COMPOSICIÓN

Cada TABLETA contiene:

Metotrexato 2.5 mg

Excip. c.s.

INDICACIONES

• Coriocarcinoma.

• Corioadenoma destruens.

• Mola hidatiforme.

• Linfoma aguda linfocítica.

• Linfoma de burkitt (etapa I-II-III).

• Linfosarcoma (Etapa III).

• Micosis fungoide.

• Carcinoma de mama.

• Carcinoma de cuello y cabeza.

• Carcinoma pulmonar de células pequeñas.

• Carcinoma pulmonar de células no pequeñas.

CONTRAINDICACIONES: Las siguientes consideraciones médicas han sido seleccionadas. En base a su potencial significación clínica.

Excepto bajo especiales circunstancias, este medicamento no debe ser usado cuando existe el siguiente problema médico: Inmunodeficiencia.

El riesgo–beneficio debe ser considerado cuando existen los siguientes problemas médicos:

• Acidurea.

• Ascitis.

• Deshidratación.

• Obstrucción gastrointestinal.

• Efusión pleural o peritoneal.

• Insuficiencia renal.

• Depresión de la médula ósea.

• Resfriado existente o reciente.

• Herpes zóster.

• Historia de gota o urato renal.

• Función hepática deteriorada.

• Infecciones.

• Mucositis oral.

• Náuseas y vómitos.

• Úlcera péptica.

• Sensibilidad a metotrexato.

• Colitis ulcerativa.

Se debe tener precaución con pacientes que han tenido previa terapia con drogas citotoxicas y radioterapias, y en casos de debilidad general.

Monitoreo del paciente:

Las siguientes pruebas son especialmente importantes:

• Concentraciones de úrea nitrógeno en sangre.

• Eliminación de creatinina.

• Concentraciones de creatinina en suero.

• Estudios de la médula ósea.

• Biopsia de higado.

• Examinación de la boca de los pacientes, por ulceración.

• Hemoglobina y hematocrito.

• Conteo de plaquetas.

• Conteo diferencial total y apropiado de leucocitos.

• Aminotransferasa alanina en suero.

• Aminotransferasa aspartato en suero

• Dehidrogenasa lactato en suero.

• Concentración de bilirrubina en suero.

• Concentraciones de ácido úrico.

Para pacientes que reciben altas dosis de metotrexato:

• Determinación de eliminación de creatinita.

• Concentraciones de metotrexato en plasma o suero.

• Concentraciones de creatinina en suero.

• Determinación de pH urinario.

REACCIONES ADVERSAS: Muchos efectos secundarios de la terapia antineoplá sicas son inevitables y representan la acción farmacológica de la medicación (algunos deestos, por ejemplo, trombocitopenia y leucopenia), son usados actualmente para ajustar los dosajes individuales. La incidencia y severidad de los efectos secundarios, particularmente hepatoxicidad parece estar relacionado con la frecuencia y duración de la dosis en la terapia con metotrexato.

La toxicidad tiende a ocurrir menos frecuentemente y ser menos severa, con una dosis total administrada intermitentemente por semana, que dosis diarias prolongadas.

Estas indicaciones necesitan atención médica:

• Incidencia más frecuente: Ulceración gastrointestinal y sangrado, enteritis o perforación intestinal, que puede ser fatal (heces negras, alquitranadas; vómitos de sangre; diarrea; dolor de estómago); leucopenia, infección bacteriana o septicemia (fiebre, escalofríos, tos o ronquera; dolor de espalda o de costado, dolor o dificultades urinarias).

• Usualmente asintomático: Trombocitopenia (inusual sangrado o magullamiento; heces negras, alquitranadas; sangre en la orina o en las heces; manchas rojas en la piel).

• Usualmente asintomáticas: Estomatitis ulcerativa (ulceras en la boca y labios).

Nota: Con el desarrollo de leucopenia y trombocitopenia, el nadir en el recuento de leucocitos y plaquetas ocurre después de siete a diez días, con recuperación 7 días después.

• Incidencia más frecuente (con terapia de altas dosis): Falla renal, azotemia, hiperuricemia o severa nefropatía (sangre en la orina; dolores articulares; pesadez de pies o piernas), toxicidad aguda a metotrexato, vasculitis cutánea, o reactivación de quemaduras de sol o incremento de eritemas como respuesta a la terapia ultravioleta (enrojecimiento de la piel).

Nota: Hiperuricemia y nefropatía debido al ácido úrico,ocurre mas frecuentemente, durante el tratamiento inicial de pacientes con leucemias o linfoma, como resultado de una rápida ruptura de las células, lo que origina una elevada concentración de ácido úrico en el suero. Con terapia de altas dosis de metotrexato los síntomas parecidos a nefropatía del ácido úrico en el suero. Con terapia de altas dosis de metotrexato los síntomas parecidos a nefropatía al ácido úrico puede también ser debido a un daño tubular renal, omoc resultado de la precipitación del metotrexato o metabolitos en la orina.

• Incidencias menos frecuente (más frecuente con terapia diaria prolongada): Hepatotoxidad, incluyendo atrofia del hígado, necrosis, cirrosis, cambios grasosos, fibrosis periportal (orina obscura, piel u ojos amarillos), neumonitis potencialmente fatal o fibrosis pulmonar (tos, falta de aliento).

• Incidencia menos frecuente (más frecuente con administración intratecal o altas dosis): Efectos sobre el sistema nervioso central, aumento de presión del fluido cerebro espinal, leucoencefalopatía, demielinación o aracnoiditis química (dolor de espalda, visión borrosa, confusión, convulsiones, vértigo, somnolencia, fiebre, dolor de cabeza, inusual cansancio o debilidad.

Algunas incidencias necesitan atención médica solo si ellas continúan o son molestas:

• Incidencias más frecuente: Pérdida del apetito, nausea o vómito.

• Incidencias menos frecuente: Acné, forúnculos, piel pálida, picazón de piel.

Algunas incidencias no necesitan atención médica:

• Incidencia menos frecuente: Alopecia (pérdida de cabello).

Algunas incidencias necesitan atención médica si ocurren después de descontinuada la medicación: Toxicidad en el sistema nervioso central (encefalopatía especialmente después de la administración intratecal o leucemia), (dolor de espalda, visión borrosa, confusión, convulsión, vértigo, somnolencia, fiebre, dolor de cabeza, inusual cansancio o debilidad.)

INTERACCIONES: Las siguientes interacciones medicamentosas o problemas relacionados, han sido seleccionadas sobre la base a su potencial clínico.

Combinaciones conteniendo cualquiera de los siguientes medicamentes, dependiendo de la cantidad presente, pueden también interactuar con este medicamento.

Aciclovir parenteral: La administración concurrente con metrotexato puede originar anormalidades neurológicas. Usar con mucho cuidado.

Alcohol.

Medicamentos hepatotóxicos:

• Alopurinol, colchicina, probenecida, sulfinpirazona: Usados con el metotrexato pueden incrementar el riesgo de hepatotoxidad.

• Anticoagulantes, cumarina o derivados de indandiona: El metotrexato puede incrementar la actividad anticoagulante aumentando el riesgo de hemorragias.

• Antiflamatorios no esteroides: El uso concurrente de fenilbutazona con metotrexato puede incrementar el riesgo de agranulocitosis o depresión de la médula ósea y no es recomendado.

La administración de altas dosis de infusiones de metotrexato en pacientes recibiendo diflunisal o ketoprofeno han resultado en severas y fatal toxicidad.

Sin embargo estudios no bien documentados consideran que existe la posibilidad que otros antinflamatorios no esteroides puedan decrecer la excreción de metotrexato e incrementar la concentración en plasma a nivel potencialmente tóxicos.

Severos y a veces fatales efectos de toxicidad con metotrexato han sido reportadas con bajas a moderadas dosis en pacientes que están recibiendo diclofenaco, indometacina, naproxeno y fenilbutazona.

Los reportes indican que el uso concomitante de metotrexato con fármacos tales como fenilbutazona, ketoprofen, diclofenaco, indometacina, naproxeno, piroxicam, aumentan la toxicidad del metotrexato. El uso concomitante de estos fármacos debe hacerse con mucho cuidado verificando la adecuada función renal. Se recomienda suspender la terapia de estos analgésicos antinflamatorios no esteroides entre 12 a 24 horas con excepción del piroxicam que tendrá que ser susp endido 10 días antes.

• Asparaginasa: El uso concurrente con metrotexato puede bloquear sus efectos.

Medicamentos que causan discracia sanguínea. Otros depresores de la médula ósea.

• Radioterapia: Adicionalmente puede ocurrir depresión de la médula ósea; reducción de la dosis puede ser requerida cuando dos o más depresor es de la médula ósea incluyendo radiación son usados comúnmente o consecutivamente.

Leucoencefalopatía ha sido ha sido reportada después de la administración intravenosa de metotrexato a pacientes que han recibido irradiación cráneo-espinal.

Citarabina administrada 48 horas antes o 10 minutos después del inicio de la terapia con metotrexato, puede originar un efecto sinérgico citotóxico; Sin embargo la evidencia no es definitiva y el ajuste de la dosis basada en la rutina hematológica es recomendado.

• Ácido fólico: Que interfieren con los efectos antifólicos de metotrexato.

• Neomicina oral: Este fármaco puede inhibir la absorción oral del metrotexato.

• Penicilinas: El uso concurrente con metotrexato ha resultado en una baja en la eliminación de metotrexato y toxicidad al mismo, esto es debido a la competencia por la secreción tubular renal. Los pacientes deberán ser cuidadosamente mon itoreados; las dosis de leucovorina deberán ser incrementadas y administradas por largo período.

Fenitoína, el uso concurrente con metotrexato puede dar como resultado, un aumento en la toxicidad del mismo. Esto se piensa que puede ser debido al desplazamiento de metotrexato de la albúmina del suero por la fenitoína.

• Probenecid: El uso concurrente puede inhibir la excreción renal de metotrexato y resultar en concentraciones tóxicas de plasma.

• Pirimetamina, trianterene, trimetropin: El uso concurrente puede raramente aumentar el efecto tóxico del metotrexato, debido a la acción antagónica, similar al ácido fólico.

• Salicilatos y otros ácidos orgánicos débiles: El uso concurrente origina efectos tóxicos, por lo que deberá monitorearse la concentración de metotrexato en plasma.

Además es recomendado suspender la terapia salicílica por 24 a 48 horas antes del tratamiento con metotrexato.

• Sulfonamidas: El uso concurrente puede aumentar el riesgo de hepatotoxidad.

• Teofilina: El uso concurrente ha resultado en una baja de eliminación de la teofilina. Deberá monitorearse la concentración sérica de teofilina.

Vacunas de virus muertos: Debido a los mecanismos normales de defensa puede ser suprimidos por la terapia con metotrexato, la respuesta de los anticuerpos del paciente a la vacuna pueden decrecer. El intervalo entre la descontinuación del medicamento que causa la inmunodepresión y la restauración de la habilidad del paciente para responder a la vacuna, depende de la intensidad y tipo de inmunosupresión causada por la medicación usada, la enfermedad subyacente y otros factores estiman una variación de tres meses a un año.

Vacunas de virus vivos: Debido a los mecanismos normales de defensa pueden ser suprimidos por la terapia con metotrexato, el uso concurrente con una vacuna de virus vivo puede potenciar la duplicación de los virus de la vacuna; pueden incrementarse los efectos secundarios de los virus de la vacuna y/o pueden decrecer los anticuerpos del paciente.

La inmunización de estos pacientes deberá ser tomado con extremo cuidado y una revisión cuidadosa del estado hematológico del paciente y con un manejo muy fino de la terapia con metotraxato. El intervalo entre descontinuar la medicación que causa la inmunosupresión y la habilidad y restauración del paciente para responder a la vacuna, depende de la intensidad y tipo de inmunosupresión causada por la medicación usada.

La enfermedad subyacente y otros factores estimados varían de tres meses a un año. Pacientes con leucemia en remisión no deberán recibir vacunas de virus vivos hasta por lo menos tres meses después de la última quimioterapia .

La inmunización con la vacuna de virus de polio oral también deberá ser pospuesta en personas que están en contacto con el paciente, especialmente miembros de la familia.

PRECAUCIÓN

Carcinogenicidad/Mutagenicidad: La malignidad secundaria así como el retardado efecto de muchos agentes antineoplásicos no es claro; sin embargo, los efectos están relacionados a su acción mutagénica o inmunodepresiva, los efectos de dosis y duración de la terapia es todavía desconocida. Sin embargo, el riesgo parece incrementarse al largo tiempo de uso.

Los antimetabolitos han sido mostrados como carcinogénicos en animales y pueden estar asociados con un incremento en el riesgo de desarrollo de carcinoma secundario en humanos, aunque el riesgo parece menor que con los agentes alquilantes. Los estudios carcino genéticos con metotrexato en animales no han sido muy concluyentes. Sin embargo hay evidencias que el metotrexato causa daño cromosomal en la célula somática animal y en la célula de la médula ósea humana.

Embarazo/Reproducción:

• Fertilidad: En pacientes en tratamiento antineoplásico, especia lmente con agentes alquilante se puede producir supresión gonadal que da lugar a amenorrea o azoospermia. En general estos efectos parecen estar relacionados con las dosis y la duración del tratamiento pueden ser irreversibles. La predicción del grado de disfunción ovárica o testicular se complica por el uso frecuente de asociación de varios antineoplásicos lo que dificulta la valoración de los efectos de cada fármaco por separado.

• Embarazo: Metotrexato cruza la placenta y han sido mostrados efectos adversos en el feto. Metotrexato es un potente abortivo.

• Primer trimestre: Es usualmente recomendado que el uso de antineoplásicos especialmente en combinación quimioterápica debe ser evitada dentro de lo posible, especialmente durante el primer trimestre. Sin embargo la información es limitada debido a los relativamente pocos ejemplos de administración de antineoplásicos durante el embarazo, debe tenerse en cuenta la posibilidad mutagénica, teratogénica y carcinogénica de estosmedicamentos.

• Otros riesgos para el feto incluyen las reacciones adversas observadas en los adultos. En general el uso de anticonceptivos es recomendado durante la terapia citotóxica. Embarazo FDA categoría X.

Lactancia: Metotrexato es distribuido en la leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metotrexato debido a los posibles riesgos para el niño, efectos adversos, mutagenicidad, Carcinogenicidad.

Pediatría: Deberá tenerse mucho cuidado en el uso en neonatos y niños, por la reducción de la función renal y hepática.

Geriatría: No existe información disponible en relación a la edad para los efectos de metotrexato en paciente geriátricos. Sin embargo los pacientes anc ianos están mas expuestos a tener la función renal deteriorada, lo cual puede requerir mas cuidados en pacientes ancianos recibiendo metotrexato. La dosis deben ser ajustadas especialmente en base a los estados de función renal.

Dental: Los efectos depresores del metotrexato sobre la medula ósea pueden aumentar la incidencia de infección microbiana, retrazar la cicratización y producir hemorragia gingival, siempre que sea posible, el tratamiento odontológico debe completarse antes de iniciar la quimioterapia o posponerse hasta que los recuentos sanguíneos hayan recuperado los valores normales, se debe instruir a los pacientes en la higiene bucal correcta a seguir durante el tratamiento, incluyendo el uso con precaución de cepillo, seda y palillos dentales.

Metotrexato comúnmente causa estomatitis ulcerativa asociada con considerables molestias.

DOSIS

Adultos: Coriocarcinoma, corioadenoma destruens y mola hidatiforme:

• Oral: 15 a 30 mg por día, por cinco días, el curso se repetirá de 3 a 5 veces con una o dos semanas entre cada curso.

Usualmente 1 o 2 cursos son dados después de la normalización de la concentración de gonadotropina coriónica humana en orina.

• Leucemia aguda linfocítica:

– Inducción: Oral 3,3 mg por metro cuadrado de superficie corporal, por día en combinación con prednisona u otros agentes.

— Mantenimiento oral 30 mg por metro cuadrado de superficie corporal por semana, dividido en dos dosis.

• Linfoma de Burkitt:

– Etapas I-II: Oral, 10 a 25 mg por día por cuatro a ocho días, el curso se repetirá varias veces, con intervalos de siete a diez días, entre los cursos.

– Etapa III: Oral, tal como para etapas I-II, en combinación con otros agentes.

• Linfosarcoma (Etapa III): Oral, 625 mcg (0,625 mg) a 2.5 mg por kilo de peso por día.

• Micosis fungoide: Oral, 2.5 a 10 mg al día por semanas o meses.

• Carcinoma de mama, carcinoma de cuello y cabeza, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas: Oral 15 a 30 mg diario por 5 días. El curso puede ser repetido en un periodo de una o más semanas, dependiendo de que los signos de toxicidad residual hayan desaparecido.

Dosis pediátrica:

• Oral: 20 a 40 mg por metro cuadrado de superficie corporal, una vez a la semana.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: La leucovorina deberá ser administrada tan pronto c omo sea posible después de la sobredosis accidental del metotrexato.

La eficacia de la acción de la leucovorina, de reducir la toxicidad con metotrexato disminuye tomando en cuenta el tiempo que transcurre entre el inicio de la terapia con leucovorina y el inicio de la terapia con metotrexato.

Tratamiento específico: Para prevenir la precipitación de metotrexato y metabolitos en los tubulos renales, deberá establecerse un sistema de hidratación y alcalinización urinaria.

Para los casos de sobredosis intratecal deberá instaurarse altas dosis de leucovorina, diuresis alcalina, rápido drenaje del fluido cerebro espinal y perfusión ventrículo lumbar.

Monitoreo: El monitoreo de las concentraciones de metotrexato en el suero, es necesario para determinar la dosis requerida y duración del tratamiento con leucovorina.

Cuidados de soporte: Un sistema intensivo de cuidado de soporte es necesario después de sobredosis intratecal. En caso de sobredosis intencional, confirmada o sospechada, el paciente deberá ser enviado a consulta con el psiquiatra.

Nota: La diálisis tiene un valor limitado en el tratamiento de sobredosis.

FARMACOLOGÍA: Metotrexato es un antimetabolito del tipo análogo d el ácido fólico, actúa específicamente en la fase S del ciclo de la división celular. La actividad es debida a la inhibición de la síntesis del ADN y la auto reproducción celular.

Los tejidos en proliferación activa, tales como las células cancerosas, la médula ósea, las células fetales, el epitelio dérmico, la mucosa bucal e intestinal y las células de la vejiga urinaria son en general más sensible a este efecto del metotrexato. La proliferación celular en el tejido canceroso es más alto que en la mayor parte del tejido normal y por esto el metotrexato puede inhibir el desarrollo del cáncer sin causar daño irreversible a los tejidos normales.

El metotrexato también tiene actividad inmunosupresiva.

PRESENTACIONES

METOTREXATO 2,5 mg Tabletas: Cajas por 30, 50 y 100 tabletas.

Almacenar entre 15 y 25 ºC.

Mantener en lugar seco.

Protegerse de la luz.

Fabricado por:
Korea United Pharm Inc.
Seul-Corea

Importado por:

PALMAGYAR S.A.

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