FÓRMULA

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de 750 mg contiene:

Levofloxacino 750,00 mg

(equivalente a Levofloxacino hemihidrato 768,69 mg)

Celulosa microcristalina

Povidona

Croscarmelosa sódica

Dióxido de silicio coloidal

Estearil fumarato de sodio

Opadry blanco

INDICACIONES

• Para reducir el desarrollo de resistencia bacteriana y mantener la efectividad de levofloxacino y otras drogas antibactericnas, levofloxacino debe usarse solamente para tratar o prevenir infecciones, que se han comprobado o hay una fuerte sospecha de que las mismas son causadas por bacterias susceptibles.

• Cuando el cultivo y lo información de sensibilidad esta disponible, esta debe ser considerada para seleccionar o modificarla terapia antibacteriana.

• En ausencia de estos datos la epidemiología local y los patrones de sensibilidad pueden contribuir a una selección empírica de la terapia.

• Levofloxacino comprimidos está indicada para el tratamiento de adultos de (≥18 anos de edad) con infecciones leves, moderadas o graves causadas por cepas sensibles determinadas por los cultivos.

Cultivo y pruebas de sensibilidad: Se deben realizar el cultivo apropiado y las pruebas de susceptibilidad antes del tratamiento con el fin de aislar e identificar los organismos causantes de la infección y para determinar su susceptibilidad a la levofloxacino. La terapia con levofloxacino puede iniciarse antes de que los resultados de estas pruebas sean conocidas, una vez que se han obtenida los resultados debe ser seleccionada la terapia apropiada.

Al igual que con otros medicamentos de esta clase, algunas cepas de Pseudomona aeruginosa pueden desarrollar resistencia rápidamente durante el tratamiento con levofloxacino. La realización periódica de pruebas de cultivo y susceptibilidad durante el tratamiento proporcionará información sobre la susceptibilidad de los patógenos al agente antimicrobiano y también la posible aparición de resistencia bacteriana.

Neumonía hospitalaria: Levofloxacino esta indicada para el tratamiento de la neumonía hospitalaria debida a las siguientes bacterias sensibles a la meticilina: Staphylococcus aureus, Pseudomona aeruginosa, Serratia marcesens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Streptococcus pneumoniae. Cuando este indicado, debe utilizarse terapia combinada. Cuando se presume o se documenta que el patógeno es la Pseudomona aeruginosa se recomienda la terapia combinada con un ß-lactámico anti-pseudomona.

Neumonía adquirida de la comunidad. Régimen de tratamiento de 7-14 días: Levofloxacino está indicada para el tratamiento de la neumonía adquirido de la comunidad debida a las siguientes bacterias sensibles a la meticilina: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, (incluyendo resistente a múltiples drogas [MDRSP*]), Haemophylus influenzae, Haemophylus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae.

* MDRSP: Son cultivos de cepas resistentes a dos o más de los siguientes antibacterianos: penicilinas, (CIM 2 mcg/mL), cefalosporinas de 2.a generación como cefuroxima, macrólidos, tetraciclinas y trimetorpima-sulfametoxazol.

Neumonía adquirida de la comunidad: Régimen de tratamiento de 5 días: Levofloxacino está indicada para el tratamiento de la neumonía adquirida de la comunidad debida a Strepthococcus pneumoniae (excluyendo MDRSP), Haemophylus influenzae, Haemophylus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniae o Chlamydophila pneumoniae.

Sinusitis bacteriana aguda: Régimen detratomiento de 5 diosyde 10-14 días: Levofloxacino está indicada para la sinusitis bacteriana aguda debida a Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, o Moraxella catarrhalis.

Exacerbación bacteriana aguda de bronquitis crónica: Levofloxacino está indicada para el tratamiento de la exacerbación aguda de la bronquitis crónica debida a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae o Moraxella catarrhalis meticilino sensibles.

Infecciones complicadas de la piel y de los tejidos blandos: Levofloxacino está indicada en el tratamiento de las infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos debida a Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes o Proteus mirabilis meticilino sensibles.

Infecciones no complicadas de la piel y los tejidos blandos: Levofloxacino está indicada para el tratamiento de las infecciones no complicadas de la piel y los tejidos blandos leves o moderadas incluyendo abscesos, celulitis, forúnculos, impétigo, pioderma e infecciones de heridas debidas a Staphylococcus aureus, o Streptococcus pyogenes meticilino sensibles.

Prostatitis bacteriana crónica: Levofloxacino está indicada para el tratamiento de la prostatitis bacteriana crónica debida o Escherichia coli, Enterococcus faecalis o Staphylococcus epidermidis meticilino sensible.

Infección complicada del tracto urinario. Régimen 5 días de tratamiento: Levofloxacino está indicada para el tratamiento de la infección complicada del tracto urinario debida a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Proteus mirabilis.

Infección complicada del tracto urinario. Régimen 10 días de tratamiento: Levofloxacino está indicada para el tratamiento de la infección complicada del tracto urinario (leve a moderada) debida a Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis o Pseudomona aeruginosa.

Pielonefritis aguda: Régimen de 5 a 10 días de tratamiento: Levofloxacino está indicada para el tratamiento de la pielonefritis aguda debida a Escherichia coli incluyendo casos con bacteriemia concurrente.

Infecciones no complicadas del tracto urinario: Levofloxacino está indicada para el tratamiento de las infecciones no complicadas del tracto urinario (leves a moderadas) debidas a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Staphylococcus saprophyticus.

Inhalación de Ántrax (post exposición): Levofloxacino está indicada para reducir la incidencia de la progresión de la enfermedad siguiendo a una exposición al Bacillus anthracis aerosolizado. La efectividad de la levofloxacino se encuentra basada en las concentraciones plasmáticas logradas en humanos, que es un criterio indirecto razonable pora predecirel beneficio clínico.

Levofloxacino no ha sido probado en humanos para la prevención del ántrax post inhalación. La seguridad de la levofloxacino para la prevención en adultos en tratamientos de hasta 28 días yen niños de hasta 14 días no ha sido estudiada.

La terapia prolongada con levofloxacino debe ser tenida en cuenta cuando los beneficios superan los riesgos.

Plaga: Levofloxacino está indicada para el tratamiento de la plaga, incluidas la peste neumónica y septicémica, debido a Yersinia pestis y para la profilaxis de la peste bubónica en adultos y pacientes pediátricos de 6 meses de edad y mayores. Los estudios de eficacia de levofloxacino no podrían llevarse a cabo en los seres humanos con peste, por razones éticas y de factibilidad. Por lo tanto, la aprobación de esta indicación se basó en un estudio de eficacia realizado estudios en animales.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antibacteriano del grupo de las quinolonas. Fluoroquinolones.

Código ATC: J01MA12

Levofloxacino es el L-isómero de la medicación racémica, ofloxacina.

Levofloxacino actúa mediante inhibición de la DNA girasa (Topoisamerasa bacteriana II), una enzima necesaria paro la replicación del DNA, transcripción, reparación y recombinación.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: Levofloxacino es rápida y completamente absorbida después de lo administración oral. Los concentraciones plasmáticas máximos se alcanzan normalmente una o dos horas después de la dosificación oral. La biodisponibilidad absoluta de levofloxacino oral es del 99%, lo que demuestra la completa absorción oral. Después de una dosis intravenosa única, la media y el desvío estándar ± de la concentración plasmática máxima alcanzada es de 6,2 ±1,0 mcg/mL después de una dosis de 500 mg infundida durante 60 minutos y 11,5±4,0 mcg/mL después de una dosis de 750 mg en infusión durante 90 minutos.

La farmacocinética de levofloxacino es lineal y predecible tras la administración oral única y múltiple o regímenes de dosificación IV. Condiciones de estado estacionario se alcanzan dentro de las 48 horas después de un régimen de dosificación de 500 mg o 750 mg una vez al día. La media y el desvio estándar ± del pico y de las concentraciones plasmáticas mínimas lograda tras regímenes de dosificación orales múltiples de una vez al día fueron de aproximadamente 5,7±1,4 y 0,5±0,2 mcg/mL después de la dosis de 500 mg, y 8,6±1,9 y 1,1±0,4 mcg/mL después de la dosis de 750 mg, respectivamente. La media y el desvío estándar ± del pico y las concentraciones plasmáticas mínimas alcanzados después de regímenes IV de una vez al día fueron de aproximadamente 6,4±0,8 y 0,6±0,2 mcg/mL después de la dosis de 500 mg y 12,1±4,1 y 1,3±0,71 mcg/mL después de una dosis de 750 mg, respectivamente.

La administración oral de una dosis de 500 mg de levofloxacino con alimentos prolonga el tiempo de la concentración máxima en aproximadamente 1 hora y disminuye la concentración pico en aproximadamente 14%. Por lo tanto, los comprimidos de levofloxacino pueden administrarse independientemente de las comidas.

El perfil de lo concentración en plasma de levofloxacino después de la administración intravenosa es similar y comparable en magnitud a la observada para los comprimidos cuando se administran dosis iguales. Por lo tanto, la vía oral e IV de administración pueden ser considerados intercambiables.

Distribución: El volumen medio de distribución de levofloxacino varía generalmente entre 74 y 112 L después de una y varias dosis de 500 mg o 750 mg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos corporales.

Levofloxacino alcanza sus niveles máximos en tejidos de la piel y en el líquido de ampollas de sujetos sanos aproximadamente 3 horas después de la dosificación. La relación del AUC entre el plasma/biopsia de piel es aproximadamente 2 y la relación del AUC entre el plasma/líquido de ia ampolla es aproximadamente 1 luego de la administración de múltiples dosis orales de 750 mg y 500 mg, respectivamente, en sujetos sanos. Levofloxacino también penetra bien en los tejidos del pulmón. Las concentraciones en el tejido pulmonar fueron generalmente 2 a 5 veces mayores que las concentraciones plasmáticas y varían de 2,4 a 11,3 mcg/g durante un periodo de 24 horas después de una dosis única de 500 mg por vía oral.

In vitro, en un rango clínicamente relevante de las concentraciones en suero/plasma (1 a 10 mcg/mL), levofloxacino se une entre un 24 o un 38% a las proteínas séricas en todas las especies estudiadas, como se determinó por el método de diálisis de equilibrio. Levofloxacino se une principalmente a la albúmina sérica en seres humanos. Lo unión a proteínas séricas es independiente de la concentración del fármaco.

Metabolismo: Levofloxacino es estereoquimicamente estable en el plasma y en la orina y no se convierte metabólicamente a su enantiómero, D-ofloxacina. Levofloxacino se metaboliza limitadamente en humanos y se excreta principalmente en forma inalterada en la orina. Después de la administración oral, aproximadamente el 87% de la dosis administrado se recuperó como fármaco inalterado en la orina en 48 horas, mientras que menos del 4% de lo dosis se recuperó en las heces en 72 horas. Menos del 5% de la dosis administrada se recuperó en la orina como metabolitos desmetil y N-óxido, los únicos metabolitos identificados en humanos. Estos metabolitos tienen poca actividad farmacológica relevante.

Eliminación: Levofloxacino se elimina sobre todo como fármaco inalterado en la orina. El rango de la media de la vida media plasmática de eliminación terminal es de aproximadamente 6 a 8 horas después de dosis únicas o múltiples de levofloxacino por vía oral o por vía intravenosa. La media del aclaramiento corporal total aparente y el rango de aclaramiento renal son de aproximadamente 144 a 226 mL/min y 96 a 142 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal excesivo en relación a la tasa de filtración glomerular sugiere que se produce secreción tubular de levofloxacino además de su filtración glomerular. La administración concomitante de cimetidina o probenecid resultan en una reducción de aproximadamente el 24% y el 35% en el aclaramiento renal de levofloxacino, respectivamente, indicando que la secreción de levofloxacino ocurre en el lúbulo proximal. No se encontraron cristales de levofloxacino en ninguna de las muestras de orina recogidas a partir de sujetos que recibieron levofloxacino.

Pacientes geriátricos: No hay diferencias significativas en la farmacocinética de levofloxacino entre pacientes geriátricos y adultos jóvenes si se toma en consideración el aclaramiento de creatinina.

Siguiendo a la administración de una dosis oral de 500 mg la media de la vida media de eliminación plasmática terminal de levofloxacino fue de aproximadamente 7,6 horas en ancianos (66 a 80 años) comparada con 6 horas en adultos jóvenes. Esta diferencia se atribuye a la variación de la eliminación renal en pacientes geriátrico que no presenta significado clínico de importancia.

La absorción del fármaco parece no ser afectada por la edad. No es necesario el ajuste de dosis basado en la edad.

Pacientes pediátricos: El aclaramiento de los niveles de levofloxacino es más rápido en los pacientes pediátricos que en los adultos, lo que resulta en una menor exposición plasmática en los niños que en los adultos o los que se le ha administrado lo misma dosis en mg/kg. Análisis formococinéticos subsecuentes han previsto que un régimen de dosis de 8 mg/kg cada 12 horas (no excediendo los 250 mg por dosis) para pacientes pediátricos de 6 meses a 17 años de edad lograría un estado estable en plasma igual a las observadas en pacientes adultos a los que se le administraron 500 mg de levofloxacino cada 24 horas.

Género: No hay ninguna diferencia significativa en la farmacocinética de la levofloxacino entre hombres y mujeres si se toma en consideración el aclaramiento de creatinina.

Después de una dosis oral de 500 mg de levofloxacino a sujetos masculinos sanos, la media de la vida media plasmática terminal de eliminación fue aproximadamente de 7,5 horas, en comparación con aproximadamente 6,1 horas en sujetos femeninos. Esta diferencia es atribuible a la variación del estado de la función renal entre los sujetos masculinos y femeninas y no se cree que sea clínicamente significativa.

La absorción parece no ser afectada por el género de los pacientes. Un ajuste de dosis basado solamente en el género de los pacientes no es necesario.

Raza: El aclaramiento corporal total aparente y el volumen aparente de distribución no fueron afectados por la raza de los pacientes.

Insuficiencia renal: El clearance de levofloxacino se encuentra reducido sustancialmente en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina <50 ml/minuto) requiriendo un ajuste de dosis en cada paciente para evitar acumulación. Ni la hemodiális ni la diálisis peritoneal ambulatoria es efectiva en la remoción de la levofloxacino del cuerpo, lo que indica que dosis suplementarias de levofloxacino no son requeridas en pacientes con hemodiólisis.

Insuficiencia hepático: No se han realizado estudios de farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática. Debido a la forma limitada del metabolismo de la levofloxacino no se espera que la farmacocinética de la misma sea afectada por la insuficiencia hepática.

Infección bacteriana: La farmacocinética de levofloxacino en pacientes con infecciones bacterianas severas de la comunidad es comparable a la observada en pacientes sanos.

Interacciones entre drogas: Las potenciales interacciones farmacocinéticas de levofloxacino con antiácidos, warfarina, teofilina, ciclosporina, digoxina, probenecid y cimetidina han sido evaluadas en interacciones.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicada en personas con hipersensibilidad conocida a la levofloxacino u otras quinolonas.

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes importantes y serias reacciones adversas se encuentran explícitadas en precauciones:

• Efectos sobre los tendones

• Exacerbación de la Miastenia Gravis

• Reacciones de hipersensibilidad

• Otras serias y a veces reacciones fatales

• Hepatotoxicidad

• Efectos sobre el SNC

• Diarrea asociada al Clostridium difficile

• Neuropatía periférica

• Prolongación del intervalo QT

• Alteraciones musculoesqueléticas en pediatría

• Alteraciones de la glucosa sanguínea

• Fotosensitividad y fototoxicidad

• Desarrollo de resistencia bacteriana

Cristaluria y cilindruria se han producido con la administración de levofloxacino. Una adecuada hidratación debe mantenerse para evitar el aumento de la concentración de la orina.

Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas en diversos estudios clínicos realizados con levofloxacino en dosis de 750 mg/día, 250 mg/día o 500 mg dos veces al día, y las duraciones del tratamiento fueron usualmente de 3 a 14 días.

Tabla 4: Reacciones adversos ≥1% demostradas en ensayos clínicos con levofloxacino.

Tabla 5: Reacciones adversas 0,1 a 1% demostradas en estudios clínicos con levofloxacino.

En los ensayos clínicos con dosis múltiples, se han observado anomalías oftalmológicas, como cataratas y opacidades puntiformes múltiples lenticulares, en los pacientes sometidos a tratamiento con quinolonas, incluyendo levofloxacino. La relación entre las quinolonas y estos eventos no ha sido establecida.

Experiencia posterior a la comercialización: En la tabla 6 se enumeran les reacciones adversas que se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de levofloxacino. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la posición al fármaco.

Tabla 6: Notificaciones de casos de reacciones adversas a medicamentos

INTERACCIONES

Agentes quelantes: Antiácidos, sucralfato, cationes metálicos, multivitaminas.

Mientras que la quelación por cationes divalentes es menos marcada que con otras fluoroquinolonas, lo administración concurrente de levofloxacino comprimidos con antiácidos conteniendo magnesio, o aluminio así también como sucralfato, cationes metálicos como hierro y multivitaminas con zinc o didanosina, pueden interferir con la absorción gastrointestinal de levofloxacino resultando en niveles sistémicos considerablemente menores que los deseados. Estos agentes deben ser tomados al menos dos horas antes o dos horas después de la administración de levofloxacino.

Warfarina: No se han demostrado efectos significativos en la concentración pico, AUC, y otros parámetros de la disposición R- y S- de la warfarina en estudios clínicos que involucraron voluntarios sanos. No se han demostrado efectos aparentes de la warfarina sobre lo absorción y la disposición de levofloxacino. Sin embargo se han mostrado reportes de estudios post marketing en donde la levofloxacino aumenta los efectos de la warfarina. Elevaciones del tiempo de protrombina se han demostrado en el contexto del uso concurrente de levofloxacino con warfarina y en los que su uso se ha acompañado de episodios de hemorragias.

El tiempo de protrombina, la Razón Internacional Normatizada (RIN), u otros test de anticoagulación deben ser controlados si levofloxacino se administra concamitantemente con warfarina. Los pacientes deben ser controlados para detectar la aparición desangrado.

Agentes antidiabéticos: En pacientes tratados concomitantemente con fluoroquinolonas y agentes antidiabéticos se han observado alteraciones de la glucosa sanguínea, incluyendo hiperglucemia e hipoglucemia.

Por lo tanto se recomienda un cuidadoso control de la glucemia cuando estos dos agentes son coadministrados.

Antiinflamatorios no esteroideos: El uso concurrente de antiinflamatorios no esteroideos con fluoroquinolonas incluyendo levofloxacino puede aumentar el riesgo de estimulación del SNC y lo producción de crisis convulsivas.

Teofilina: No se demostraron efectos significativos de la levofloxacino en las concentraciones plasmáticas, AUC y otros parámetros de disposición de la teofilina en estudios realizados en voluntarios sanos. De manera similar no se demostraron efectos de la levofloxacino sobre la absorción y disposición de la teofilina. Sin embargo la administración concomitante de otras fluoroquinolonas ha producido un aumento de la vida media de eliminación con el consecuente aumento del riesgo de reacciones adversas de la teofilina en los pacientes tratados.

Por lo tanto los niveles de teofilina deberían ser cuidadosamente monitorizados cuando la misma es co-administrada. Reacciones adversas incluyendo convulsiones pueden ocurrir con o sin aumento de ios niveles de teofilina.

Ciclosporina: No se demostraron efectos significativos de la levofloxacino sobra la concentración pico, el AUC u otros parámetros de la disposición de la ciclosporina en estudios clínicos con voluntarios sanos.

Sin embargo, se han observado niveles séricos de ciclosporina elevados en poblaciones de pacientes cuando se ha administrado concurrentemente con algunas otras fluoroquinolonas. La concentración máxima y ke de levofloxacino fue ligeramente baja, mientras que la Tmax y la vida media estuvieron ligeramente aumentadas en presencia de ciclosporina en relación a las observadas en otros estudios sin medicación concomitante. Sin embargo, estas diferencias no han sido consideradas clínicamente significativas. Por lo tanto no es necesario un ajuste de la dosificación cuando la levofloxacino y la ciclosporina son usadas concomitantemente.

Digoxina: No se demostraron efectos significativos de la levofloxacino sobre la concentración pico, el AUC u otros parámetros de la disposición de la digoxina en estudios clínicos con voluntarios sanos.

La absorción de la levofloxacino y su disposición cinética fue similar en presencia o ausencia de digoxina. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis de levofloxacino si la digoxina es administrada concomitantemente.

Probenecid y cimetidina: No se han observado efectos significativos del prabenecid o de la cimetidina sobre la concentración máxima de la levofloxacino en estudios clínicos de voluntarios sanos. El AUC y la vida media de la levofloxacino fueron más altas mientras que el CL/F y CLR fueron bajos durante el tratamiento concomitante de levofloxacino con probenecid comparados con levofloxacino sola.

Sin embargo estos cambios no hacen necesario un ajuste de la dosificación cuando la cimetidina y el probenecid son usados concurrentemente con levofloxacino.

Interacciones con estudios diagnósticos de laboratorio: Algunas fluoroquinolonas incluyendo levofloxacino pueden producir falsos positivos en orina para opioides con el uso de los kits de inmunoensayo disponibles para diagnósticos. Puede ser necesaria la confirmación de opiáceos positivos en orina por métodos más específicos.

MICROBIOLOGÍA

Mecanismo de acción: Levofloxacino es el L-isómero del racemato ofloxacina, una quinolona antibacteriana. La actividad antibacteriana de la ofloxacina reside primariamente en el L-isómero. El mecanismo de acción de la levofloxacino y otras fluoroquinolonas antimicrobianas se basa en la inhibición de la topoisomerosa IV y la ADN girasa bacterianas (ambos son isomerasas tipo II), enzimas requeridas para la replicación, transcripción, reparación y recombinación de ADN.

Mecanismo de resistencia a la droga: La resistencia a las fluoroquinolonas puede surgir a través de mutaciones en regiones definidas del la ADN girasa o de la topoisomerosa IV denominadas Regiones Determinantes de Resistencia a las Quinolonas (RDRQs) o a través del flujo de salido alterado.

Las fluoroquinolonas, incluyendo la levofloxacino, difieren en su estructura química y en su modo de acción de aminoglucósidos, macrólidos, y antibióticos ß-lactámicos incluyendo penicilina. Las fluoroquinolonas pueden ser activas contra bacterias resistentes a estos antimicrobianos.

Es rara la ocurrencia de resistencia a la levofloxacino debida a mutaciones espontaneas in vitro. Ha sido observada resistencia cruzada entre levofloxacino y otras fluoroquinolonas, no obstante, algunos microorganismos resistentes a otras fluoroquinolonas pueden ser susceptibles a la levofloxacino.

Actividad in vitro e in vivo: Levofloxacino presenta actividad in vitro sobre un amplio rango de microorganismos Gram positivos y Gram negativos.

Levofloxacino ha demostrado ser activa contra la mayoría de las cepas aisladas de las siguientes bacterias tanto in vitro como en infecciones clínicas que se describen en indicaciones:

• Bacterias Gram positivas:

– Enterococcus faecolis

– Staphylococcus aureus (cepas suceptibles a meticilina)

– Staphylococcus epidermidis (cepas suceptibles o meticilina)

– Staphylococcus saprophyticus

– Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas resistentes a múltiples drogas, MDRSP)

– Streptococcus pyogenes

• Bacterias Gram negativas:

– Enterobacter cloacae

– Escherichia coli

– Haemophilus influenzae

– Haemophilus parainfluenzae

– Klebsiella pneumoniae

– Legionella pneumophila

– Moraxella catarrhalis

– Proteus mirabilis

– Pseudomona aeruginosa

– Serratia marcescens

• Otras bacterias:

– Chlamydophilia pneumoniae

– Mycoplasma pneumoniae

Los siguientes datos in vitro están disponibles, pero su significado clínico es desconocido: Levofloxacino presenta in vitro concentraciones inhibitorios mínimas (valores CIM) de 2 mcg/mL o menos contra la mayoría (≥90%) de las cepas de los siguientes microorganismos, sin embargo, ia seguridad y la eficacia de levofloxacino en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estas bacterias no se ha establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.

• Bacterias Gram positivas:

– Staphylococcus haemolyticus

– Streptococcus ß-hemolítico (Grupo C/F)

– Streptococcus ß-hemolítico (Grupo G)

– Streptococcus agolactiae

– Streptococcus milleri

– Streptococcus grupo Viridans

– Bacillus anthracis

• Bacterias Gram negativos:

– Acinetobacter baurnanii

– Acinetobacter iwoffii

– Bordetella perfussis

– Citrobacter koseri

– Citrobacter freundii

– Enterobacter aerogenes

– Enterobacter sakazakii

– Klebsiella oxytoca

– Morganella morganii

– Pantoea agglomerans

– Proteus vulgaris

– Providencia rettgeri

– Providencia stuartii

– Pseudomonas fluorescens

– Yersinia pestis

• Bacterias Gram positivas anaerobias:

– Clostridium perfringens

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Tendinopotías y ruptura del Tendón de Aquiles:

Las fluoroquinolonas incluyendo la levofloxacino, están asociadas con un aumento del riesgo de tendinitis y ruptura de los tendones en todos las edades. Esta reacción adversa más frecuentemente afecta al tendón de Aquiles, y la rotura del tendón de Aquiles puede requerir reparación quirúrgica.

Tendinitis y rotura del tendón del manguito rotador (hombro), lo mano, los bíceps, el pulgar, y otros sitios del tendón también han sido reportados. Este riesgo se encuentra aumentado en pacientes mayores de 60 años de edad, en pacientes que se encuentran medicados con corticoesteroides y en pacientes con transplantes de riñón, hígado y pulmón.

Otros factores, además de la edad y el uso de corticosteroides, que independientemente puede aumentar el riesgo de ruptura del tendón incluyen: la actividad física intensa, insuficiencia renal, y trastornos de los tendones previos tales como la artritis reumatoide.

Tendinitis y raptara de tendón también han sido reportadas en pacientes que tomaban fluoroquinolonas y que no tenían los factores de riesgo mencionados anteriormente.

La ruptura del tendón puede ocurrir durante o después de la finalización del tratamiento, también han sido reportados casos ocurridos hasta varios meses después de la finalización del tratamiento.

Levofloxacino se debe suspender si el paciente experimenta dolor, hinchazón, inflamación o ruptura de un tendón. Los pacientes deben ser advertidos para descansar ante el primer signo de tendinitis o de ruptura de tendón, y ponerse en contacto con su médico sobre cómo cambiara un medicamento antimicrobiano que no pertenezca a la familia de las quinolonas.

Exacerbación de la Miastenia Gravis: Las fluoroquinolonas incluyendo la levofloxacino, poseen actividad bloqueante neuromuscular y pueden aumentar la debilidad muscular en personas con miastenia gravis. Acontecimientos adversos graves posteriores a la comercialización, incluyendo muertes y requerimiento de asistencia respiratoria, se han asociado con el uso de fluoroquinolonas en personas con miastenia gravis. No se debe indicar levofloxacino en pacientes con antecedentes de miastenia gravis.

Reacciones de hipersensibilidad: Reacciones serias y en ocasiones fatales de hipersensibilidad y/o anafilaxia se han presentado en pacientes medicados con fluoroquinolonas incluyendo levofloxacino.

Estas reacciones pueden ocurrir inmediatamente después de la primera dosis. Algunas reacciones han sido acompañadas por colapso cardiovascular, hipotensión, shock, convulsiones pérdida de la conciencia, hormigueo, angioedema (incluyendo lengua, garganta y laringe, o edema/hinchazón facial), obstrucción aérea (incluyendo broncoespasmo, disnea y dificultad respiratoria aguda), disnea, urticaria, picazón y otras reacciones serias dermatológicas.

Ante la presencia de un rash cutáneo u otras reacciones de hipersensibilidad levofloxacino debe ser discontinuada.

Las reacciones de hipersensibilidad aguda pueden requerir tratamiento con epinefrina y otras medidas de reanimación, incluyendo oxígeno, fluidos intravenosos, antihistamínicos, corticosteroides, aminas presoras, y el manejo de las vías respiratorias, según criterio clínico.

Otras reacciones de hipersensibilidad, serias y a veces fatales: Otros acontecimientos graves y a veces fatales, algunos debidos a hipersensibilidad, y algunos debidos a etiología incierta, se han reportado raramente en pacientes que reciben tratamiento con fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino. Estos eventos pueden ser graves y generalmente se producen tras la administración de dosis múltiples. Las manifestaciones clínicos pueden incluir una o más de las siguientes:

• Fiebre, rash o manifestaciones dermatológicas severas (por ejemplo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson).

• Vasculitis, artralgia, mialgia, enfermedad del suero.

• Neumonitis alérgica.

• Nefritis intersticial, insuficiencia o falla renal aguda.

• Hepatitis, ictericia, necrosis hepática aguda o insuficiencia hepática.

• Anemia incluyendo hemólisis y aplasia, trombocitopenia incluyendo púrpura trombótica trombocitopénica, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y otros anormalidades hematológicas.

El medicamento debe interrumpirse de inmediato a la primero aparición de erupción cutánea, ictericia, o cualquier otro signo de hipersensibilidad y deben comenzarse las medidas de apoyo.

Hepatotoxicidad: Reportes post marketing de hepatotoxicidad severa (hepatitis aguda e insuficiencia hepática) se han descrito en pacientes tratados con levofloxacino.

La hepatotoxicidad generalmente ocurrió tras 14 días de iniciada la terapia y en muchos casos con 6 días. La mayoría de los casos de hepatotoxicidad grave no estuvieron asociados con hipersensibilidad. La mayor parte de los informes de hepatotoxicidad fatal se produjeron en pacientes de 65 años o más de edad y la mayoría no estuvieron asociados con hipersensibilidad.

Los pacientes deben suspender la administración de levofloxacino ante la aparición de signos o síntomas de hepatitis.

Efectos sobre el sistema nervioso central: Convulsiones, psicosis tóxica y aumento de la presión intracraneal (incluyendo pseudotumor cerebral) han sido reportados en pacientes medicados con fluoroquinolonas incluyendo levofloxacino.

Las fluoroquinolonas pueden también causar estimulación del sistema nervioso central que puede llevar a producir temblor, inquietud, ansiedad, mareos, confusión, alucinaciones, paranoia, depresión, pesadillas, insomnio y raramente ideas o actos suicidas.

Estas reacciones pueden aparecer con la primera dosis. Si estas reacciones ocurrieran en pacientes que reciben levofloxacino, el fármaco debe suspenderse e instituirse medidas adecuadas. Como con otra quinolonas, levofloxacino debe usarse con precaución en pacientes con trastornos conocidos o sospechados del SNC, que puedan predisponer a convulsiones o disminuir el umbral convulsivo (por ejemplo, arteriosclerosis cerebral severa, epilepsia) o en presencia de otros factores de riesgo que pueden predisponer a convulsiones o disminuir el umbral convulsivo (por ejemplo, otros fármacos, disfunción renal).

Diarrea asociada a Clostridium difficile: Diarrea asociada con el Clostridium difficile (DCD) ha sido reportada con el uso de casi todos los agentes antibacterianos incluyendo levofloxacino y puede presentar un rango de severidad desde una diarrea leve a una colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y lleva a un sobrecrecimiento del Clostridium difficile.

El C. difficile produce toxina Ay B que contribuyen al desarrollo de la DCD. La hipertoxina que produce el C. difficile causa un aumento de la morbilidad y la mortalidad ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir una colectomía. La DCD debe ser considerada en todos los pacientes que presenten una diarrea siguiendo al uso de antibióticos. Un monitoneo cuidadoso debe ser realizado ya que la DCD ha sido reportada hasta 2 meses después de la administración del agente antibacteriano.

Si se sospecha o se confirma la DCD, el tratamiento antibiótico que estaba recibiendo el paciente (sin actividad contra C. difficile) puede necesitar ser descontinuado. Se deben instituir fluidos y control adecuado de electrolitos, suplementos de proteínas, tratamiento antibiótico específico contra C. difficile y evaluación quirúrgica de acuerdo a la evolución clínica.

Neurpatía periférica: En pacientes que recibieron fluoroquinolonas se han presentado casos raros de polineuropatía axonal sensorial o sensitivomotora que afectó los axones pequeños y/o grandes y que resultaron en parestesias, disestesias, hipoestesias y debilidad.

El uso de levofloxacino se debe suspender si el paciente presenta síntomas de neuropatía, como dolor, ardor, entumecimiento, hormigueo y/o debilidad u otras alteraciones de la sensibilidad táctil, incluyendo calor, dolor, temperatura, sentido de la posición y sensación vibratoria con el fin de prevenir el desarrollo de una condición irreversible.

Prolongación del intervalo QT: Algunas fluoroauinolonas, incluyendo levofloxacino, han sido asociadas con una prolongación del intervalo QT del electrocardiograma e infrecuentes casos de arritmia. Se han observado casos raros de Torsade de Pointes durante estudios post marketing en pacientes que recibieron fluoroquinolonas incluyendo levofloxacino. Levofloxacino debe ser evitada en pacientes con prolongación del intervalo QT conocida, pacientes con hipokalemia no corregida y en pacientes que estén recibiendo antiarrítmicos clase IA (quinidina, procainamida), o clase III (amiodarona, sotalol). Los pacientes ancianos son más susceptibles a los efectos asociados con alteraciones del intervalo QT.

Alteraciones músculo-esqueléticas en pacientes pediátricos y efectos artropáticos en animales: Levofloxacino esta indicada en pacientes pediátricos (≥6 meses de edad) solamente para la prevención tras la exposición inhalatorio de ántrax y el tratamiento de la plaga.

Se han observado en pacientes pediátricos tratados con levofloxacino aumentos en la incidencia de trastornos músculo-esqueléticos (artralgia, artritis, tendinopatías y anormalidad de la marcha).

En ratas inmaduras y perros, la administración oral e intravenosa de levofloxacino resultó en osteocondrosis aumentada. El examen histopatológico de las articulaciones que soportan peso de los perros inmaduros tratados con levofloxacino mostró lesiones persistentes del cartílago. Otras fluoroquinolonas también producen erosiones similares en las articulaciones que soportan peso y otros signos de artropatía en animales inmaduros de varias especies.

Alteraciones de la glucemia: Como con otras fluoroquinolonas, alteraciones de la glucemia, incluyendo hiperglucemia o hipoglucemia sintomáticas, han sido demostradas en pacientes diabéticos que reciben concomitantemente un agente hipoglucemiante oral (gliburida) o insulina con levofloxacino. En estos pacientes es necesario el control cuidadoso de la glucemia. Si ocurriera una reacción hipoglucémica en un paciente tratado con levofloxacino, la levofloxacino debe ser suspendida y debe iniciarse la terapia correspondiente de manera inmediata.

Reacciones de fotosensibilidad y fototoxicidad: Reacciones moderadas a severas de fotosensibilidad/fototoxicidad que se pueden manifestar como una exagerada reacción a los rayos solares (quemazón, eritema, exudación, vesículas, ampollas, edemas) en áreas expuestas a la luz (típicamente en la cara, area en “V” del cuello, zonas extensoras de los antebrazos, y dorso de las manos), pueden estar asociadas con el uso de fluoroquinolonas después de la exposición a la luz solar o radiación UV.

Por lo tanto, la exposición excesiva a estas fuentes de luz debe ser evitada. El tratamiento farmacológico debe interrumpirse si se produjera fotosensibilidad/fototoxicidad.

Desarrollo de resistencia bacteriana: La prescripción de levofloxacino en ausencia de una probada infección bacteriana o como indicación profiláctica, no aumenta beneficios para el paciente y aumenta el riesgo de desarrollar resistencia bacteriana.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: Los comprimidas pueden ser administrados independientemente de las comidas.

La dosis usual de levofloxacino en comprimidos es de 250 mg, 500 mg o 750 mg administrados cada 24 horas. Como se índico en la tabla 1.

Estas recomendaciones son aplicables a pacientes con un clearance de creatinina ≥50 mL/min. Para pacientes con clearance de cratinina <50 ml/min se requiere un ajuste de dosis (ver tabla 3).

Tabla 1: Dosis en adultos con función renal normal (clearance de creatinina ≥50 ml/min).

Posologia en pacientes pediátricos: La dosis en pacientes pediátricos ≥6 meses de edad se describe a continuación en la Tabla 2.

Tabla 2: Dosis en pacientes pediátricos ≥6 meses de edad

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal: Levofloxacino debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Una información clínica cuidadosa y estudios de laboratorio apropiados deben ser realizados antes y después de la terapia yo que la eliminación de la levofloxacino puede estar reducida.

No son necesario ajustes en pacientes con un clearance de creatinina de ≥50 mL/min.

En pacientes con disminución de la función renal (clearance de creatinina <50 mL/min) el ajuste del régimen de dosis es necesario para impedir la acumulación de la levofloxacino debido a una disminución del clearance.

La Tabla 3 muestra cómo ajustar la dosis según la depuración de creatinina.

Tabla 3: Ajuste de dosis en pacientes adultos con Insuficiencia renal (clearance de creatinina <50 ml/min).

Interacciones con agentes quelantes: Antiácidos sucralfato, cationes metálicos, multivitaminas.

Los comprimidos de levofloxacino deben ser administrados al menos dos horas antes o 2 horas después de la ingestión de antiácidos conteniendo magnesio, aluminio, así también como con sucralfato, cationes metálicos como hierro y preparaciones de multivitaminas con zinc o comprimidos masticables con didanosina o soluciones en polvo para pediatría.

Hidratación para los pacientes que reciben levofloxacino: Se debe mantener una hidratación adecuada de los pacientes que reciben levofloxacino para evitar la formación de orina altamente concentrada. Han sido reportadas cristaluria y cilindruria asociadas al empleo de quinolonas.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo: Categoría C de la FDA.

Levofloxacino no fue teratogénica en ratas corresponden a 9,4 veces la dosis máxima humana recomendada de acuerdo a la superficie corporal o a una dosis intravenosa tan alta como 160 mg/kg/día correspondiente a 1,9 veces la dosis máxima humana correspondiente a la superficie corporal.

La dosis oral de 810 mg/kg/día en ratas causó una disminución del peso corporal y aumento en la mortalidad fetal. No se observó teratogenicidad en conejos tratados con dosis de 50 mg/kg/día que corresponde a 1,1 veces la dosis humana recomendada de acuerdo a la superficie corporal o a una dosis intravenosa de 25 mg/kg/día que corresponde 0,5 veces la dosis humana recomendada de acuerdo a la superficie corporal.

Debido a que no se han realizado estudios con levofloxacino en pacientes embarazadas, esta debe ser usada solamente si el potencial beneficio para la madre justifica el potencial riesgo para el feto.

Lactancia materna: Basado en datos obtenidos con otras fluoroquinolonas y datos muy limitados con levofloxocino, se puede presumir que la levofloxacino se elimina por la leche materna. Debido a los potenciales efectos adversos serios para el lactante que puede producir levofloxacino, se debe decidir entre suspender la lactancia o discontinuar la medicación, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.

Pediatría: Las quinolonas, incluyendo levofloxacino, causan artropatías y osteocondrosis en animales jóvenes de diferentes especies.

Levofloxacino se encuentra indicada en pacientes pediátricos mayores de 6 meses de edad, para el tratamiento post exposición al ántrax inhalatorio.La evaluación riesgo beneficio indica que la administración de levofloxacino en pacientes pediátricos es apropiada. La seguridad de levofloxacino administrada por más de 14 días en pacientes pediátricos no ha sido estudiada.

Levofloxacino está indicado en pacientes pediátricos mayores de 6 meses de edad para el tratamiento de la plaga, incluyendo la peste neumónica y septicémica por Yersinia pestis y para la profilaxis de la peste. Los estudios de eficacia con levofloxacino en seres humanos con peste neumónica, no podrían llevarse a cabo por razones éticas y de factibilidad. Por lo tanto, la aprobación de esta indicación se basó en un estudio de eficacia realizado en animales. La evaluación del riesgo-beneficio indica que la administración de levofloxacino en pacientes pediátricos es apropiada.

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de seis meses no se han establecido.

En los ensayos clínicos, niños de 6 meses a 16 años de edad fueron tratados con levofloxacino oral e intravenosa. Los niños de 6 meses a 5 años de edad recibieron 10 mg/kg dos veces al día y niños mayores de 5 años de edad recibieron 10 mg/kg uno vez al dio (máximo 500 mg al día) durante aproximadamente 10 días.

En un subgrupo de niños que participaron en los ensayos clínicos se evaluó la incidencia a largo plazo de trastornos músculo-esqueléticos (artralgia, artritis, tendinitis y anormalidad de la marcha) durante 60 días y 1 año después de la primera dosis del fármaco de estudio. Los niños tratados con levofloxacino tuvieron una incidencia significativamente mayor de trastornos músculo-esqueléticos en comparación con los niños no tratados con fluoroquinolonas.

La artralgia fue el trastorno más frecuente del aparato locomotor en ambos grupos de tratamiento. La mayoría de los trastornos músculo-esqueléticos en ambos grupos fueron en múltiples articulaciones que soportan peso. Los trastornos fueron moderados y leves y la mayoría fueron tratados con analgésicos. El tiempo medio de resolución fue de 7 días para los tratados con levofloxacino y de 9 días para los no tratados con fluoroquinolonas (aproximadamente el 80% resolvió dentro de 2 meses en ambos grupos).

Ningún niño tuvo uno enfermedad grave y todos los trastornos músculo-esqueléticos se resolvieron sin secuelas.

Vómitos y diarrea fueron los eventos adversos más frecuentes, que ocurrieron en una frecuencia similar tanto en los niños tratados y no tratados con fluoroquinolonas.

Además de los eventos reportados en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos, también se puede esperar que ocurran en pacientes pediátricos los eventos reportados en adultos durante los ensayos clínicos o en la experiencia post-comercialización.

Geriatría: Los pacientes geriátricos presentan un riesgo aumentado de desarrollar a alteraciones severas en los tendones, inclusive ruptura cuando son tratados con levofloxacino u otras fluoroquionolonas. El riesgo se encuentra mayormente aumentado en los pacientes medicados con corticoesteroides.

La tendinitis y la ruptura del tendón pueden afectar al tendón de Aquiles, manos, hombro, y otros sitios tendinosos y puede ocurrir inmediatamente después del tratamiento o incluso varios meses después de la terminación del mismo.

Debe tenerse precaución cuando se indica levofloxacino en pacientes geriótricos y en especial en los que están tratados con corticoesteroides.

Los pacientes deben ser informados de los potenciales efectos adversos, y de discontinuarlo toma de levofloxacino y contactarse con el médico tratante si apareciera algún síntoma de tendinitis u ocurriera la ruptura de un tendón.

En general no se ha demostrado diferencias de seguridad y eficacia en pacientes de 75 años o mayores y en pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.

Casos severos y algunas veces fatales de hepatotoxicidad se han presentado en estudios postmarketing en pacientes tratados con levofloxacino. La mayoría de los casos se trato de pacientes mayores de 65 años y la mayor parte no se encontraron asociados a reacciones de hipersensibilidad. Levofloxacino debe ser discontinuada al menor signo o síntoma de hepatitis.

Los pacientes geriátricos son más susceptibles a los efectos de las drogas asociadas sobre el intervalo QT.

Levofloxacino debe ser tomada con precaución en los pacientes medicados con drogas que pueden producir un aumento del intervalo QT (antiarrítmicos clase IA clase III) o en pacientes con factores de riesgo de torsade de pointes (prolongación del intervalo QT conocida, hipocalemia no corregida).

Las propiedades farmacocinéticas de levofloxacino en adultos jóvenes y adultos mayores no difieren significativamente cuando el aclaramiento de creatinina se toma en consideración. Sin embargo, debido a que la levofloxacino es eliminada sustancialmente por vía renal, el riesgo de reacciones tóxicas puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Es por eso que en las personas mayores que suelen presentar una disminución de la función renal debe controlarse la dosificación de la levofloxacino y puede ser necesario un monitoreo de la función renal.

Insuficiencia renal: El clearance de la levofloxacino esta sustancialmente reducido y la vida media de eliminación se encuentra aumentada en pacientes con disminución de la función renal (clearance de creatinina <50 ml/min) por lo que se requiere un ajuste de dosis para evitar la acumulación de la droga. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal continua ambulatorio son efectivas para remover la levofloxacino del organismo, esto indica de que no son necesarios dosis suplementarias de levofloxacino en pacientes bajo hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios de farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática tratados con levofloxacino. Debido a la limitada extensión del metabolismo de la levofloxacino no se espera que esta sea afectada por la insuficiencia hepática.

SOBREDOSIS: En el caso de una sobredosis aguda con levofloxacino, el estómago debe ser vaciado. El paciente debe ser observado y debe mantenerse una hidratación apropiada. La levofloxacino no es eliminada eficientemente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

La levofloxacino exhibe un bajo potencial de toxicidad aguda.

En estudios preclínicos, ratones, ratas, perros y monos exhibieron los siguientes signos después de recibir una única dosis elevada de levofloxacino: ataxia, ptosis, actividad motora disminuida, disnea, postración, temblores y convulsiones. Dosis superiores a 1500 mg/kg por vía oral y 250 mg/kg por vía IV produjeron morbilidad significativa en roedores.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura no mayor de 30 °C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL: 2 años.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A.,
al telefax 700-3000 o
vía e-mail: info@tecnofarma.com.pe

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