COMPOSICIÓN:

Principio activo: Levonorgestrel.

Excipientes: Elástomero de polidimetilsiloxano, tubo de polidimetilsiloxano, cuerpo en T (polietileno sulfato de bario pellets, polietileno de baja densidad, sulfato de bario), hilo de extracción (polietileno de alta densidad, óxido férrico negro).

Forma farmacéutica y cantidad de principio activo por unidad: Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU-LNG) con 52 mg de levonorgestrel (tasa de liberación inicial 20 mcg/24 h.).

DATOS FARMACÉUTICOS:

Periodo de validez: 36 meses.

MIRENA® podrá utilizarse únicamente hasta la fecha que aparece en el contenedor después de CAD. Tras su colocación, MIRENA® es eficaz durante 5 años.

Precauciones especiales de conservación: Conservar a temperatura inferior a 30 °C. Protéjase de la luz solar y de la humedad.

Instrucciones de manipulación: Para la colocación de MIRENA® siga las “Instrucciones de colocación” que encontrará en el envase.

MIRENA® está envasado en un envase blíster estéril. Abra el blíster inmediatamente antes de la colocación y siga las medidas preventivas habituales para garantizar una manipulación aséptica. Si el embalaje está dañado, no use el SIU.

El SIU se encuentra en la punta de un aplicador y tras su extracción del envase estéril deberá estar libre de impurezas visibles.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Vía de administración: Intrauterino.

R.S. No. E-12148.

Venta bajo receta médica.

SmPC Suiza_CCDS 17 y 18 – Marzo del 2015

Fabricado por:

Bayer OY, Turku – Finlandia

Importado por:

BAYER S.A. PERÚ

Av. Paseo de la República 3074, Piso 10, San Isidro – Lima

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: Después de la colocación de MIRENA®, se libera levonorgestrel inmediatamente. La tasa de liberación media de levonorgestrel es de 20 mcg/24 h. en el primer año y de aprox. 10 mcg/24 h. al cabo de 5 años. La tasa de liberación promedio de levonorgestrel durante un tratamiento con MIRENA® durante 5 años es de 14 mcg/24 h.

El levonorgestrel liberado por el SIU se absorbe en el endometrio.

El levonorgestrel es detectable en suero una hora después de la colocación del SIU. La concentración sérica máxima se alcanza en plazo de dos semanas desde la colocación. Los valores de la concentración sérica presentan una marcada variabilidad interindividual. El día 0-30 tras la colocación de MIRENA®, las concentraciones séricas medias fueron de 128±47 pg/ml. Posteriormente, se determinaron las siguientes concentraciones séricas en mujeres en edad fértil con un peso corporal por encima de 55 kg (se indica la mediana, así como los valores máximo y mínimo entre paréntesis):

• Al cabo de 3 meses: 183 pg/ml (109-459 pg/ml).

• Al cabo de 6 meses: 206 pg/ml (63-859 pg/ml).

• Al cabo de 12 meses: 194 pg/ml (45-755 pg/ml).

• Al cabo de 60 meses: 131 pg/ml (80-308 pg/ml).

Por lo tanto, las concentraciones séricas en estado estacionario son menores que con otras aplicaciones establecidas de levonorgestrel, de manera que los efectos sistémicos del progestágeno son mínimos.

El peso corporal y la concentración sérica de SHBG influyen sobre la concentración sistémica de levonorgestrel. Un peso corporal bajo o concentraciones elevadas de SHBG producen mayores concentraciones de levonorgestrel. En mujeres en edad fértil con peso corporal bajo (entre 37 y 55 kg), la concentración media de levonorgestrel es un 35-50% más elevada.

En usuarias postemenopáusicas que también reciben una terapia de sustitución estrogénica no oral, se determinaron las siguientes concentraciones de levonorgestrel (se indica la mediana, así como los valores máximo y mínimo entre paréntesis):

• Al cabo de 12 meses: 257 pg/ml (108-604 pg/ml).

• Al cabo de 60 meses: 149 pg/ml (84-249 pg/ml).

En mujeres postmenopáusicas que además recibían una terapia de sustitución estrogénica oral, la mediana de la concentración sérica de levonorgestrel al cabo de 12 meses aumentó hasta alcanzar 478 pg/ml (156-1286 pg/ml) debido a la inducción de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG).

Distribución: El levonorgestrel se une a la albúmina sérica y a SHBG. La distribución relativa (libre, unido a albúmina, unido a SHBG) depende de la concentración sérica de SHBG. Solamente un 1-2% de las concentraciones séricas totales del fármaco está presente en forma de esteroide libre y un 42-62% está unido específicamente a SHBG. Durante el uso de MIRENA®, la concentración de SHBG disminuye. Por consiguiente, la fracción unida al SHBG disminuye durante el tratamiento y la fracción libre aumenta. El volumen de distribución es de 106 litros.

Alrededor del 0,1% de la dosis materna de levonorgestrel puede pasar a la leche materna.

Metabolismo: El levonorgestrel se metaboliza fundamentalmente en el hígado. Las formas conjugadas y no conjugadas del 3α, 5ß-tetrahidrolevonorgestrel son los principales metabolitos en el plasma. Según estudios in vivo e in vitro el CYP3A4 es la principal enzima implicada en el metabolismo del levonorgestrel. También el CYP2E1, CYP2C19 y CYP2C9 pueden estar implicados, aunque en menor medida. Los metabolitos del levonorgestrel presentan una actividad farmacológica débil o nula.

Eliminación: El aclaramiento metabólico del levonorgestrel sérico es de aprox. 1,0 ml/min/kg. Los metabolitos se excretan con las heces y orina a un ratio de excreción de 1:1. La semivida de eliminación es de aproximadamente 1 día. Sólo trazas de levonorgestrel son excretadas de forma inalterada.

Cinética de poblaciones de pacientes especiales: No se dispone de datos sobre la farmacocinética en adolescentes o pacientes mayores de 65 años, ni en el caso de mujeres con insuficiencia hepática o renal.

CONTRAINDICACIONES:

• Anomalías congénitas o adquiridas del útero (incluidos los pólipos endometriales) o del cuello del útero;

• Enfermedades Inflamatorias Pélvicas (EIP) agudas o antecedentes de EIP recurrente;

• Endometritis postparto;

• Cervicitis;

• Aborto séptico en los últimos 3 meses;

• Infecciones del tracto genital inferior;

• Tumores dependientes de progestágenos;

• Evidencia o sospecha de neoplasia maligna en el útero o el cuello del útero (incluida la displasia cervical);

• Hemorragias vaginales no diagnosticadas;

• Enfermedad hepática aguda y tumores hepáticos;

• Tratamiento inmunodepresor, así como cualquier afección asociada a una mayor incidencia de infecciones;

• Embarazo o sospecha de embarazo;

• Hipersensibilidad a levonorgestrel o a alguno de los excipientes de MIRENA®.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo intrauterino: El uso de MIRENA® está contraindicado en caso de embarazo o sospecha del mismo. Antes de comenzar a usar el fármaco deberá descartarse la posibilidad de embarazo. Si se ha insertado el SIU y seis semanas después del último periodo no llega la menstruación, también deberá descartarse la posibilidad de embarazo (véase “Advertencias y precauciones”).

En caso de embarazo durante el uso de MIRENA® deberá considerarse la interrupción del embarazo. En caso de que esto no sea aceptable para la mujer, deberá retirarse el SIU. Sin embargo, esto entraña un riesgo de aborto. Cualquier intento de retirada requiere una localización previa del SIU mediante ecografía. Un sistema intracavitario superior presentaría un menor riesgo de infección o aborto, aunque su retirada tendría una mayor probabilidad de inducir un aborto espontáneo. En caso de que la retirada no sea posible, la usuaria deberá someterse a una estrecha supervisión ecográfica y de infecciones.

Se informará a la usuaria de que la permanencia in situ de MIRENA® puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo, así como de complicaciones sépticas y de parto pretérmino. Debe instruirse a la mujer para que informe rápidamente de cualquier síntoma anómalo como estados gripales, fiebre, dolor, espasmos abdominales, dispareunia, sangrado o flujo vaginal, con el fin de garantizar una intervención inmediata en caso de complicaciones sépticas.

Debido a la elevada eficacia anticonceptiva existen experiencia clínica sobre el resultado de embarazos habidos con MIRENA® es limitada (<200). No obstante, debe informarse a la mujer que, hasta la fecha, no hay evidencia de defectos congénitos asociados al empleo de MIRENA® en los casos en que la gestación se ha llevado a término con MIRENA® in situ.

Debido a la exposición local a la hormona a consecuencia de la administración intrauterina de levonorgestrel, se tiene que considerar la posible aparición de efectos virilizantes en el feto.

Lactancia: Aproximadamente el 0,1% de la dosis de levonorgestrel es absorbida por el lactante durante la lactancia. Dado que con el uso de MIRENA® las cantidades de levonorgestrel disponibles a nivel sistémico son mínimas, no se esperan efectos dañinos para el lactante. Aparentemente, MIRENA® no ejerce una influencia negativa sobre la calidad y cantidad de la leche materna. Por lo tanto, MIRENA® puede emplearse durante el periodo de lactancia (véase “Posología y administración”). Se han observado en casos aislados hemorragias uterinas en mujeres que emplearon MIRENA® durante la lactancia.

En caso de colocación durante la lactancia, deberá tenerse en cuenta el riesgo aumentado de perforaciones uterinas que existe durante este periodo (y por lo general durante los primeros meses postparto) (véase “Advertencias y precauciones”).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANEJAR MÁQUINAS: No se han detectado efectos sobre la capacidad de conducir y manejar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más graves relacionadas con el uso de anticonceptivos hormonales se describen en el apartado “Advertencias y precauciones” (véase dicho apartado). Consulte también las posibles reacciones adversas de MIRENA® sobre los patrones de sangrado en el apartado “Advertencias y precauciones”.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con el uso de MIRENA® fueron alteraciones de los patrones de sangrado y quistes ováricos benignos.

Los datos de seguridad de basan en estudios clínicos sobre las indicaciones de anticoncepción e menorragia idiopática en un total de 5091 mujeres, observadas durante 12 101 años-mujer. Asimismo, se dispone de datos derivados de estudios clínicos sobre la indicación “prevención de la hiperplasia endometrial durante la terapia de sustitución estrogénica” en otras 514 mujeres (o 1219 años-mujer).

A continuación se detallan las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos y la supervisión post-comercialización de MIRENA® según la clasificación de órganos y sistemas y la frecuencia. Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes (≥1/10),

Frecuentes (≥1/100, < 1/10),

Poco frecuentes (≥1/1000, <1/100),

Raras (≥1/10 000, <1/1000) y

Frecuencia desconocida (no se pudo establecer su frecuencia dado que se basan fundamentalmente en notificaciones espontáneas durante la supervisión post-comercialización).

Infecciones e infestaciones:

Muy frecuentes: Vulvovaginitis (10,5%).

Frecuentes: Infecciones del tracto genital superior (p. ej., endometritis).

Trastornos del sistema inmunitario:

Frecuencia desconocida: Reacciones de hipersensibilidad (como erupción cutánea, urticaria y angioedema).

Trastornos del metabolismo y de la alimentación:

Frecuentes: Aumento de peso.

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: Estado de ánimo depresivo/depresión, disminución de la líbido.

Poco frecuentes: Cambios de humor.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: Cefalea (15,3%).

Frecuentes: Migraña.

Trastornos cardiovasculares:

Frecuencia desconocida: Aumento de la presión sanguínea.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: Dolor abdominal (21,0%).

Frecuentes: Mareo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: Acné, hirsutismo.

Poco frecuentes: Alopecia, cabello graso.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: Dolor de espalda.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Muy frecuentes: Manchados (32%), disminución de los sangrados menstruales (23%), amenorrea (18%), flujo vaginal (15%), intensificación de los sangrados menstruales (12%), oligomenorrea (10%).

Frecuentes: Quistes ováricos, dismenorrea, dolor mamario, mastalgia, expulsión del SIU (parcial o total), dolor pélvico.

Raras: Perforación uterina (véase “Advertencias y precauciones”).

En mujeres que emplean MIRENA® y se quedan embarazadas, el riesgo de embarazo ectópico está aumentado.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Poco frecuentes: Edema.

Durante la colocación y retirada del sistema se observaron las siguientes reacciones adversas: Dolor, hemorragias, reacción vasovagal con mareo o síncope. En mujeres epilépticas pueden llegar a producirse crisis epilépticas.

PROPIEDADES/EFECTOS: Código ATC: G02BA03.

INTERACCIONES: El metabolismo de los progestágenos puede verse aumentado por el uso de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, en concreto las enzimas del citocromo P450. A esta categoría pertenece, entre otros, los barbitúricos, primidona, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz y preparados de hipérico.

No se conoce la influencia de estos fármacos sobre la eficacia anticonceptiva de MIRENA®, pero no se cree que revista mayor importancia ya que el mecanismo de acción de éste es principalmente local.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Las evaluaciones preclínicas de seguridad no mostraron riesgos especiales para los seres humanos en base a los estudios de seguridad farmacológicos, de toxicidad, de genotoxicidad y de potencial carcinogénico de levonorgestrel.

El levonorgestrel es un progestágeno con actividad antiestrogénica cuyas propiedades toxicológicas están bien establecidas. Además del perfil conocido tras la administración oral de levonorgestrel, se llevaron a cabo estudios en monos a los que se implantó en el útero el SIU de liberación de levonorgestrel durante un periodo de observación de entre 9 y 12 meses. En estos estudios se confirmó una buena tolerancia local. No se registraron signos de toxicidad local o sistémica.

El levonorgestrel puede tener un efecto virilizante en fetos de ratas hembras tras la administración de elevadas dosis parenterales, en caso de que la administración se realice durante la fase sensible del desarrollo de los órganos genitales. Sin embargo, tras la administración intrauterina de levonorgestrel en conejas grávidas no se registraron efectos teratogénicos ni signos de virilización de los fetos hembra. Además, en los estudios de toxicidad reproductiva no se registraron signos de embriotoxicidad o teratogenia con la administración oral de levonorgestrel a ratas o conejos.

La evaluación de seguridad de los componentes elastómeros del reservorio hormonal, de los materiales de polietileno del producto y de la combinación de elastómero y levonorgestrel, basada tanto en la valoración de la toxicología genética, mediante pruebas estándar in vitro e in vivo como en ensayos de biocompatibilidad en ratones, cobayas, conejos y sistemas de evaluación in vitro. No se determinaron incompatibilidades biológicas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: MIRENA® debe emplearse únicamente bajo indicación médica.

Antes de la colocación de MIRENA®, deberá realizarse una exploración general y ginecológica, incluyendo la palpación de las mamas y la exclusión de todas las contraindicaciones. Se realizará una citología cervical y los tratamientos de infecciones del tracto genital deberán haber concluido. Debido a que la aparición de hemorragias irregulares y/o manchado es común durante los primeros meses de tratamiento, se deberá descartar la existencia de patología endometrial antes de la colocación de MIRENA®.

Deberán sopesarse y comentarse con la paciente los riesgos y ventajas de la anticoncepción intrauterina.

MIRENA® no es el método de primera elección para mujeres nuligrávidas ni mujeres postmenopáusicas con atrofia uterina avanzada. Antes de la colocación, se informará a la paciente acerca de la eficacia, riesgos y efectos secundarios de MIRENA®, especialmente sobre el riesgo de que en raras ocasiones se produzca una perforación del útero (véase más abajo), así como la posibilidad de un embarazo ectópico en caso de que falle el sistema de anticoncepción.

Antes de la colocación de MIRENA® deberá determinarse la posición del útero y el tamaño de la cavidad uterina. Es importante situar MIRENA® en la posición correcta para así asegurar una exposición homogénea del endometrio al levonorgestrel, prevenir la expulsión y obtener la máxima eficacia. Por lo tanto, se han de seguir atentamente las instrucciones de colocación. Ya que la técnica de colocación es diferente a la de otros SIU, debe hacerse un énfasis especial en el aprendizaje de esta técnica.

La colocación y la retirada pueden asociarse a la aparición de algo de dolor y sangrado; el procedimiento puede precipitar un desmayo por reacción vasovagal. La colocación puede precipitar la aparición de una crisis en pacientes epilépticas. Así, en estas pacientes se recomienda ejercer especial precaución durante la colocación y prepararse debidamente para la aparición de una posible crisis.

Tras la colocación es habitual que aparezcan dolores de tipo menstrual. Debe indicarse a la usuaria que acuda al médico en caso de que experimente dolor agudo o dolor que se prolongue más de 3 semanas desde la colocación.

Debería efectuarse una revisión al cabo de entre uno y tres meses tras la colocación y con posterioridad una vez al año, así como en caso de que surjan complicaciones.

Motivos para la retirada de MIRENA®: Se debe considerar la retirada de MIRENA® en caso de aparición de alguna de las contraindicaciones antes mencionadas o de alguna de las siguientes afecciones:

• Confirmación o sospecha de neoplasias dependientes de hormonas sexuales (especialmente el cáncer de mama).

• Enfermedades tromboembólicas arteriales graves, como ictus o infarto de miocardio.

• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

• Primera aparición o exacerbación de cefaleas migrañosas o aparición más frecuente de cefaleas inusualmente intensas; migraña focal con pérdida asimétrica de visión,

• Alteraciones sensoriales repentinas de la vista, el oído, el habla u otras alteraciones y síntomas indicativos de isquemia cerebral,

• Ictericia.

• Marcado incremento de la presión sanguínea.

Control de la posición: Se recomienda instruir a la usuaria en cómo verificar la situación de los hilos de extracción de MIRENA® mediante autoexploración. Los hilos podrían haberse introducido en el canal cervical o en el útero, pudiendo reaparecer en la siguiente menstruación. Si los hilos no pueden localizarse a la palpación durante la exploración de control, deberá descartarse en primer lugar el embarazo. Una vez descartado el embarazo, normalmente se pueden localizar los hilos explorando cuidadosamente. Si éstos no se localizan, el SIU puede haber sido expulsado o ha penetrado la pared uterina. En casos raros, también es posible una localización extrauterina del SIU por penetración. Para verificar la localización se recomienda una radiografía. El material plástico del SIU está revestido de sulfato de bario, por lo que proporciona un buen contraste. Otro método de localización del SIU es el diagnóstico ecográfico. En caso de que el SIU se encuentre en el útero, el SIU o los hilos pueden retirarse a través del canal cervical mediante unas pinzas de tenáculo estrechas. Para ello deberá dilatarse el canal cervical. En caso de una localización extrauterina será necesaria una extracción quirúrgica o laparoscópica.

En caso de que se sospeche que el sistema no se encuentra en la posición correcta, deberá procederse, p. ej., a un control mediante ecografía. En caso de que el SIU no esté correctamente posicionado, este deberá retirarse y sustituirse por un SIU estéril nuevo.

Perforación: En ocasiones, más frecuentemente durante la colocación, puede producirse la perforación o penetración del útero o del cuello uterino por MIRENA®. Esto puede disminuir la efectividad de MIRENA®. En esos casos MIRENA® debe ser retirado de inmediato y se implementarán las medidas apropiadas para descartar las complicaciones de la perforación.

Un amplio estudio post-comercialización demostró que el riesgo de perforación del útero es especialmente elevado cuando la colocación se realiza después del parto o durante la lactancia. Se descubrió un incremento del riesgo hasta 36 semanas después del parto.

El intervalo tras un parto y la lactancia constituyeron dos factores de riesgo independientes. En el caso de mujeres en periodo de lactancia, la incidencia de perforaciones fue de 5,3 por cada 1000 inserciones. En el caso de las mujeres no lactantes, la incidencia de perforaciones hasta las 36 semanas postparto fue de 1,7 por cada 1000 inserciones. Esta incidencia fue mayor que la observada en mujeres que no lactaban ni habían parido en las 36 semanas previas (0,7 por cada 1000 inserciones).

En total, la incidencia de perforaciones uterinas en este estudio debidas a MIRENA® fue de 1,4 por cada 1000 inserciones (IC del 95% 1,1-1,8) y las debidas a SIU de cobre fue de 1,1 por cada 1000 inserciones (IC del 95% 0,7-1,6). La gran mayoría de las perforaciones se diagnosticó durante los primeros tres meses tras la colocación.

Además, el riesgo de perforaciones puede aumentar en mujeres con retrodesviación uterina.

Antes de tomar la decisión de utilizar MIRENA®, se deberá informar a la paciente sobre el riesgo de perforación uterina. Se deberá avisar especialmente a las mujeres en periodo de lactancia o que se encuentren en el intervalo de 36 semanas postparto acerca del aumento del riesgo de perforación.

Expulsión: El sangrado o un aumento del sangrado de la menstruación, así como el dolor, pueden ser síntomas de la expulsión parcial o completa del SIU. Un Sistema puede ser expulsado total o parcialmente sin que la usuaria sea consciente de ello, dando lugar a una reducción o pérdida de la protección anticonceptiva. La expulsión parcial puede disminuir la eficacia de MIRENA®. En este caso, podrá insertarse un nuevo sistema siempre y cuando se haya descartado el embarazo.

Se indicará a las usuarias que emplean tampones que deben tener cuidado al extraerlos para no tirar de manera no intencionada de los hilos de control.

Infecciones pélvicas: El tubo de colocación ayuda a prevenir la contaminación de MIRENA® por microorganismos durante la colocación ya que el insertor de MIRENA® ha sido diseñado para reducir al mínimo el riesgo de infecciones. En las usuarias de sistemas intrauterinos de cobre, la tasa más elevada de infecciones pélvicas se produce durante el primer mes después de la colocación y disminuye posteriormente. Algunos estudios sugieren que el índice de infecciones pélvicas en las usuarias de MIRENA® es menor que el observado con los sistemas intrauterinos liberadores de cobre. La multiplicidad de parejas sexuales es un factor de riesgo conocido para la enfermedad inflamatoria pélvica. La infección pélvica puede tener serias consecuencias, perjudicar la fertilidad e incrementar el riesgo de embarazo ectópico.

Debe retirarse MIRENA® si la mujer experimenta endometritis recurrente, infecciones pélvicas o en caso de que una infección aguda sea grave o no responda a los pocos días al tratamiento. Se recomienda realizar exámenes bacteriológicos y monitorización incluso cuando los síntomas indicativos de infección sean mínimos.

Como con otros procedimientos ginecológicos o quirúrgicos, puede ocurrir aunque de forma extremadamente rara una infección grave o septicemia (incluido una septicemia con estreptococo del grupo A) tras la colocación de un SIU como MIRENA®.

Embarazo ectópico: Si una mujer se queda embarazada después de la colocación de MIRENA®, el riesgo relativo de embarazo ectópico es elevado. Esto es aplicable especialmente a mujeres con antecedentes de embarazo ectópico, cirugía tubárica o enfermedades inflamatorias pélvicas. Se debería advertir a las usuarias acerca de los posibles síntomas de un embarazo ectópico (dolor intenso en la zona inferior del abdomen, especialmente si se presenta acompañado de amenorrea o sangrado en mujeres amenorreicas) e informarles de que acudan inmediatamente al ginecólogo en caso de que experimenten tales síntomas.

En los estudios clínicos, la tasa de embarazos ectópicos con MIRENA® fue de aprox. 0,1% por año. El riesgo absoluto de embarazo ectópico en usuarias de MIRENA® es más bajo que el de los sistemas intrauterinos de cobre debido a su mayor eficacia anticonceptiva. En el estudio de post-comercialización antes mencionado (véase el apartado “Perforación”), la proporción de embarazos ectópicos de la totalidad de los embarazos registrados a pesar del uso de anticoncepción con MIRENA® era mayor que la proporción mostrada por los SIU de cobre.

Se advertirá expresamente a las usuarias con antecedentes de embarazo ectópico acerca del riesgo aumentado y de los posibles síntomas de un embarazo de este tipo, y se considerará el uso de otros métodos anticonceptivos.

Patrón de sangrado menstrual: Las mujeres que usan MIRENA® pueden presentar diferentes tipos de trastornos menstruales (sangrados más frecuentes, más prolongados, más reducidos o intensos, sangrados irregulares y manchados, oligomenorrea, amenorrea, dismenorrea). En algunas mujeres en edad fértil, es posible que durante los primeros meses después de la colocación de MIRENA® se produzca un aumento de los manchados como parte del proceso de inactivación de la proliferación endometrial. La supresión de la proliferación endometrial da lugar a una reducción de la duración y cantidad del sangrado menstrual. El 20% de las usuarias presentan sangrados más prolongados (más de 8 días) durante el primer mes, que se mantienen al cabo de 3 meses en el 3% de las usuarias.

En mujeres en edad fértil se desarrolla con el paso del tiempo una oligomenorrea o amenorrea (57% frente al 16% de las mujeres). De no producirse menstruación en usuarias fértiles en el plazo de 6 semanas tras la colocación del SIU, debe realizarse una prueba de embarazo. De no producirse menstruación en el plazo de 6 semanas tras el comienzo de la menstruación previa, debe considerarse la posibilidad de embarazo. No es necesaria la repetición de la prueba de embarazo en usuarias amenorreicas a no ser que aparezcan otros síntomas de embarazo.

En caso de que MIRENA® se utilice en combinación con una terapia de sustitución estrogénica, durante la peri y postmenopausia pueden producirse manchados y sangrados irregulares durante los primeros meses de tratamiento. Durante el primer año los sangrados y manchados serán más débiles, y en alrededor del 40% de las usuarias no vuelven a aparecer al cabo de 12 meses.

Las irregularidades del sangrado fueron más frecuentes en la perimenopausia en comparación con las mujeres postmenopáusicas.

Si la mujer continúa con el uso de MIRENA®, insertado previamente para anticoncepción, debe excluirse la patología endometrial si aparecen sangrados irregulares tras el comienzo de la terapia de sustitución estrogénica.

Si aparecieran sangrados irregulares durante un tratamiento prolongado, deberían instaurarse las medidas diagnósticas apropiadas. Las hemorragias irregulares pueden constituir un signo de poliposis endometrial o cáncer de endometrio. En caso de sospecha deben establecerse las medidas diagnósticas apropiadas.

Acontecimientos tromboembólicos: Los estudios epidemiológicos muestran un riesgo aumentado de enfermedades tromboembólicas venosas y arteriales (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio o ictus) con el uso de Anticonceptivos Orales Combinados (AOC). Sin embargo, según los datos más recientes el riesgo no parece ser mayor con monopreparados de progestágenos (como MIRENA®). Sin embargo, en el momento en que aparezcan posibles síntomas de acontecimientos tromboembólicos, se deberán tomar las medidas diagnósticas y terapéuticas apropiadas.

El riesgo de acontecimientos tromboembólicos arteriales y venosos también está aumentado con una terapia de sustitución estrogénica.

En caso de que se confirme una trombosis, se retirará MIRENA® y se considerarán los métodos anticonceptivos no hormonales alternativos.

Los primeros signos de un episodio tromboembólico venoso pueden ser: Dolor o hinchazón intensa en una pierna, dolor punzante inusual de origen desconocido al respirar o toser, disnea, dolor o sensación de opresión en el pecho.

Los primeros signos de un episodio tromboembólico arterial pueden ser: Dolor súbito intenso en el pecho con posible irradiación al brazo izquierdo, disnea de inicio súbito, sensación de debilidad extrema, primera aparición de una migraña o cefaleas inusuales, intensas y prolongadas, entumecimiento o debilidad súbita del rostro, un brazo o una pierna, sobre todo de una de las mitades del cuerpo, trastornos motores, pérdida de visión súbita parcial o total, diplopía, habla no articulada o afasia, mareo, desmayo con o sin crisis epiléptica, marcado aumento de la presión sanguínea.

En la evaluación de riesgos-beneficios en relación con los riesgos vasculares debería tomarse en consideración que puede reducirse el riesgo de trombosis mediante el tratamiento apropiado de las patologías existentes; en comparación con el uso de MIRENA®, un embarazo presenta más riesgos.

Cáncer de mama: El riesgo de cáncer de mama aumenta con la edad. Durante el uso de Anticonceptivos Orales Combinados (AOC), el riesgo de diagnóstico de cáncer de mama está ligeramente aumentado. Este aumento del riesgo desaparece gradualmente en los 10 años siguientes a la suspensión de los AOC. No depende de la duración del uso, sino de la edad de la usuaria. Para los monopreprados de progestágeno como MIRENA®, los datos disponibles son demasiado escasos como para realizar cálculos al respecto. Existen hallazgos contradictorios que podrían indicar que estos preparados pueden llegar a aumentar el riesgo de cáncer de mama. Los datos disponibles hasta la fecha en relación con el uso de MIRENA® en mujeres en edad fértil no arrojaron indicios de un aumento del riesgo.

Para mujeres postmenopáusicas que usan MIRENA® para la indicación de “prevención de la hiperplasia endometrial durante una terapia de sustitución estrogénica” no se dispone de datos suficientes. Tras la autorización de comercialización de MIRENA® se registraron casos individuales de cáncer de mama en esta indicación.

Enfermedades hepáticas: En casos aislados, tras el uso de principios activos hormonales, como los contenidos en MIRENA®, se registraron casos de tumores hepáticos benignos y, con menor frecuencia, tumores malignos, que produjeron hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. Si aparece dolor epigástrico, un engrosamiento del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, deberá considerarse la posibilidad de un tumor hepático durante el establecimiento del diagnóstico diferencial.

En caso de ictericia, así como de engrosamiento del hígado con sospecha de tumores hepáticos, deberá retirarse MIRENA®.

Quistes ováricos funcionales: En los casos en que se produce una maduración folicular tras la colocación de MIRENA®, puede retrasarse la atresia del folículo, lo que podría resultar en el aumento de tamaño del folículo en cuestión. Estos folículos aumentados son indistinguibles clínicamente de los quistes ováricos. Los folículos aumentados se han diagnosticado en aproximadamente un 7% de las usuarias de MIRENA®. La mayoría de estos folículos son asintomáticos, aunque en ocasiones pueden acompañarse de dolor pélvico o dispareunia. En la mayoría de los casos, los folículos aumentados no tienen relevancia clínica y desaparecen en un plazo de dos a tres meses. Si esto no ocurriera, se recomienda continuar el seguimiento mediante ecografía y otras medidas diagnósticas o terapéuticas. En casos aislados puede ser necesaria la intervención quirúrgica.

En los siguientes casos se requiere la supervisión de la paciente:

• Enfermedad valvular del corazón: De acuerdo con las directrices actuales para la profilaxis de la endocarditis, esta no es necesaria al insertar y retirar el SIU. En caso de duda, consulte con el cardiólogo responsable del tratamiento.

• Diabetes mellitus: El levonorgestrel puede afectar a la tolerancia a la glucosa, por ello, en usuarias diabéticas se debe controlar la glucemia. No obstante, por lo general no es necesario alterar la pauta terapéutica de los fármacos antidiabéticos.

Deberá advertirse a las usuarias de que MIRENA® no ofrece protección frente a una infección por VIH (SIDA) u otras enfermedades de transmisión sexual. También se advertirá a las usuarias de que deberán leer detenidamente la información para las pacientes con el fin de garantizar que se realiza una autoexploración y se acude al médico cuando proceda.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: MIRENA® deberá ser colocado solamente por médicos/profesionales de la salud que tengan experiencia en la colocación de MIRENA® y/o hayan recibido la formación adecuada para colocarlo.

En el prospecto se ofrecen indicaciones detalladas sobre la colocación del SIU.

En caso de que se complique la colocación o esta se produzca con dolor o hemorragias intensas, deberán realizarse una ecografía y una exploración médica directamente después de la colocación con el fin de descartar una perforación.

En el caso de mujeres en edad fértil, MIRENA® deberá insertarse en el plazo de 7 días desde el inicio de la menstruación. Sin embargo, el cambio a un nuevo Sistema intrauterino podrá realizarse en cualquier momento durante el ciclo mensual. Una colocación posterior a un aborto (primer trimestre) puede realizarse inmediatamente. En el caso de abortos en el segundo trimestre, así como después del parto, se deberá esperar al menos 6 semanas para la colocación, hasta la involución completa del útero. Si la involución se retrasase considerablemente (como p. ej., ocasionalmente después de una cesárea) habría que valorar el esperar hasta 12 semanas para la colocación.

MIRENA® no está indicado para la anticoncepción postcoital.

Si MIRENA® se emplea para la protección endometrial durante una terapia de sustitución estrogénica, podrá insertarse en cualquier momento en presencia de amenorrea; en caso siga habiendo menstruación, el SIU se insertará durante los últimos días de la menstruación o la hemorragia por privación.

MIRENA® puede combinarse con monopreparados orales y transdérmicos de estrógenos. Deberá consultarse la ficha técnica del preparado de estrógenos que se empleará en combinación con MIRENA® antes de la colocación de MIRENA®.

Duración del Sistema insertado: El SIU debe retirarse al cabo de cinco años y sustituirse por uno nuevo. Si la terapia de sustitución estrogénica finaliza antes del transcurso de 5 años, también podrá retirarse el sistema MIRENA®.

Retirada de MIRENA®: MIRENA® se retira tirando suavemente de los hilos de extracción con un fórceps. Tras la retirada podrá insertarse inmediatamente un nuevo Sistema intrauterino MIRENA®. Si no se desea un embarazo, en mujeres en edad fértil, MIRENA® se retirará durante la menstruación, a condición de que ésta corresponda a un ciclo menstrual. Si MIRENA® se retirase durante los días centrales del ciclo y la usuaria hubiese mantenido relaciones sexuales durante la semana anterior, se debe considerar el riesgo de embarazo a no ser que se inserte un nuevo sistema inmediatamente después de la retirada del anterior. Si la mujer no tiene menstruación, a partir de los 7 días después de la retirada deberá emplear un método anticonceptivo de barrera hasta que vuelva a tener la menstruación.

Se deberá comprobar que el sistema está intacto tras la retirada de MIRENA®. Se han notificado casos individuales, tras retiradas difíciles, en los que el cilindro que contiene la hormona se ha deslizado por encima de los brazos horizontales, quedando éstos escondidos dentro del cilindro. Esta situación no requiere más intervención, una vez se ha comprobado que el sistema está completo. Las protuberancias de los brazos horizontales habitualmente previenen el desprendimiento completo del cilindro del cuerpo en forma de T.

Poblaciones especiales:

Niños y adolescentes: Se ha establecido la seguridad y eficacia de MIRENA® en mujeres mayores de 18 años. No existe ninguna indicación para el uso de MIRENA® antes de la menarquia.

En caso de que el médico y la paciente decidan utilizar un SIU (véase “Advertencias y precauciones”), se recomienda la misma posología para las adolescentes que para los adultos.

Pacientes geriátricos: No se ha estudiado MIRENA® en mujeres mayores de 65 años.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado MIRENA® en mujeres con insuficiencia renal, por lo que no pueden facilitarse recomendaciones de administración.

Insuficiencia hepática: MIRENA® no debe administrarse a mujeres con insuficiencia hepática.

MECANISMO DE ACCIÓN Y FARMACODINÁMICA: El Sistema Intrauterino (SIU) liberador de progestágenos MIRENA® consta de un cuerpo de polietileno en forma de T con un reservorio de liberación hormonal en forma de cilindro. Este reservorio recubre el eje vertical del SIU y contiene 52 mg de levonorgestrel que se liberan de forma continuada a través de una membrana reguladora de polidimetilsiloxano.

La posición correcta del SIU puede comprobarse usando métodos radiográficos gracias a que contiene entre un 20% y 24% de sulfato de bario.

El extremo inferior del SIU se contiene un asa con hilos de polietileno pigmentados con óxido de hierro que sirven para el control y la retirada del sistema.

El reservorio de progestágenos en forma de cilindro tiene 19 mm de longitud, alcanzando la longitud total del SIU 32 mm.

El levonorgestrel es un progestágeno con actividad anti-estrogénica. Mediante un sistema de liberación intrauterino, MIRENA® lo libera directamente en la cavidad uterina. Esta forma de administración permite una dosis diaria muy baja ya que la hormona es liberada directamente al órgano diana.

El efecto anticonceptivo y terapéutico de MIRENA® se basa en la acción local intrauterina del levonorgestrel suprimiendo de forma reversible la proliferación endometrial e incrementando la viscosidad de la secreción cervical.

También pueden producirse cambios morfológicos del endometrio y una débil reacción local de cuerpo extraño. El aumento de la viscosidad del moco cervical previene el paso del esperma a través del canal cervical. El medio local del útero y de las trompas inhibe la motilidad y funcionalidad espermáticas, previniendo la fertilización. En algunas mujeres se inhibe además la ovulación o se observa una maduración folicular alterada.

Eficacia clínica:

Anticoncepción: MIRENA® mantiene su eficacia anticonceptiva durante cinco años. El efecto anticonceptivo de MIRENA® se investigó en 5 estudios clínicos amplios con 3330 usuarias de MIRENA®. Los datos de estos estudios revelaron un Índice de Pearl de aproximadamente 0,2% a 1 año y un Índice de Pearl acumulado de aproximadamente 0,7% a 5 años. La tasa de fallo también incluye embarazos debidos a expulsiones del SIU no detectadas y perforaciones. En un amplio estudio post-comercialización con más de 17 000 usuarias de MIRENA® se ha observado una eficacia anticonceptiva similar.

La tasa de embarazo ectópico es de 0,1% por año, menor que la del sistema intrauterino de cobre. Esta tasa también es significativamente más reducida que la tasa de 0,3-0,5 por 100 años-mujer calculada en mujeres que no usan ningún anticonceptivo.

Tras la retirada de MIRENA® no se ve alterada la fertilidad; la tasa de embarazo se corresponde con la de cualquier mujer que no usa anticonceptivos. Aproximadamente el 80% de las mujeres con deseo de quedarse embarazadas, concibieron dentro de los 12 meses siguientes a la retirada de MIRENA®.

El patrón de sangrado con MIRENA® resulta de la acción directa del levonorgestrel sobre el endometrio y no refleja el ciclo ovárico. No hay diferencias claras en lo referente a la maduración folicular, la ovulación y la producción de hormonas esteroideas entre los diferentes patrones de sangrado.

Tras la colocación, en algunas mujeres en edad fértil puede haber un incremento del manchado, así como una prolongación del sangrado durante los primeros meses de empleo durante el proceso de inactivación de la proliferación endometrial. Posteriormente, durante el empleo de MIRENA®, la potente supresión del endometrio da lugar a una reducción de la duración y cantidad del sangrado menstrual. En algunas mujeres se produce una oligomenorrea o amenorrea. La función ovárica es normal y los niveles naturales de estradiol son mantenidos, incluso en usuarias amenorreicas.

Al igual que los anticonceptivos orales, MIRENA® alivia las molestias menstruales.

Menorragia idiopática: En el tratamiento de la menorragia, el SIU conduce al cabo de 3 meses a una reducción considerable del sangrado menstrual. En algunas mujeres se produce incluso una amenorrea La reducción en el sangrado incrementa la concentración de hemoglobina en sangre. La menorragia causada por miomas submucosos puede responder de forma menos favorable al tratamiento con MIRENA®.

Prevención de la hiperplasia endometrial durante una terapia de sustitución estrogénica: En cuanto a la eficacia de MIRENA® en relación con la prevención de la hiperplasia endometrial durante una terapia estrogénica continuada no existen diferencias entre la administración de estrógenos por vía oral o transdérmica. La tasa de hiperplasia observada con algunas terapias estrogénicas es de aprox. 20%. En estudios clínicos de un total de 634 usuarias de MIRENA® peri y postmenopáusicas, no se registró ningún caso de hiperplasia endometrial en el grupo de mujeres postmenopáusicas durante el periodo de observación. En los estudios, la mayoría de las mujeres recibieron tratamiento durante un periodo de 5 años.

SOBREDOSIS: No procede.

INDICACIONES/ÁMBITOS DE APLICACIÓN:

• Anticoncepción intrauterina.

• Sangrado uterino anormal.

• Prevención de la hiperplasia endometrial durante una terapia hormonal con solo estrógenos en mujeres con útero.