

Signos, síntomas y hallazgos de laboratorio de sobredosis aguda en humanos: Hay poca experiencia con sobredosis de LYRICA. La sobredosis accidental reportada más alta de LYRICA durante el programa de desarrollo clínico fue de 8000 mg, y no hubo consecuencias clínicas notables.

Tratamiento o manejo de sobredosis: No hay un antídoto específico para la sobredosis de LYRICA. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido puede intentarse eliminar por emesis o lavado gástrico; observar las precauciones habituales para mantener la vía aérea. Está indicado el tratamiento de soporte general del paciente incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Contacte con un centro de control de envenenamientos certificado para obtener información actualizada sobre el tratamiento de sobredosis con LYRICA.

Aunque no se ha realizado la hemodiálisis en los pocos casos conocidos de sobredosis, ésta puede ser indicada debido al estado clínico del paciente o en pacientes con insuficiencia renal significativa. Los procedimientos estándar de hemodiálisis producen una depuración significativa de pregabalina (aproximadamente 50% en 4 horas).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: LYRICA (pregabalina) se une con alta afinidad a la sub-unidad de alfa2-delta (una subunidad auxiliar de los canales de calcio dependientes del voltaje) en los tejidos del sistema nervioso central. Aunque no ha sido totalmente aclarado el mecanismo de acción de pregabalina, los resultados con ratones modificados genéticamente y con compuestos estructuralmente relacionados a pregabalina (tales como la gabapentina) sugieren que la unión a la subunidad alfa2-delta puede estar implicada en los efectos anti-nociceptivos y anticonvulsivantes de pregabalina en animales. En modelos animales con daño a los nervios, se ha demostrado que pregabalina reduce la liberación de neurotransmisores pro-nociceptivos dependientes de calcio en la médula espinal, posiblemente mediante la interrupción de tráfico del canal de calcio que contiene alfa2-delta y/o la reducción de las corrientes de calcio. La evidencia de otros modelos animales con daño a los nervios y dolor persistente sugiere que las actividades anti-nociceptivos de pregabalina pueden ser también mediadas a través de interacciones con las vías descendentes noradrenérgicas y serotoninérgicas procedentes de la médula oblonga que modulan la transmisión del dolor en la médula espinal.

Mientras que pregabalina es un derivado estructural del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), no se une directamente a GABAA, GABAB, o a los receptores de las benzodiazepinas, no aumenta las respuestas GABA en las neuronas cultivadas, no altera la concentración GABA del cerebro de la rata o tiene efectos agudos sobre la absorción o degradación de GABA. Sin embargo, la aplicación prolongada de pregabalina en las neuronas cultivadas aumenta la densidad de la proteína transportadora de GABA y aumenta la tasa de transporte funcional de GABA. La pregabalina no bloquea los canales de sodio, no está activo en los receptores de opiáceos y no altera la actividad de la enzima ciclooxigenasa. Es inactivo en los receptores de serotonina y dopamina, y no inhibe la dopamina, la serotonina o la recaptación de noradrenalina.

Farmacocinética: Pregabalina se absorbe bien después de la administración oral, es eliminado en gran parte por la excreción renal, y tiene una vida media de eliminación de cerca de 6 horas.

• Absorción y distribución: Tras la administración oral en ayunas de cápsulas de LYRICA, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1,5 horas. La biodisponibilidad oral de pregabalina es ≥90% y es independiente de la dosis. Después de la administración de una sola dosis (75 a 900 mg/día) y de dosis múltiples (25 a 300 mg), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y el área bajo la curva de los valores de concentración-tiempo (AUC) aumentan de forma lineal. Después de la administración repetida, se alcanza el estado estacionario en las 24 a 48 horas. Se puede predecir la farmacocinética de dosis múltiples a partir de datos de una sola dosis.

Se disminuye la tasa de absorción de pregabalina cuando se administra con alimentos, resultando en una disminución de Cmax de aproximadamente 25% a 30% y un aumento en Tmax de aproximadamente 3 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina junto con los alimentos no tiene ningún efecto clínicamente relevante sobre la absorción total de pregabalina Por lo tanto, la pregabalina se puede tomar con o sin alimentos.

Pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución aparente de pregabalina tras la administración oral es de aproximadamente 0,5 L/kg. Pregabalina es un sustrato para el sistema de transportador L que es responsable para el transporte de grandes aminoácidos a través de la barrera hematoencefálica. Aunque no hay datos en los seres humanos, se ha demostrado que pregabalina atraviesa la barrera de sangre del cerebro en ratones, ratas y monos. Además, se ha demostrado que pregabalina atraviesa la placenta en las ratas y está presente en la leche de las ratas lactantes.

• Metabolismo y eliminación: Pregabalina sufre un metabolismo insignificante en humanos. Después de una dosis de pregabalina radiomarcada, aproximadamente el 90% de la dosis administrada se recuperó en la orina como pregabalina inalterada. El derivado N-metilado de pregabalina, el principal metabolito de pregabalina encontrado en la orina, representó el 0,9% de la dosis. En estudios preclínicos, no se sometió pregabalina (S-enantiómero) a la racemización del R-enantiómero en ratones, ratas, conejos o monos.

Pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente por excreción renal como medicamento inalterado con una vida media eliminación media de 6,3 horas en pacientes con función renal normal. El aclaramiento medio renal se estimó en 67,0 a 80,9 ml/min en los sujetos jóvenes sanos. Debido a que pregabalina no se une a proteínas plasmáticas, esta tasa de eliminación indica que está involucrada la reabsorción tubular renal. La eliminación de pregabalina es casi proporcional al aclaramiento de creatinina (CLcr) (ver Dosificación y administración).

Farmacocinética en poblaciones especiales:

• Raza: En análisis farmacocinéticos poblacionales de los estudios clínicos en distintas poblaciones, no se vió afectada significativamente la farmacocinética de LYRICA por la raza (raza blanca, negra e hispana).

• Género: Los análisis farmacocinéticos poblacionales de los estudios clínicos mostraron que la relación entre la dosis diaria y la exposición al medicamento LYRICA es similar entre ambos sexos.

• Insuficiencia renal y hemodiálisis: El aclaramiento de pregabalina es casi proporcional al aclaramiento de creatinina (CLcr). Es necesaria la reducción de la dosis en pacientes con disfunción renal. Pregabalina se elimina del plasma con hemodiálisis. Después de un tratamiento de hemodiálisis de 4 horas, las concentraciones plasmáticas de pregabalina se reducen aproximadamente al 50%. Para los pacientes en hemodiálisis, se debe modificar la dosis (ver Dosificación y administración).

• Ancianos: El aclaramiento oral de pregabalina tiende a disminuir con la edad. Esta disminución en el aclaramiento de pregabalina oral es consistente con la disminución de la edad relacionada con Dep cr. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de pregabalina en pacientes con la función renal alterada relacionada con la edad (ver Dosificación y Administración).

• Farmacocinética pediátrica: No se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética de pregabalina en pacientes pediátricos.

Interacciones medicamentosas:

• Estudios in vitro: Pregabalina, en concentraciones que eran, en general, 10 veces las alcanzadas en los ensayos clínicos, no inhibe los sistemas enzimáticos humanos CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. En los estudios de interacción in vitro se ha demostrado que pregabalina no induce la actividad de CYP1A2 o CYP3A4. Por lo tanto, no se anticipa un aumento en el metabolismo de la coadministración de sustratos de CYP1A2 (por ejemplo, teofilina, cafeína) o de sustratos CYP 3A4 (por ejemplo, midazolam, testosterona).

• Estudios in vivo: Se llevaron a cabo los estudios de interacción de fármacos descritos en esta sección en adultos sanos y a través de diversas poblaciones de pacientes.

• Gabapentina: Se han investigado las interacciones farmacocinéticas de pregabalina y gabapentina en 12 sujetos sanos tras la administración concomitante de una dosis única de 100 mg de pregabalina y de 300 mg de gabapentina y en 18 sujetos sanos tras la administración de dosis múltiples concomitantes de 200 mg de pregabalina cada 8 horas y 400 mg de gabapentina cada 8 horas. La farmacocinética de gabapentina después de la administración de la dosis única y múltiple fue alterada por la coadministración de pregabalina. No se vió afectado el grado de absorción de pregabalina por la administración concomitante de gabapentina, aunque hubo una pequeña reducción en la tasa de absorción.

• Anticonceptivo oral: La coadministración pregabalina (200 mg tres veces al día) no tuvo efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de noretindrona y etinil estradiol (1 mg/35 µg, respectivamente) en sujetos sanos.

• Lorazepam: La administración de múltiples dosis de pregabalina (300 mg dos veces al día) en sujetos sanos no tuvo ningún efecto sobre la velocidad y extensión de la farmacocinética de dosis única de lorazepam y la administración de una dosis única de lorazepam (1 mg) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de pregabalina.

• Oxicodona: La administración de múltiples dosis de pregabalina (300 mg dos veces al día) en sujetos sanos no tuvo ningún efecto sobre la velocidad y la extensión de la farmacocinética de dosis única de oxicodona. La administración de una dosis única de oxicodona (10 mg) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de pregabalina.

• Etanol: La administración de múltiples dosis de pregabalina (300 mg dos veces al día) en sujetos sanos no tuvo ningún efecto sobre la velocidad y la extensión de la farmacocinética de dosis única de etanol y la administración de una dosis única de etanol (0,7 g/kg) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de pregabalina.

• Fenitoína, carbamazepina, ácido valproico y lamotrigina: Las concentraciones estables plasmáticas de fenitoína, carbamazepina y carbamazepina 10,11 epóxido, ácido valproico y lamotrigina no fueron afectadas por la administración concomitante de pregabalina (200 mg tres veces al día).

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de los pacientes tratados con pregabalina y varios medicamentos concomitantes sugieren lo siguiente:

FORMAS DE PRESENTACIÓN Y CONCENTRACIONES

LYRICA 300 mg: Caja de cartón por 2, 14 y 28 cápsulas duras.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Ver condiciones de almacenamiento en la caja

Fabricado por:
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