COMPOSICIÓN

5 mL JARABE PEDIÁTRICO contienen:

4-amino-a-[(tert.-butilamino)-metil]-3,5-diclorobenzil alcohol clorhidrato 0,005 mg

(= Clorhidrato Clenbuterol)

Trans-4-[2-amino-3.5-dibromo-benzil)-amino] ciclohexanol clorhidrato 7,5 mg

(= Clorhidrato de Ambroxol)

Excipientes c.s.p

5 mL JARABE ADULTOS contienen:

4-amino-a-[(tert.-butilamino)-metil]-3,5-diclorobenzil alcohol clorhidrato 0,01 mg

(= Clorhidrato Clenbuterol)

Trans-4-[2-amino-3.5-dibromo-benzil)-amino] ciclohexanol clorhidrato 15 mg

(= Clorhidrato de Ambroxol)

Excipientes c.s.p

1 mL SOLUCIÓN (= aproximadamente 20 gotas) contiene:

4-amino-a-[(tert.-butilamino)-metil]-3,5-diclorobenzil alcohol clorhidrato 7,5 mg

(= Clorhidrato Clenbuterol)

Trans-4-[2-amino-3.5-dibromo-benzil)-amino] ciclohexanol clorhidrato 0,005 mg

(= Clorhidrato de Ambroxol)

Excipientes c.s.p

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Enfermedades de las vías aéreas agudas y crónicas que cursan con constricciones espásticas, cambios en la producción y alteraciones en el transporte de secreciones, particularmente formas espásticas de bronquitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y asma bronquial. Se deberá considerar el tratamiento antiinflamatorio concomitante en pacientes que cursen con un componente inflamatorio (p. ej., asma).

FARMACOCINÉTICA: Tras la administración oral, el clenbuterol es resorbido rápida y completamente en los seres humanos. La vida media de invasión es de una hora; la distribución corresponde a un modelo abierto de dos compartimentos con un compartimento lateral. La eliminación del plasma se da en dos fases, la vida media de la fase alfa es de 1 hora y la correspondiente a la fase beta, de 34 horas. La eliminación es principalmente renal (87% después de 168 horas). Los intervalos de dosificación de 12 horas son suficientes para mantener un nivel plasmático. Se han hallado cinco metabolitos en los seres humanos.

El ambroxol se absorbe por completo después de la administración oral (biodisponibilidad aproximada del 80%, dado que 1/3 de la dosis es metabolizada en el hígado en el efecto de primer paso). Una vez ingerido por el paciente en ayunas, el ambroxol alcanza la concentración plasmática máxima después de aproximadamente 2½ horas. La vida media promedio es de aproximadamente 9 a 10 horas. Las concentraciones plasmáticas terapéuticamente eficaces son ligeramente más altas que 30 ng/ml y pueden alcanzarse con certeza con 2 x 30 mg/día por vía oral (concentración en estado de equilibrio mínimo de aproximadamente 50 ng/ml). La medición de la concentración plasmática tras la administración repetida no produce ninguna indicación de acumulación a dosis terapéutica. El ambroxol se modifica en varios metabolitos inactivos, que se eliminan principalmente como conjugados solubles en agua, por ejemplo, glucurónidos. Luego de la administración intravenosa, el 95% del principio activo se elimina en la orina; y el 85% después de la administración oral. Menos del 10% del ambroxol se elimina en la forma inalterada.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: MUCOSOLVAN® COMPOSITUM contiene los principios activos clenbuterol y ambroxol.

El clenbuterol es un broncodilatador eficaz. Actúa a través de la estimulación selectiva de los receptores beta 2. Asimismo, el clenbuterol es un agonista parcial. Estas propiedades contribuyen a una baja frecuencia de efectos secundarios de los agonistas beta. En los estudios preclínicos, se ha demostrado que el ambroxol incrementa la secreción del tracto respiratorio, incrementa la producción de surfactante pulmonar y estimula la actividad ciliar. Estas acciones proporcionan una mejoría en el flujo y el transporte de moco (depuración mucociliar). La mejoría de la depuración mucociliar ha sido demostrada en estudios farmacológicos clínicos.

El clenbuterol y el ambroxol combinados mejoran la depuración mucociliar y relajan los espasmos de los músculos bronquiales.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al ambroxol, al clenbuterol o a cualquiera de los demás componentes del producto.

• Tirotoxicosis.

• Miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

• Taquiarritmias.

El uso del producto está contraindicado en caso de enfermedades hereditarias infrecuentes que puedan ser incompatibles con un excipiente del producto (ver Advertencias y precauciones especiales).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: En dosis excesivamente altas de clenbuterol, muy superiores a la dosis diaria máxima recomendada para los seres humanos, se han observado efectos teratogénicos en los estudios preclínicos (ver Toxicología)

El ambroxol atraviesa la barrera placentaria. No se han observado efectos nocivos del ambroxol con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto ni el desarrollo posnatal (ver Toxicología).

Se deberán observar las precauciones habituales sobre el uso de medicamentos durante el embarazo. Especialmente durante el primer trimestre del embarazo, no se recomienda el uso de MUCOSOLVAN® COMPOSITUM. Debe tenerse en cuenta el efecto inhibidor del clenbuterol en la contracción uterina particularmente antes del trabajo de parto.

Lactancia: Los estudios en animales han demostrado que el clenbuterol y el ambroxol se excretan en la leche materna.

MUCOSOLVAN® COMPOSITUM no está recomendado para uso en madres lactantes.

Fertilidad: No hay información clínica disponible sobre el efecto de la combinación de clenbuterol y ambroxol sobre la fertilidad, ni para el efecto del clenbuterol o del ambroxol por separado.

Los estudios preclínicos ya sea con clenbuterol o con ambroxol por separado no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre la fertilidad (ver Toxicología).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIAS: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias.

Sin embargo, se deberá advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos no deseados tales como mareos durante el tratamiento con MUCOSOLVAN® COMPOSITUM. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir vehículos u operar maquinarias. Si los pacientes experimentan mareos deberán evitar realizar tareas potencialmente peligrosas tales como conducir u operar maquinarias.

EFECTOS SECUNDARIOS: Las reacciones adversas informadas para clenbuterol en combinación con ambroxol se presentan a continuación conforme a la clasificación por sistema y órgano. Las reacciones adversas no observadas con la dosis fija combinada de clenbuterol más ambroxol pero esperables durante el tratamiento con MUCOSOLVAN® COMPOSITUM teniendo en cuenta la experiencia con clenbuterol o ambroxol por separado, se incluyen y detallan más adelante en secciones separadas:

• Trastornos psiquiátricos: Nerviosismo.

• Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, temblor.

• Trastornos cardíacos: Taquicardia, palpitaciones.

• Trastornos gastrointestinales: Vómitos, náuseas, diarrea, dispepsia, boca seca.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción.

• Trastornos óseos, musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Espasmo muscular, mialgia.

Clenbuterol:

Los efectos secundarios adicionales notificados con clenbuterol como monoterapia se describen a continuación. Algunos de los efectos secundarios son betamiméticos e incluyen la hipopotasemia seria:

• Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad.

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hipopotasemia.

• Trastornos psiquiátricos: Inquietud.

• Trastornos del sistema nervioso: Mareo.

• Trastornos cardíacos: Arritmia, isquemia miocárdica.

Ambroxol:

Los efectos secundarios adicionales notificados con ambroxol como monoterapia son los siguientes:

• Trastornos del sistema inmunológico, Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacciones anafilácticas, incluido el shock anafiláctico, el angioedema, la urticaria, el prurito y otras reacciones de hipersensibilidad.

• Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Hipoestesia faríngea.

• Trastornos gastrointestinales: Dolor en la zona superior del abdomen, hipoestesia oral.

INTERACCIONES: Los beta adrenérgicos, los anticolinérgicos, los derivados de la xantina (teofilina) y los corticosteroides pueden aumentar el efecto del componente clenbuterol. La administración concomitante de otros beta miméticos, anticolinérgicos absorbidos de forma sistémica y derivados de la xantina (teofilina) pueden incrementar los efectos secundarios del clenbuterol. Los bloqueadores del receptor beta contrarrestan la acción del componente clenbuterol en MUCOSOLVAN® COMPOSITUM.

Los agonistas beta adrenérgicos se deben administrar con precaución a los pacientes tratados con inhibidores de la monoamino oxidasa o con antidepresivos tricíclicos, dado que puede incrementarse la acción de los agonistas beta adrenérgicos. La inhalación de anestésicos hidrocarburo halogenados tales como el halotano, el tricloroetileno y el enflurano pueden sensibilizar el miocardio a los efectos arritmogénicos de los agonistas beta.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES: Otros broncodilatadores simpaticomiméticos solo deben utilizarse en forma concomitante con MUCOSOLVAN® COMPOSITUM bajo estricta supervisión médica. Sin embargo, los broncodilatadores anticolinérgicos pueden ser inhalados de forma simultánea. MUCOSOLVAN® COMPOSITUM no es adecuado para el tratamiento de los síntomas de los ataques de asma aguda. En las siguientes enfermedades, MUCOSOLVAN® COMPOSITUM solo debe usarse después de una cuidadosa evaluación de riesgos y beneficios:

• Diabetes mellitus insuficientemente controlada, infarto de miocardio reciente, trastornos orgánicos cardiovasculares graves, feocromocitoma, hipertiroidismo. Se han observado efectos adversos cardiovasculares con medicamentos que contienen simpaticomiméticos, incluido MUCOSOLVAN® COMPOSITUM. Algunos informes de farmacovigilancia y datos de la literatura notifican casos poco frecuentes de isquemia miocárdica asociada con agonistas beta. Se debe advertir a los pacientes con cardiopatías graves (p. ej., cardiopatía isquémica, arritmia o insuficiencia cardíaca grave) que están recibiendo MUCOSOLVAN® COMPOSITUM que deben acudir al médico si experimentan dolor en el pecho u otros síntomas de agravamiento de la patología cardíaca. Debe prestarse atención a la evaluación de síntomas como disnea y dolor en el pecho, que pueden ser de origen ya sea cardíaco o respiratorio. En caso de disnea (dificultad para respirar) aguda de rápido empeoramiento, se debe consultar de inmediato al médico. En caso de uso prolongado, el paciente debe ser reevaluado para determinar la adición o el incremento del tratamiento con antiinflamatorios (p. ej., corticosteroides inhalados) para controlar la inflamación de las vías respiratorias y evitar el daño a largo plazo. En caso de deterioro de la obstrucción bronquial, es inapropiado y posiblemente peligroso simplemente aumentar el uso de medicamentos que contienen beta agonistas como MUCOSOLVAN® COMPOSITUM más allá de la dosis recomendada durante periodos de tiempo prolongados. La utilización de cantidades cada vez mayores de beta agonistas de forma periódica para controlar los síntomas de obstrucción bronquial puede indicar la disminución del control de la enfermedad. En esta situación, deben analizarse el plan de tratamiento del paciente y, en particular, la eficacia del tratamiento antiinflamatorio, para evitar el deterioro potencialmente mortal del control de la enfermedad. El tratamiento con agonistas beta 2 puede provocar hipopotasemia potencialmente grave. Se recomienda particular precaución en los casos de asma grave ya que este efecto puede ser potenciado por el tratamiento concomitante con derivados de la xantina (teofilina), corticosteroides y diuréticos. La hipoxia puede agravar los efectos de la hipopotasemia sobre el ritmo cardiaco. En tales situaciones, se recomienda el control de los niveles de potasio sérico. Hay informes poco frecuentes de lesiones cutáneas graves como el síndrome de Stevens Johnson y el síndrome de Lyell en asociación temporal con la administración de mucolíticos como el ambroxol. La mayoría de estos casos pueden estar relacionados con la gravedad de la enfermedad subyacente del paciente y la administración concomitante de otros medicamentos. No obstante, en caso de que se produzcan nuevas lesiones en la piel o en las mucosas, se debe consultar al médico de inmediato e interrumpir el tratamiento con MUCOSOLVAN® COMPOSITUM como medida de precaución. El uso del clenbuterol produce resultados positivos en las pruebas de abuso de sustancias no clínicas, por ejemplo, en el contexto de mayor rendimiento atlético.

• Para riesgos adicionales asociados con la sobredosis de clenbuterol, ver Sobredosis.

Jarabe 0,005 mg/7,5 mg por cada 5 ml

Este producto contiene 4,9 g de sorbitol por cada 20 ml, lo que equivale a 14,7 g de sorbitol por dosis diaria máxima recomendada. Los pacientes con la enfermedad hereditaria poco frecuente de intolerancia a la fructosa no deben ingerir este medicamento. También puede tener un leve efecto laxante.

Jarabe 0,01 mg/15 mg por cada 5 ml

Este producto contiene 2,45 g de sorbitol por cada 10 ml, lo que equivale a 7,4 g de sorbitol por dosis diaria máxima recomendada. Los pacientes con la enfermedad hereditaria poco frecuente de intolerancia a la fructosa no deben ingerir este medicamento. Este producto contiene levomentol. Al entrar en contacto con la mucosa nasal, el levomentol puede inducir apnea refleja o laringoespasmo (reflejo de Kratschmer) en los niños menores de 2 años. Se deberá prestar especial atención para que el jarabe no entre en contacto con las fosas nasales ni cerca de la nariz cuando se utiliza el producto en niños de esta edad. En caso de la aparición de tales síntomas, se deberá consultar al médico de inmediato dada su posible gravedad.

Solución 0,05 mg/7,5 mg (1 ml = aprox. 20 gotas)

Este producto contiene aroma a menta. Al entrar en contacto con la mucosa nasal, la menta puede inducir apnea refleja o laringoespasmo (reflejo de Kratschmer) en los niños menores de 2 años.

Se deberá prestar especial atención para que las gotas no entren en contacto con las fosas nasales ni cerca de la nariz cuando se utiliza el producto en niños de esta edad.

En caso de la aparición de tales síntomas, se deberá consultar al médico de inmediato dada su posible gravedad.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Salvo otra indicación del médico:

Jarabe 0,005 mg/7,5 mg:

• Adultos y niños mayores de 12 años, dependiendo de la gravedad de la enfermedad: 15-20 ml (= 3-4 cucharaditas) 2-3 veces por día.

• Dosis recomendadas para niños de hasta 12 años:

— Niños de 6 a 12 años (22-35 kg de peso corporal): 15 ml (= 3 cucharaditas) 2 veces por día.

— Niños de 4 a 6 años (16-22 kg de peso corporal): 10 ml (= 2 cucharaditas) 2 veces por día.

— Niños de 2 a 4 años (12-16 kg de peso corporal): 7,5 ml (= 1½ cucharadita) 2 veces por día.

— Niños de 8 a 24 meses (8-12 kg de peso corporal): 5 ml (= 1 cucharadita) 2 veces por día.

— Lactantes de hasta 8 meses (4-8 kg de peso corporal): 2,5 ml (= ½ cucharadita) 2 veces por día.

Jarabe 0,01 mg/15 mg:

• Adultos y niños mayores de 12 años, dependiendo de la gravedad de la enfermedad: 7,5-10 ml (= 1½-2 cucharaditas) 2-3 veces por día.

• Dosis recomendadas para niños de hasta 12 años:

— Niños de 6 a 12 años (22-35 kg de peso corporal): 5-7,5 ml (= 1-1½ cucharadita) 2 veces por día.

— Niños de 4 a 6 años (16-22 kg de peso corporal): 2,5-5 ml (= ½-1 cucharadita) 2 veces por día.

— Niños de 2 a 4 años (12-16 kg de peso corporal): 2,5-3,75 ml (= ½-¾ cucharadita) 2 veces por día .

— Niños de 8 a 24 meses (8-12 kg de peso corporal): 2,5 ml (= ½ cucharadita) 2 veces por día.

Solución 0,05 mg/7,5 mg (1 ml = aprox. 20 gotas)

• Adultos y niños mayores de 12 años: 4 ml de solución 2 veces por día. En los casos de franca mejoría, la dosis diaria puede reducirse a 2 ml 2-3 veces por día. En casos de enfermedades respiratorias graves, puede iniciarse el tratamiento con 4 ml 3 veces por día durante los primeros 2 3 días.

• Dosis recomendadas para niños de hasta 12 años:

— Niños de 6 a 12 años (22-35 kg de peso corporal): 3 ml (= 60 gotas) 2 veces por día.

— Niños de 4 a 6 años (16-22 kg de peso corporal): 2 ml (= 40 gotas) 2 veces por día.

— Niños de 2 a 4 años (12-16 kg de peso corporal): 1,5 ml (= 30 gotas) 2 veces por día.

— Niños de 8 a 24 meses (8-12 kg de peso corporal): 1 ml (= 20 gotas) 2 veces por día.

— Niños de hasta 8 meses (4-8 kg de peso corporal): 0,5 ml (= 10 gotas) 2 veces por día.

Generalidades: MUCOSOLVAN® COMPOSITUM debe ingerirse durante las comidas con abundante líquido. Las gotas deben diluirse en té, jugo de fruta, leche o agua.

La administración regular de MUCOSOLVAN® COMPOSITUM es esencial para lograr una mejoría duradera.

SOBREDOSIS

Síntomas:

• Síntomas de sobredosis con clenbuterol: Los síntomas esperables con la sobredosis son aquellos de excesiva estimulación beta, por ejemplo, cualquiera de los síntomas listados en los efectos secundarios, hiperglucemia, hipertensión, hipotensión, amplitud del pulso, dolor anginoso y arritmia. Se han observado eventos potencialmente mortales y desenlaces mortales particularmente cuando las sobredosis de clenbuterol estuvieron asociadas con el uso de drogas ilícitas.

También se ha observado acidosis metabólica con la sobredosis de clenbuterol.

• Síntomas de sobredosis con ambroxol: Hasta la fecha, no se han notificado síntomas específicos de sobredosis en los seres humanos. Sobre la base de informes de sobredosis accidental o error de medicación, los síntomas observados son compatibles con los efectos secundarios conocidos del ambroxol a las dosis recomendadas y pueden requerir tratamiento sintomático.

Tratamiento: El tratamiento consiste en la interrupción de MUCOSOLVAN® COMPOSITUM junto con el tratamiento sintomático apropiado.

Los bloqueadores de los receptores beta, preferentemente los bloqueadores selectivos beta 1 son apropiados como antídotos específicos. Sin embargo, se deberá tomar en cuenta un posible incremento en la obstrucción bronquial y deberá ajustarse la dosis del bloqueador beta cuidadosamente en pacientes que sufran de asma bronquial.

El tratamiento de la sobredosis con antídotos deberá ser acumulativo en intervalos cortos, dependiendo de los síntomas. Debe tenerse en cuenta que la acción de MUCOSOLVAN® COMPOSITUM puede exceder la duración del antídoto; por lo tanto, puede ser necesario repetir la administración del bloqueador beta.

TOXICOLOGÍA: Todos los estudios de toxicidad de la combinación se llevaron a cabo con la relación clínica de 1500:1 para ambroxol: clenbuterol. Debido a la relación utilizada, las dosis de clenbuterol fueron muy inferiores a las de los estudios para clenbuterol solo. Por lo tanto, los efectos observados en los estudios de la combinación respectiva se debieron predominantemente al ambroxol.

Los valores de la DL50 por vía oral para la combinación fueron 7746 y 1000 1250 mg/kg en ratas y perros, respectivamente.

En los estudios de toxicidad de dosis repetida por vía oral para la combinación (13 semanas), las dosis (máximas) sin efectos adversos observados (NOAEL) fueron 450 y 50 mg/kg/día para ratas y perros, respectivamente. Para el clenbuterol, los estudios de dosis repetida por vía oral en ratas (26 semanas) y en perros (52 semanas) mostraron necrosis miocárdicas dependientes de la dosis o cicatrices las cuales ocurrieron en las ratas a partir de 1 mg/kg/día en adelante y en perros a partir de 0,1 mg/kg/día en adelante. Las lesiones miocárdicas se consideran como efecto de clase de los simpaticomiméticos beta, principalmente debido a la taquicardia refleja que conlleva a una reducción de la perfusión de oxígeno. Para el ambroxol, las dosis orales de 50 mg/kg/día (ratas, 52 y 78 semanas) y de 50 mg/kg/día (perros, 52 semanas) fueron las NOAEL en los respectivos estudios. No se detectaron órganos blanco toxicológicos. Para la combinación, no se realizaron estudios sobre toxicidad en la reproducción. Para el clenbuterol, los estudios sobre toxicidad oral en la reproducción en ratas y conejos no revelaron teratogenicidad ni embriotoxicidad hasta dosis de 1 y 0,3 mg/kg/día, respectivamente. Las dosis de 0,015 mg/kg/día no afectaron la fertilidad ni el desempeño reproductivo ni tampoco el desarrollo peri y posnatal de las ratas. Las dosis excesivamente altas de ≥10 mg/kg/día, que superan la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 0,06 mg por más de 1000 veces (sobre la base de las dosis en mg/m2 en animales y en seres humanos), demostraron ser materno-, feto- y embriotóxicas como también teratogénicas en ciertas razas de ambas especies. En relación con los efectos teratogénicos observados en ratas y en conejos, las dosis múltiples de NOAEL en comparación con la dosis diaria máxima recomendada en humanos son 135 y 270, respectivamente (sobre la base de las dosis en mg/m2 en animales y en seres humanos). El efecto teratogénico es considerado como un efecto de clase de los simpaticomiméticos beta (por ej., el síndrome Vertebral Costal). El ambroxol no fue ni embriotóxico ni teratogénico cuando se evaluó a dosis orales de hasta 3000 mg/kg/día en ratas y de hasta 200 mg/kg/día en conejos. La fertilidad de las ratas machos y hembras no se vio afectada hasta la dosis de 500 mg/kg/día. La NOAEL en el estudio de desarrollo peri- y posnatal fue de 50 mg/kg/día. La dosis de 500 mg/kg/día fue levemente tóxica para las madres y los cachorros, como se arcinogéniudios de carcinogenicidad en ratones y en ratas con dosis orales de hasta 800 y 1000 mg/kg/día, respectivamente.

Almacenar en lugar seguro fuera del alcance de los niños.

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